Программа преквалификации: Приоритетные лекарственные средства Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств САЛОМОН СТАВЧАНСКИЙ, КАНДИДАТ НАУК ПРЕПОДАВАТЕЛЬ ФАРМАЦИИ ALCON CENTENNIAL ТЕХАССКИЙ УНИВЕРСИТЕТ В ОСТИНЕ ФАКУЛЬТЕТ ФАРМАЦЕВТИКИ ОСТИН, ТЕХАС Kiev, Ukraine, June 25-27, 2007 Взаимозаменяемость многоисточниковых лекарственных средств, которые содержат препараты с высокой степенью вариаций

План Исходные данные –Что такое лекарственное средство с высокой вариабельностью? –Ознакомить участников с подходами к исследованию биоэквивалентности –Минусы настоящего подхода Пример биоэквивалентности лекарственных средств с высокой степенью вариаций Усредненный подход к биоэквивалентности с использованием контрольных образцов –Расширение пределов биоэквивалентности –Масштабирование Исследования моделирования Итоги и выводы

Вопросы Зачем? –Приходилось ли Вам когда-либо сталкиваться с или слышать о неудачном лечении Где Вы себя видите? –Там где нет неудачного лечения и побочных эффектов Какие предположения мы хотим сделать? –Многоисточниковые лекарственные средства являются взаимозаменяемыми с препаратами известных торговых марок Насколько уверенно вы хотите себя чувствовать? –Как защитить потребителя и фармпредприятие?

ПРОЦЕСС РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И РЕГУЛЯТОРНЫЕ НОРМЫ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ В РЕАКЦИЯХ ПРЕПАРАТА КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКО ЛОГИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА ФАРМАКОДИНАМИКА Коррекция дозы для групп риска КАЧЕСТВО ЛЕКСРЕДТСВА РАСТВОРИМОСТЬ КОНТРОЛИРУЕМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ СХОЖЕСТЬ Диапазон доз для Целевого населения Диапазон доз на этикетке Индивидуализация дозы Baber, N.S., Br.J.Clin.Pharmacol.,42,545,1996 ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС ЭФФЕКТИВНОСТЬБЕЗОПАСНОСТЬ БИОФАРМАЦЕВТИКА Биодоступность, биоэквивалентность

Характеристики лекарственных средств с высокой вариабельностью Лекарственные средства с высокой вариабельностью внутри субъекта (CVwr) по параметрам биодоступности AUC (площадь под кривой) и /или Cmax (максимальное значение кривой) 30% Лекарственные средства не узкого терапевтического индекса Представляют около 10% лексредств, исследованных ин виво и проверенных OGD-FDA

Лекарственные средства с высокой вариабельностью HVD Лекарственные средства с высокой вариабельностью это такие лекарственные средства, в которых фармпрепарат не отличается высокой вариабельностью, но само изделие имеет низкое фармацевтическое качество –Высокая вариабельность внутри рецептуры

Вариабельность из-за лекарственного вещества и /либо лекарственного изделия Лекарственное вещество –Уровень и степень впитывания имеют вариации –Низкая степень впитывания –Расширенный до-систематический обмен веществ Лекарственное изделие –Рецептура Воздействие от неактивных ингредиентов Воздействие от процесса производства –Воздействие от проведения исследований биоэквивалентности Чувствительность к биоаналитическим испытаниям Почти оптимальная фармакокинетическая выборка

Подитожым Высокая вероятность того, что параметры биоэквивалентности будут варьироваться, когда один и тот же субъект будет получать высоковариабельное лексредство в разных случаях Вследствие высокой вариабельности существует риск отбраковки изделия, которое на самом деле является биоэквивалентным -- риск для фармзаводов!

Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности: методы Собраны данные из 1127 приемлемых исследований по биоэквивалентности, отправлены –В 524 ANDAs –С (3 года) Большинство заказчиков использовали 2-сторонние перекрестные исследования –Для расчета вариаций внутри субъекта использовалась средняя погрешность квадратного корня ANOVA Лексредство классифицировалось с высокой степенью вариабельности, если средняя погрешность квадратного корня 0.3 or 30% Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности : результаты Исследования биоэквивалентности высоковариабельных лексредств задействовали больше субъектов исследований, чем исследования лексредств с низкой вариабельностью –Среднее N в исследованиях высоковариабельных лексредств = 47 –Среднее N в исследованиях низковариабельных лексредств = 33 Диапазон 18 – 73 субъектов Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Исследования FDA для получения характеристик высоковариабельных лексредств в исследованиях по биоэквивалентности : результаты 10% проведенных исследований оказались высоковариабельными лексредствами; из них: –52% исследований были стабильно высоковариабельными лексредствами –16% оказались пограничными средняя погрешность квадратного корня немного превышала или опускалась ниже 0.3 в среднем по всем исследованиям –По остальным 32% высокая вариабельность появлялась спорадически Не высоковариабельные лексредства в большинстве исследований по биоэквивалентности

