Гепарин индуцированная тромбоцитопения. Скорость принятия решения – ключевой момент. Москва – Октябрь 4, 2011 А. Андреева, к.х.н.

Реанимация - случай 26 Апреля 2010 года, летняя женщина доставлена в реанимацию с жаром, сильной одышкой, ТГВ левой ноги и лабораторными показателями ДВС (ПВ МНО 2.2, АЧТВ 1.5, фибриноген 60 мг/дл, падение тромбоцитов до /mmc). 20 апреля она была госпитализирована с подозрением на кишечный дивертикулит. Терапия: антибиотики и профилактические дозы нм гепарина. Guido Finazzi, Division of Hematology Ospedali Riuniti, Bergamo ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Реанимация - массивная ТЭЛА. В реанимации при КТ грудной клетки были выявлены: Массивная билатеральная ТЭЛА с обструкцией правой и левой легочных артерий. Признаки правостороннего артерио- вентрикулярного напряжения. Не подтверждается перикардиальный или плевральный выпот или пневмония. - ГИТ или ДВС (или и то и другое) ? - Какая терапия необходима для того, чтобы спасти жизнь ? Реанимация - вопросы. ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Что такое ГИТ? –Осложнение терапии гепарином, вызванное иммунной реакцией организма. –Приводит к противоположному результату: увеличению риска тромбоэмболических осложнений ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Патогенез ГИТ тип II Caiola E, Cleve Clin J Med 2000; 67: Bartholomew JR et al 2005; 72(S1):S32-S36 Патогенез гепарин индуцированной тромбоцитопении Иммуноглобулин G (IgG) образует иммунные комплексы с гепарином и фактором тромбоцитов 4 (ТФ4 ) Иммунный комплекс связывается с рецептором тромбоцита, что приводит к сильной активации тромбоцитов и высвобождению ТФ4 Образуются дополнительные иммунные комплексы, что приводит к дополнительной активации тромбоцитов Эти иммунные комплексы так же связываются с эндотелием сосудов, приводя к каскаду реакций, усиливающих агрегацию тромбоцитов и формирование тромба ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Клиническая картина ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Падение количества тромбоцитов > 50% от базового уровня Тромбоэмболические осложнения Некрозы кожи Анафилактические реакции

Диагностика ГИТ ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ ГИТ: 1 - 2% Падение тромбоцитов > 50% Модель «Айсберг» для пациентов, получающих гепарин Положительные по ИФА-анализу на иммуноглобулины к комплексу ТФ4- гепарин пробы Необходимо учитывать дополнительные факторы: Тип гепарина «Тип» пациента Время начала тромбоцитопении

Нефракционированный гепарин 1% спустя 1 неделю, 3% спустя 2 недели* Низкомолекулярный гепарин < 1 % ( %)* Пентасахарид (Фондапаринукс) 0%**, теоретически не дает ГИТ * Warkentin et al. NEJM 1995; 332:1330 ** Turpie et al. NEJM 2001; 344: 619 Различные виды гепаринов и ГИТ ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Потенциально, любой пациент, получающий гепарин, с любыми режимами приема и дозировками. Однако, риск различается от случая к случаю: Послеоперационный больной > обычный больной > акушерство Warkentin, Chest 2008; 133: 340S Группа риска ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Частота ГИТ New Approaches to the Diagnosis of Heparin-Induced Thrombocytopenia. CHEST 2005; 127:35S–45S ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Временные аспекты ГИТ Типичное начало –Между 5-10 днями –Наиболее обычная Быстрое начало –Падение тромбоцитов в течение 24 часов –Пациент недавно получал гепарин Замедленное начало –Наблюдается после отмены гепарина –Клинически тяжелая ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Количество тромбоцитов ( x10 3 / л) Кол-во дней Количество тромбоцитов ( x10 3 / л) Кол-во дней Количество тромбоцитов (на мм 3 ) Кол-во дней

Особенности динамики числа тромбоцитов у хирургических больных ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Реактивный тромбоцитоз.

