Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 1 ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Тренинг-семинар по вопросам качества, надлежащей производственной практики и биоэквивалентности ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Планирование исследований биоэквивалентности Киев, 3 – 7 октября 2005 г. Dr. H. Potthast

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 2 Руководящие документы ЕС Замечания по руководству по проведению исследований по биодоступности и биоэквивалентности CPMP/EWP/QWP/1401/98 and related guidances and documents ( ) ФДА – Руководства для предприятий: Исследования по биодоступности и биоэквивалентности для пероральных препаратов (октябрь 2000) Канадское руководство для промышленности:Проведение исследований и анализ исследований по биодоступности и биоэквивалентности – Часть A: Формулы пероральных доз, которые применяются для получения систематического эффекта. (1992) Другие соответствующие руководства и научные дискуссии

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 3 Определения Биодоступность (Bioavailability – ВА) степень и скорость, с которыми лекарственная субстанция… становится доступной на системном уровне организма (свойство препарата!) Биоэквивалентность (Bioequivalence – ВЕ) эквивалент биодоступности в предусмотренных пределах приемлемости Фармацевтическая эквивалентность биоэквивалентность Биоэквивалентность Терапевтическая эквивалентность

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 4 Определения «Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны (фармацевтически альтернативны) И ПРИ ЭТОМ их биодоступность после приема в одинаковой молярной дозе совпадает в той степени, что их действие с точки зрения как эффективности, так и безопасности будет по существу одинаковым.» Two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives AND if their bioavailabilities after administration in the same molar dose are similar to such degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same. [section 2.4 of the EU guidance on BA and BE] возможная замена для полной клиническокой/токсикологической документации

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 5 Определения «Под генерическим лекарственным препаратом следует понимать лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, и чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности.» A generic medicinal product shall mean a medicinal product which has the same qualitative and quantitative composition in active substances and the same pharmaceutical form as the reference medicinal product, and whose bioequivalence with the reference medicinal product has been demonstrated by appropriate bioavailability studies. [new EU Directive 2004/27/EC: Art. 10.1]

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 6 Определения ….если фракции всосавшегося вещества одинаковы, человеческий организм всегда сделает с всосавшимся веществом одно и то же. …Это утверждение оправдано даже для болезненного состояния. [Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117] Что препарат делает с субстанцией?

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 7 Цели исследований биоэквивалентности Исследования БЭ Fсравнение in vivo на добровольцах, которые служат моделью растворения in vivo F«биологический контроль качества» Сравнение характеристик препаратов с целью доказать терапевтическую эквивалентность

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 8 Выбор дизайна Исследования с однократной дозой обычно для лекарственных препаратов инновационной разработки (Innovator`s Research IR) Исследования с многократной дозой/исследования в стабильном состоянии FОбычно для препаратов многоисточниковой разработки (Multisource Research MR) в качестве дополнения к исследованию с однократной дозой FФармакокинетические параметры, зависимые от времени/дозы (в основном для исследований ВА) FВозможные аналитические проблемы FВопросы вариабельности

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 9 Протокол исследования

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 10 Протокол исследования «Документ, описывающий цель (цели), дизайн, методологию, статистические выкладки и организацию испытания. Обычно в нем даются предпосылки и обоснования для испытания …» A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical consideration and organisation of a trial. It usually gives the background and rationale of the trial … Ref.: ICH GCP Guidance

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 11 Протокол исследования Общая информация/титульная страница -Заглавие -Номер протокола -Номер/дата документа -Сведения о спонсоре -ФИО, адрес, телефон -Наблюдатель/Медицинский работник -Сведения об исследователе -Руководитель исследования, врач -Другие подробности (лаборатория/институт) Ч етко очерченный круг обязанностей, за выполнение которых налагается ответственность!

