Тромбоэмболические осложнения в Онкологии проф. И.П.НАЗАРОВ Кафедра анестезиологии и реаниматологии ИПО КрасГМУ 2010 г

Сочетание Идиопатических Тромбозов в Онкопатологии В группе пациентов с идиопатическими формами тромбоза частота последующего выявления онкопатологии составляет до 10%. Agnelli G. Thrombosis and Haemostasis// 1997; 78 (1):

Тромбозы и тромбоэмболии являются второй по частоте причиной летальности у пациентов с онкопатологией Agnelli G. Thrombosis and Haemostasis 78, 1997

Тромботические Осложнения В Онкологической Практике Причины сочетания онкологической патологии и тромботических осложнений; Методы профилактики и лечения; Эффективность; Длительность профилактики.

Механизм Развития Тромбозов Опухоль Гиперкоагуляция крови Повреждение эндотелия Стаз крови Опухользависимый тканевой тромбопластин; Активаторы фибринолиза (плазминоген, активаторы плазминогена урокиназного типа и его ингибиторы (PAI-1, анексин-II)); Специфические прокоагулянты (повышают активность Х фактора).

Green KB et al., Hypercoagulobility in cancer. Hemat Onc Clin North Am 1996; 10: Около 50% пациентов имеют исходные нарушения гемостаза; Около 50% пациентов имеют исходные нарушения гемостаза; Венозные тромбозы на различном уровне выявляются у % пациентов с онкопатологией Венозные тромбозы на различном уровне выявляются у % пациентов с онкопатологией

Изменения лабораторных показателей системы гемостаза Повышение уровня фибриногена и V, VII, IX, X факторов свертывания; Снижение уровня антитромбина III; Повышение уровня D-димера; Уменьшение АЧТВ; Повышение уровня продуктов деградации фибрина (РКМФ тест)

Частота Тромботических Осложнений у Онкологических и Неонкологических Пациентов % Kakkar VV et al., Deep vein thrombosis of the leg: Is there a high risk group. Am J Surg 1970; 120:

Достаточно закономерным является тот факт, что увеличение частоты тромбозов в группе с онкопатологией ведет к увеличению количества тромбоэмболий легочной артерии, достигая 20%. Hillen H.F.P. Thrombosis in cancer patients. Ann of Oncol 2000; Vol VII, Suppl 3: ESMO 2000.

Частота Тромбоэмболических Осложнений в Зависимости от Локализации Первичной Опухоли.

Частота Развития ТГВ при Злокачественных и Доброкачественных Заболеваниях

Особая опасность послеоперационных тромбозов глубоких вен заключается в том, что до 80% их протекает бессимптомно, манифестируя развернутой клиникой ТЭЛА. Маджуга А.В. и соавт. //ДВС-синдром в онкологии.// Materia Medica 1997; #1 (13): с

Факторы Риска Развития Венозных Тромбозов у Онкологических Пациентов Хирургические вмешательства; Длительная иммобилизация пациентов; Химиотерапия или гормонотерапия; Локализация опухоли в области малого таза; Длительное стояние центрального венозного катетера; Возраст старше 40 лет.

Факторы Риска Развития Венозных Тромбозов Факторы рискаЧастота ВТ (%)Автор Иммобилизация 14 Prandoni P. (1997) Онкохирургия Gallus A (1997) Химиотерапия 8-10 Levin MN (1997) Гормонотерапия 2 Schmitt M. (1999) Постоянный венозный катетер 3-21 Bona R. (1999)

ACCP ACCP Консенсус по антитромботической терапии (1995) % American College of Chest Physicians (ACCP) Расширенные операции на грудной клетке при онкопатологии

Химиотерапия Повреждает эндотелиальные клетки Запускает процесс тромбообразования ( увеличение продукции фибринопептида А) Высокий риск развития тромбозов: – применение L-Аспарагиназы, цисплатина; – Лечение опухолей органов желудочно-кишечного тракта, малого таза Agnelli G., Thrombosis and Haemostasis, 1997, 78(1)

Риск Развития ГВТ при Химиотерапии Рака молочной железы Женщины в постменопаузе 39 из 54 тромбозов развились во время химиотерапии % частота тромбозов Тамоксифен Тамоксифен+CMF 1.4% 13.6% P= Pritchard et al, J Clin Oncol 1996;14:2731-7

Тромботические Осложнения В Онкологической Практике Причины сочетания онкологической патологии и тромботических осложнений; Методы профилактики и лечения; Эффективность; Длительность профилактики.