Клиническая вероятность: 4 «Т» критерий Вероятность ГИТ баллы: 6-8 = Высокая 4-5 = Средняя 0-3 = Низкая Баллы (0, 1, 2 для каждой из категорий: максимально возможное кол-во баллов = 8) 210 T ромбоцитопения >50% падение или падение уровня тромбоцитов на x 10 9 /L 30-50% или падение уровня тромбоцитов на x 10 9 /L Падение

Реанимация – оценка риска: высокий 26 Апреля 2010 года, летняя женщина доставлена в реанимацию с жаром, сильной одышкой, ТГВ левой ноги и лабораторными показателями ДВС. Она была госпитализирована 20 апреля с подозрением на кишечный дивертикулит. Терапия: антибиотики и профилактические дозы нм гепарина. 26 апреля внезапно появился жар и ТГВ, лабораторные тесты указывали на падение тромбоцитов до /mmc, ПВ МНО 2.2, АЧТВ 1.5, фибриноген 60 мг/дл. Высокая (8 - 6) Средняя (5 - 4) Низкая (3 - 0) ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Текущая клиническая практика В настоящей клинической практике могут быть 2 сценария: 1.При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно отменен и заменен на альтернативные АК без какого-то бы ни было тестирования ГИТ => Злоупотребление альтернативными АК 2.При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно отменен и заменен на альтернативные АК + лабораторное исследование на ГИТ В больнице незамедлительно выполняют исследования на присутствие антител ГИТ с помощью ИФА => Низкая эффективность использования реагентов, очень высокая себестоимость теста Тестирование на наличие антител к ГИТ отправляется в референтные лаборатории => Задержка диагностического ответа, перерасход альтернативных лекарств, изменение обратно на гепарин, если результат анализа отрицательный ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Злоупотребление альтернативными АК –Альтернативные препараты существенно дороже, чем гепарин –Альтернативные препараты имеют повышенный риск кровотечений –Ведение пациента с использованием альтернативных препаратов очень сложно: Нет антидота Переход на варфарин (FII ингибиторы влияют на ПВ) Малый опыт или его отсутствие по лабораторному мониторингу ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Текущая клиническая практика В настоящей клинической практике могут быть 2 сценария: 1.При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно отменен и заменен на альтернативные АК без какого-то бы ни было тестирования ГИТ => Злоупотребление альтернативными АК 2.При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно отменен и заменен на альтернативные АК + лабораторное исследование на ГИТ В больнице незамедлительно выполняют исследования на присутствие антител ГИТ с помощью ИФА => Низкая эффективность использования реагентов, очень высокая себестоимость теста Тестирование на наличие антител к ГИТ отправляется в референтные лаборатории => Задержка диагностического ответа, перерасход альтернативных лекарств, изменение обратно на гепарин, если результат анализа отрицательный ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Рекомендованный алгоритм диагностики ГИТ 1.Оценить вероятность ГИТ (например по критерию 4 Т). Пациенты с низкой вероятностью (< 3) не нуждаются в последующем тестировании и могут продолжить получать гепарин. 2.Пациенты со средней и высокой вероятностями (> 3) должны быть проверены на наличие антител. Антитела к ГИТ отсутствуют: ГИТ маловероятна и гепарин может быть продолжен. Антитела к ГИТ присутствуют Слабо положительные: ГИТ возможна, отмена гепарина. Сильно положительные: ГИТ возможна, отмена гепарина. Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Обзор методов диагностики ГИТ ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Активация или отмытые тромбоциты Высвобождение серотонина (SRA) Агрегация тромбоцитов Проточная цитометрия Определение антител к комплексу ТФ4-Г Иммунотурбидиметрия* (14 мин) Твердофазный ИФА (2 часа) Агглютинация в геле (20 мин) ФункциональныеАнтигенные *HemosIL HIT-Ab (PF4-H) - Первая и единственная иммунотурбидиметрическая тест-система, основанная на методе латекс-агглютинации для определения антител к ТФ4-Г на автоматических коагулометрах. *SRA – Золотой стандарт диагностики

Сравнение антигенных методов ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Параметр Иммунотурбидиметрия (HemosIL HIT-Ab) Агглютинация в геле Определяемые антителаСуммарные иммуноглобулиныIgG/A/M автоматизацияПолностью автоматизированныйРучной Время до получения результата 14 минут20 минут результатПолуколичественныйКачественный Состав набора реагентаЖидкий, готов к использованию, контроли Карты, частицы, + и - контроли Калибровочная криваяДаНет КонтролиОтдельныеВ составе Тип пробыСвежая или замороженная цитратная плазма Сыворотка Интерпретация 1 Е/млВизуальная оценка ПовторностьОдин повтор