Причины нестабильной вариабельности в исследованиях по биоэквивалентности Различия в рецептуре Чувствительность к биоаналитическим испытаниям Демографические характеристики субъектов Субъекты с меняющейся концентрацией плазмы Количество субъектов исследований Зависело от того, натощак или после еды Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Существующие подходы FDA к биоэквивалентности высоковариабельных лексредств ANDAs используют для высоковариабельных лексредств тот же самый проект исследований лексредств, что и для лексредств с низкой вариабельностью Двусторонний перекрестный проект исследований Дублирование проекта исследований Компании мотивируют использовать последовательные проекты

Существующие подходы FDA к биоэквивалентности высоковариабельных лексредств Высоковариабельные лекарства должны отвечать тем же самым критериям приемлемости, что и лекарства с низкой вариабельностью 90% доверительного интервала площади под кривой (AUC) и максимального значения (Cmax) в анализируемом/контрольном лекарстве (коэффициент T/R) должен попадать в: (80-125%) Необходимы статистические коррекции в случае использования последовательного проекта исследований

Подходят ли существующие подходы FDA для высоковариабельных лексредств? ПодходыМинусы Задействовали адекватное число субъектов (N) для демонстрации биоэквивалентности в 2- сторонних перекрестных исследованиях Для исследований может понадобиться большее число Если исследования недоукомплектованы надо проводить новые исследования Дублирование проекта ( 4- периодичного) исследований Высокая степень выпадения; может понадобиться набрать больше субъектов А ЭТО - ДОРОГО Групповой последовательный проект исследований Заранее надо конкретизировать в протоколе Статистические коррекции Source: Barbara M. Davit AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Предпосылки для НОВЫХ подходов Заседание Совещательного комитета по фармацевтической науке ACPS, 14 апреля 2004 года: Обсуждение по высоковариабельным лекарствам Рассматривались различные подходы, например расширение пределов биоэквивалентности и средней масштабированной биоэквивалентности Комитет среди прочих подходов отдал предпочтение средней масштабированной биоэквивалентности Создана рабочая группа FDA; начался исследовательский проект для оценки масштабирования

Рамки 90%-го доверительного интервала Рамки интервала зависят от : –Вариабельности внутри субъектов WSV –Количества субъектов в исследовании Чем шире рамки 90%-го доверительного интервала, тем вероятнее он выйдет за пределы % Высоковариабельные лекарства являются проблемой

90%-е доверительные интервалы и пределы биоэквивалентности Зеленым –Низкая вариабельность внутри субъектов (~15%) –Узкий 90%-й доверительный интервал –Подходит Красным –Высокая вариабельность внутри субъектов (~35%) –Расширенный 90%-й доверительный интервал –Предел пониже

Хлорпромазин: ANOVA-CV% Исследование 1 a Исследование 2 b Исследование 3 c В Cmax В последнем AUC A Исследования биоэквивалентности, количество =37 (исследование в 3 периода) b Исследования фармакокинетики, количество=11 (раствор, исследование в 3 периода) C Исследования фармакокинетики, количество=9, хлорпромазин с и без хинидина (исследование в 2 периода)

Контрольный -1Контрольный -2Контрольный-1Контрольный CmaxПоследнее значение AUC

Хлорпромазин (ABE3) 3 x 37 субъектов Измерения СГК% CV% 90%ДИ В Cmax В последнем AUC ANOVA-2 (GLM) СГК – средний геометрический коэффициент ДИ – доверительный интервал

ANOVA-1 (GLM) Измерения А к К 1 А к К 2 К 1 к К 2 В Cmax В последнем AUC Хлорпромазин: 90%ДИ ДИ – доверительный интервал А к К – анализируемый относительно контрольного

Предыстория Заседание Совещательного комитета фармацевтической науки 6-го октября 2006 года Представлены предварительные результаты исследований моделирования Комитет поддержал использование ограничений, рассчитанных до запятой, для масштабирования средней биоэквивалентности Большинство голосов высказалось за минимальный объем выборки в 24

Научный проект Рабочая группа по высоковариабельным лекарствам дала оценку разным подходам к масштабированию и к разным проектам исследований. Итог: –Масштабированная средняя биоэквивалентность на основе контрольной вариабельности внутри субъектов * Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Цель Установить воздействие масштабированной средней биоэквивалентности на силу (процент удачных исследований) при разных уровнях вариабельности внутри субъектов (CV%), и при разных условиях.