Профилактика Венозных Тромбозов Методы профилактики Специфические Неспецифические Антикоагулянты; Дезагреганты; Эластичное бинтование; Электростимуляция ИМ; Интермитирующая пневмокомпрессия голени

Прямые антикоагулянты Нефракционированный Гепарин (НФГ) Фракционированный Гепарин (НМГ) Clexane (Enoxaparin) Fraxiparine Fragmine

Особенности Клинического Применения Гепарина Низкая биодоступность (не превышает 29%); Малопредсказуемый антикоагулянтный эффект; Необходимость постоянного контроля АЧТВ для оценки эффекта и коррекции используемых доз; Возможность развития гепариноиндуцированной тромбоцитопении, что может осложнить течение заболевания; Необходимость ежедневного подсчета тромбоцитов; International Consensus Statement, 1997

Особенности Клинического Применения НМГ Hизкая частота применения НМГ (1-2 раза в сутки) по сравнению с НФГ (3-4 раза в сутки); 95% биодоступность при п/к введении; Более селективное действие НМГ, связанное со специфическим воздействием на плазменные факторы свертывания (Ха); Воздействие на клеточное звено гемостаза; Отсутствие необходимости в лабораторном контроле; Предполагаемый антинеопластический эффект применения НМГ (блокада ангиогенеза)

Каскад гемокоагуляции Внутренний путьВнешний путь (активируется в течение минут) (активируется в течение секунд) Контактная активацияПовреждение тканей XIIXIIaIII (Тканевой фактор) XIXIa, Ca 2- TF- VIIa VII IXIXa PF3, Ca 2+ XaX Ca 2- PL Тромбин (IIa) Протромбин (II) Необратимая агрегация тромбоцитов Фибрин & клетки крови KEY Conversion to Causes conversion or release Inhibition of Комплекс протромбиназы Ca 2- VIIIVIIIa X VVa Растворимый фибрин XIII XIIIa Ca 2+ Cross-linked fibrin clot TFPI ATIII PS-PCa Фибриноген

Рандомизированные Исследования Применения НМГ и НФГ в Хирургической Практике. %

Сравнительный Анализ Применения Клексана И Гепарина Для Профилактики Тромботических Осложнений (Многоцентровое Рандомизированное Исследование) ENOXACAN Study Group. Br Journal of Surgery 1997; 84: %

Профилактика Тромботических Осложнений У Онкологических Больных Онкогинекологические пациентки с вмешательствами в полости малого таза Клексан 20 мг п\к За 2 часа до вмешательства Клексан 20 мг п\к Через 8 часов после вмешательства Гепарин 5-7 тыс. Ед Через 24 часа после вмешательства Контроль 1 раз в день 5-7 дней 1 раз в день 5-7 дней 3 раз в день 5-7 дней Маджуга А.В. и соавт. Анестезиология и реаниматология; 2000; 2

Частота Тромботических Осложнений В Исследуемых Группах Маджуга А.В. и соавт. //Влияние Клексана на систему гемостаза и частоту послеоперационных тромботических осложнений у онкогинекологических больных.// Анестезиология и реаниматология; 2000; 2: с

Тромботические Осложнения В Онкологической Практике Причины сочетания онкологической патологии и тромботических осложнений; Методы профилактики и лечения; Эффективность; Длительность профилактики.