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 12 Этические соображения Определение этического комитета IEC / IRB: ICH Независимое сообщество врачей, научных и других работников. Обязанность обеспечивать защиту прав, безопасность и благополучие людей, принимающих участие в испытаниях, с помощью, среди прочего, проверки, одобрения и обеспечения последующего контроля за соблюдением протокола и дополнений к нему, а также используемых методов и материалов для получения и документального подтверждения информированного согласия субъекта на участие в испытаниях. Независимая оценка соотношения «риск/польза»

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 13 Этические соображения Сводные требования ICH GCP Не менее 5 членов Ходя бы один член, в чью первичную зону интересов не входит научная сфера Ходя бы один член, независимый от базы исследования У членов не должно быть конфликта интересов Заниматься вопросами испытаний должны только те члены, которые не зависят от исследователя и спонсора

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 14 Этические соображения Дополнительные требования ФДА США к составу научно-исследовательской базы : Другой базис (возраст, пол, культура, квалификация) Не допускается полностью однополый состав субъектов Могут привлекаться отдельные специалисты, но без права голоса

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 15 Этические соображения Требуемые документы Протокол (подписанный, по крайней мере, руководителем исследования) Лист информации для пациента/Документальная форма согласия Проспект исследователя Процедура набора субъектов (например, реклама)

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 16 Этические соображения Разрешительное уведомление для исследователя Своевременно полученное письменное разрешение -Идентификационные признаки исследования (название, номер протокола, вариант, исследователь, база) -Указание всех исследуемых параметров -Дата и время проверки -Решения относительно испытания/исследования -Причины изменений и отказов Минимальная информация по требованиям ICH-GCP: Дата заседания Проверенные документы (оригиналы и даты) Список членов

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 17 Этические соображения Разработка протокола Определения и обязанности Организация, помещения, персонал и QMS Клиническая фаза Биоаналитическая фаза Статистика и отчет Архивация

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 18 Разработка протокола Лекарственная субстанция / Лекарственный препарат Знание тонкостей, например: фармакокинетика (t 1/2, пик концентрации, метаболизм…) Серьезные побочные эффекты (приемлемость для здоровых добровольцев?) Выполнение ориентировочных расчетов измерительного периода и/или периода вымывания practicability of roughly anticipated measurement period and/or wash-out period (возможно ли проведение перекрестного исследования?) Суть доступных биоаналитических методов? Измеримые значения концентрации в плазме (необходимость приемa более чем в одной лекарственной форме (дозе)?)

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 19 Разработка протокола Лекарственные препараты Доступность Сертификат Состав Растворение in vitro Приготовление исследуемых препаратов для каждого добровольца согласно нормам GMP FЧасто возникает необходимость в подробных сведениях о препарате (напр. маркировка)

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 20 Испытуемые в исследовании Отбор испытуемых Данные добровольца; курильщик, вегетарианец, фенотипирование…. Медицинское подтверждение удовлетворительного состояния здоровья добровольца (ЭКГ, клинический анализ крови, уровень АД…) Количество добровольцев с учетом вариабельности; не менее 12 (EU: здоровые, лет; FDA: обоих полов > 18 лет) Рандомизация цель: минимизировать межиндивидуальную вариабельность чтобы обнаружить различия между препаратами!

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 21 Испытуемые в исследовании Отбор испытуемых Безопасная контрацепция у женщин (ловушка: исключена ли возможность взаимодействия контрацептива с исследуемым лекарственным средством?) Фенотипирование добровольцев (ловушка: возможны побочные реакции у «слабых метаболизаторов», приводящие к выбыванию из исследования; ограничение/ обоснование вариабельности)

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 22 Испытуемые в исследовании Отбор испытуемых Участие здоровых добровольцев (модель in vivo) Обоснованные критерии включения и исключения (протокол и подрядчики по выполнению исследований) Всеохватывающая устная и письменная информация Страхование добровольцев Возмещение стоимости лекарств

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 23 Испытуемые в исследовании Количество испытуемых Требуемый размер выборки зависит от вариабельности, изученной по данным соответствующей литературы, либо в ходе пилотных исследований низкая вариабельность: ~ 12 – 20 добровольцев высокая вариабельность: ~ 24 – 26 добровольцев