Значимость теста на антитела к ГИТ производства Instrumentation Laboratory Исключение пациентов, подозреваемых на ГИТ –Чувствительность теста ГИТ: ~ 99% –Специфичность теста ГИТ: 50-75% (IgG/M/A) 55-90% (IgG) Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ HemosIL HIT-Ab (PF4-H) vs SRA Соответствие между +90% Соответствие между -94% Общее соответствие92%

Исключение ГИТ c Instrumentation Laboratory Быстро (14 минут), 24/7, полностью автоматический, надежный тест, быстро исключающий ГИТ для 90% пациентов, находящихся под подозрением ГИТ, и обеспечивающий врачей необходимой информацией до принятия решения о назначении альтернативных антикоагулянтов Около 10% положительных образцов требуют дальнейшего исследования с помощью функциональных тестов для подтверждения диагноза Около 50% «положительных» по ГИТ пациентов оказываются «отрицательными» по результатам функциональных тестов Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Алгоритм тестирования на ГИТ ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Алгоритм тестирования Клиническая оценка (4Т баллы) Определение антител к ГИТ Средняя или высокая вероятность Положительные пациенты по ГИТ (~ 10% пациентов) ГИТ вероятна Дальнейшее исследование и пересмотр клинических симптомов требуется для определения подходящей АК терапии Отрицательные (~90% пациентов) Низкая вероятность ГИТ маловероятен Обсудите первичную клиническую оценку для того, чтобы определить, опасно ли дальнейшее применение гепарина. Примерно 90% пациентов, для которых была предположена ГИТ, не имели антител и развитие ГИТ было маловероятным Тестирование на наличие антител к ГИТ может предотвратить ненужное и дорогостоящее изменение антикоагулянтной терапии в большинстве случаев подозрения ГИТ.

Резюме Почему антитела к ГИТ так важно исследовать? –Врачи должны знать, что любой пациент, получающий гепарин, является подозреваемым на ГИТ, если антитела ГИТ присутствуют –Используя полученную информацию, врачи принимают решение о продолжении/отмене гепарина и назначении альтернативных АК –Почему врачи не могут просто переключиться на новые АК? Потому, что они намного дороже Потому что их гораздо сложнее мониторировать (например, возможные кровотечения, нет антидота, переход на варфарин) –Тестирование на наличие антител к ГИТ позволяет оптимизировать терапию пациента и экономит средства ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

Warkentin et al. Chest 2008; 133: 340S 1 = очевидное; 2 = не очевидное соотношение преимущество/риск B = Рекомендован в клинической практике с ограничениями C = На стадии рассмотрения Альтернативная АК терапия АнтикоагулянтАктивностьТерапевтический диапазон АССР рекомендации ЛепирудинПИТАЧТВ 1,5 – 2,51 С АргатрабанПИТАЧТВ 1,5 – 3,01 С БивалирудинПИТАЧТВ 1,5 – 2,52 С ДанапароидП Анти Ха Ед/мл1 В ФондапаринуксН Анти Ха Не установлен для ГИТ 2 С Дерматан сульфатНИТАЧТВ 1,5 – 2,0- ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

26 апреля, 2010, Основываясь на балльной системе оценки клинической вероятности ГИТ и положительном тесте на ГИТ, низкомолекулярный гепарин был отменен и назначен альтернативный антикоагулянтный препарат. 27 апреля, 2010 Анти-гепарин-PF4 ИФА тест был строго положительный и альтернативная антикоагулянтная терапия была продолжена 2 Мая, 2010 Тромбоциты > /mmc; ПВ/АЧТВ/фибринроген в норме; Начат варфарин и пациентка выписана из реанимации Реанимация - итог ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!

Тип I vs. тип II Тип IТип II Частота10-20%1-3% Время начала1-4 день5-10 день Минимальное кол-во тромбоцитов 100, ,000 (50% падение) Участие антител Неттромбоцитопения обусловлена активацией тромбоцитов Даантитела связываются с PF4 Тромбоэмболические последствия Нет30-80% Гемморагические последствия НетРедко Действия Наблюдениеможно продолжать гепаринотерапию по показаниям Немедленное прекращение гепаринотерапии альтернативные антикоагулянты ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Brieger, DB, et al. J Am Coll Cardiol, 1998;31:1449