Степени риска развития послеоперационных тромботических осложнений (по Samama C., 1999 в модификации Российского Консенсуса)

Способы профилактики послеоперационных тромботических осложнений (Российский Консенсус по профилактике послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений, 2000) Степени рискаСпособы профилактики Низкая Ранняя активизация больных Эластическая компрессия нижних конечностей Умеренная НМГ (Клексан 20 мг) 1 раз в день п/к или НФГ 5000 Ед 2-3 раза в день п/к Длительнная пневмокомпрессия ног Высокая НМГ (Клексан 40 мг) 1 раз в день п/к или НФГ Ед 3-4 раза в день п/к +Неспецифические методы профилактики Особые случаи Лечебные дозы НМГ (Клексан) или НФГ + Парциальная окклюзия НПВ (Имплантация Кава-фильтра)

Эффект длительной иммобилизации Госпитальная смертность Нет ракаРак % смертность P= Shen and Pollock, S Med J 1980

Противопоказания для Проведения Терапии Антикоагулянтами Тромбоцитопения; Опухоли головного мозга; Метастазы в ЦНС; Инфильтративные формы рака органов ЖКТ при наличии глубокого изъязвления либо геморрагических осложнений в анамнезе.

Тромботические Осложнения В Онкологической Практике Причины сочетания онкологической патологии и тромботических осложнений; Методы профилактики и лечения; Эффективность; Длительность профилактики.

Открытая фаза (пред-выписка) Двойное слепое ПК - исследование Enoxaparin 40 mg п/к 1 р/д x 8 ± 2 д Рандомизация 3-месячное динамическое наблюдение Билатеральная флебография 28 ± 3 д Плацебо п/к 1 р/д х 21 день Enoxaparin 40 mg п/к 1 р/д х 21 д Enoxacan II, Bergquist D., 2001 Применения Enoxiparina для продленной профилактики венозных тромбозов у пациентов оперированных по поводу онкологических заболеваний – Enoxacan II

Критерии включения Пациенты, оперированные в радикальном объеме по поводу рака органов брюшной полости и малого таза; Возраст > 40 лет; Время вмешательства > 45 мин; Срок ожидаемой жизни > 6 месяцев; Информированное согласие. Критерии исключения Абсолютные или относительные противопоказания к введению антикоагулянтов или контраста Enoxacan II, Bergquist D., 2001

Эффективность и Безопасность Эффективность Первичная: ГВТ в период ДС фазы исследования Вторичная: Смерть от ГВТ и ТЭЛА в период 3 месячного наблюдения Безопасность Первичная: Геморрагические осложнения в период ДС фазы исследования Secondary: Все SAE в период ДС фазы, а также кровотечения и SAE в период наблюдения Enoxacan II, Bergquist D., 2001

613 включено Enoxaparin 40 mg п/к 1 р/д (n = 609) 1°включено (n = 501) 1° подлежит оценке (n = 332) Рандомизация > 1 дозы enoxaparin (n = 253) Флебография или окончание лечения по протоколу (n = 165) лечения по протоколу (n = 165) 3-месячное наблюдение (n = 165) Enoxaparin 40 mg п/к 1 р/д x 21 д (n = 256) Флебография или окончание лечения по протоколу (n = 167) 3-месячное наблюдение (n = 166) Плацебо п/к 1 р/д x 21 д (n = 249) Распределение пациентов > 1 дозы плацебо (n = 248)

EnoxaparinPlacebo P = ТЭЛА Всего ГВТ Эмбологенные ГВТ Частота тромбоза ГВ Фаза двойного слепого исследования % Enoxacan II, Bergquist D., 2001

P = ТЭЛА Всего ГВТ Эмбологенный ГВТ Частота ГВТ (период 3-месячного мониторирования) EnoxaparinPlacebo % Enoxacan II, Bergquist D., 2001

Выводы Профилактическое применение Enoxaparin в течении 1 месяца после онкохирургического вмешательства снижает частоту ГВТ на 60% по сравнению с только п/о применением (7 дней); Это соотношение сохраняется в течении 3 месяцев последующего наблюдения; Удлинение сроков профилактики не увеличивает частоту геморрагических осложнений; Необходимы дальнейшие исследования для определения необходимых сроков тромбозопрофилактики. Enoxacan II, Bergquist D., 2001

Возможно «синдром Труссо» вскоре станет не стигмой отрицательного прогноза, а «ахиллесовой пятой» онкопатологии!