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 24 Испытуемые в исследовании Количество испытуемых - 2 Требуемый размер выборки основан на предполагаемом значении разницы между испытуемым и референтным препаратами FДля расчета размеров выборки см. данные литературы (e. g. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …) Учитывать возможность выхода

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 25 Испытуемые в исследовании Отсев испытуемых Испытуемый должен придерживаться требований исследования, НО … каждый из них в любой момент волен прерваться определение выбывания в протоколе (причины, политика возмещения стоимости, обработка данных, завершение…) Сопутствующее лечение Отчет

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 26 Дизайн исследования Перекрестный дизайн «латинский квадрат» / сбалансированный / рандомизированный FМежиндивидуальное сравнение! Дизайн с параллельными группами Воспроизводимый дизайн VolunteerPeriod 1Period 2 1AB 2BA ………

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 27 Стандартизация Процедура приема лекарственного средства Время приема (после приема пищи или натощак) Объем жидкости для запивания Контролируемость приема ловушка: например, гранулы, суспензии, жидкие лекарственные формы e.g. granules, suspensions liquid formulations! (требуется манипуляционный листок)

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 28 Стандартизация Стандартизация приема пищи и жидкости (время, рацион, количество) Сухой закон Ограничение поступления ксантинов (кофе*, кока, шоколад, жевательная резинка, грейпфрут) Стандартизация режима Ограничение физической активности … *ловушка: возможен отзыв из-за головной боли

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 29 Стандартизация После приема пищи Ограничение субъектов в еде за 10 часов до приема ЛС Последний прием пищи ~ за 10 часов до приема ЛС Не есть и не пить ~ за 2 часа до приема ЛС Прием ЛС ~ запить ml жидкости, не содержащей ксантинов Легкий стандартизированный перекус ~ через 4 часа после приема ЛС

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 30 Стандартизация Натощак Установленное время приема ЛС и употребления пищи (напр. прием ЛС за 30 мин перед, непосредственно перед или после стандартизированного приема пищи) Жирная пища может привести к получению «наихудших результатов»

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 31 Исследуемые образцы Отбор проб Количество проб Каждая временная точка отбора (Cmax!) Длительность отбора проб (AUC экстраполирована max. 20 %) Фаза вымывания (3 – 4 период полувыведения лекарств из организма) необходимо знать основную фармакокинетику отдельных лекарственных субстанций! цель: охарактеризовать «вхождение лекарственного средства»! (см. напр. sect. 3.1 of the EU guidance 1401/98)

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 32 Исследуемые образцы Количество проб Достаточное, чтобы описать не менее 80 % общей AUC обычно ~12 – 18 проб

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 33 Исследуемые образцы Временные точки отбора проб 3 – 4 to для описания вхождения ЛС 3 точки отбора проб вокруг пика концентрации 3 – 4 to для описания элиминации Минимум!

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 34 Исследуемые образцы Стадия вымывания Достаточной продолжительности для устранения остаточной концентрации Имеет прямое отношение к пределам количественного анализа Учитывать уровень метаболизма

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 35

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 36 Отбор проб Медицинское оборудование для забора крови (рассмотреть биоаналитический метод ) Изготовление плазмы или сыворотки охлаждение центрифугирование разделение маркировка замораживание транспортировка…

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 37 Биоаналитические методы В протоколе должны указываться Биоаналитический метод/ обнаружение Пределы количественного анализа (1/10 предполагаемого пика концентрации должна быть измерима) Коцепция валидации Учитываются ли метаболиты

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 38 Расчеты В протоколе должны указываться (среди прочего) Трансформация биоаналитических данных в биостатистические расчеты Ремонт выборки Числовые операции

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 39 Расчеты В протоколе должны указываться (среди прочего): Процедуры/методы расчетов Первичные характеристики Возможные объяснения различий между препаратами Пределы приемлемости (допустимости)

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 40 Неблагоприятные события Определение и трактовка/информация Оценка серьезности Оценка связи с исследуемыми ЛС Лечение (ловушка: сопутствующий прием ЛС должен быть a priori учтен на предмет возможных аналитических отклонений)

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte 41 ?ЕЩЕ ВОПРОСЫ?