Методы Проект исследования\: 3-стороннее перекрестное, например, контрольный – анализируемый – контрольный Анализируемые объемы выборки: 24 и 36 Вариабельность внутри субъектов: 15% - 60% CV Средний геометрический коэффициент: 1 – 1.7

Методы Проанализированные вариации: Воздействие вариабельности возрастающей внутри субъектов Использование ограничений, рассчитанных до запятой (80-125%) σ w0 : 0.2 к 0.25 к Объем выборки: 24 к 36

Методы Статистический анализ: Видоизмененная модель Хислопа* Число моделирований: 1 миллион (10 6 )/анализ Процент успешных исследований был выведен на основании средней биоэквивалентности (80-125% пределов), и масштабированной средней биоэквивалентности (пределы установлены в виде функции контрольного показателя вариабельности внутри субъекта) Анализы проходили в разных условиях *Хислоп и ученики Statist. Med. 2000; 19: Модель Хислопа была Изменена Дональдом Шюирманном Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Воздействие на вариабельность внутри субъектов 15% CV 30% CV 60% CV

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Воздействие ограничения, рассчитанного до запятой Более низкая вариабельность (30% CV) Более высокая вариабельность(60% CV)

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Воздействие of σ W0 σ W0 = 0.2 σ W0 = 0.25 σ W0 = 0.294

Воздействие ограничений, рассчитанных до другой запятой Ограничение, рассчитанное до запятой = ±15% Ограничение, рассчитанное до запятой = ± 20%

Source: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Итог Частичное дублирование, оказывается, что 3- сторонний перекрестный проект сработал Ограничение, рассчитанное до запятой, производит слабое влияние на меньшую вариабельность (~30%); и куда более ощутимое воздействие на большую вариабельность (~60%) A σ W0 = 0.25 демонстрирует хорошее равновесие между консервативным и прагматичным подходом

Вывод Масштабированное ABE являет собой рациональный вариант для оценки биоэквивалентности высоковариабельных лексредств Практическое значение, уменьшение объема выборки: Потенциальное снижение издержек и ненужных анализов на людях (без возрастания риска навредить пациенту) Использование ограничения, рассчитанного до запятой, касается беспокойств о возможности оценить изделия с большой разницей среднего геометрического коэффициента биоэквивалентными

Предложение FDA*: Масштабированная средняя биоэквивалентность для высоковариабельных лексредств Три периода, частично продублированный проект –Контрольное изделие (К) назначается дважды –Анализируемое изделие (А) назначается один раз –Последовательность = КАК, АКК, ККА Объем выборки: Определяется заказчиком (адекватно сильное) –минимум - 24 субъекта * Сейчас проходит оценку Источник: Sam H. Haidar: AAPS/FDA Workshop 5/22/2077, Rockville, MD

Предложение FDA – продолжение Критерии биоэквивалентности возвели в масштаб контрольной вариабельности (C max и AUC) –Где σ w0 = 0.25 Расчет до запятой (анализируемый /контрольный геометрический средний коэффициент) должен попасть в [ ] Анализируемое изделие должно пройти все условия для заключения вывода по БЭ относительно контрольного изделия

Использование контрольной средней БЭ для высоковариабельных лексредств Критерии БЭ масштабируются до контрольной вариабельности 90% верхний доверительный предел для: Ho: (µ T- µ R ) 2 – θ σ 2 wr должен быть 0 Где θ = масштабированный средний предел БЭ и θ = (ln Δ) 2 / σ 2 wo Где σ wo = 0.25 Используйте ограничение до запятой И Cmax и AUC должны удовлетворить критериям

Преимущества масштабированной БЭ с использованием контрольных образцов Анализируемое изделие выиграет если: –А вариабельность < К вариабельности Анализируемое изделие не выиграет если : –А вариабельность > К вариабельности

Беспокойства, связанные с предложенным подходом Компании будут проводить дублированные проекты исследований и будуть подавать результаты в FDA –Если в пределах вариабельности субъектов 30%, FDA будет использовать усредненный подход к масштабированию БЭ с применением коонтрольных образцов –Если в пределах вариабельности субъектов 30%, FDA будет использовать усредненный подход к неотмасштабированной БЭ с применением контрольных образцов Что если лексредство характеризуется как пограничное высоковариабельное? –Моделирование процесса FDA показали, что итог исследований не отличается когда используется масштабированный либо неотмасштабированный подход Масштабирование позволяет AUC и среднему геометрическому эквиваленту Cmax быть неприемлемо высоким или низким –Критерии приемлемости будут содержать ограничение до запятой

Беспокойства, связанные с предложенным подходом Что будет, если высокая вариабельность приведет к проблемам с рецептурами или плохому качеству проведения исследований? –Если вариабельность А > вариабельности К, нет преимуществ в использовании масштабированного подхода –Вся ответственность по убеждению FDA в высокой вариабельности изделия ложится на заявителя

спасибо Thank you