Нейроиммунные аспекты патогенеза тикозных гиперкинезов Кафедра неврологии детского возраста РМАПО Кафедра неврологии детского возраста РМАПО асс.кафедры, к.м.н. Новикова Е.Б. асс.кафедры, к.м.н. Новикова Е.Б.

Взаимодействие нервной и иммунной систем Функциональное единство нервной и иммунной систем Функциональное единство нервной и иммунной систем Возможность проникновения в ЦНС иммунокомпетентных клеток Возможность проникновения в ЦНС иммунокомпетентных клеток Способность иммунокомпетентных клеток синтезировать катехоламины и ацетилхолин Способность иммунокомпетентных клеток синтезировать катехоламины и ацетилхолин Возможность обмена генетической информацией от нервной к иммунной системам Возможность обмена генетической информацией от нервной к иммунной системам по В.В.Абрамову по В.В.Абрамову

Безбарьерные зоны Околожелудочковые структуры гипоталамуса Околожелудочковые структуры гипоталамуса Гипоталамические нейросекреторные ядра Гипоталамические нейросекреторные ядра Срединное возвышение Срединное возвышение

Повышение проницаемости ГЭБ Инфекции Инфекции Интоксикации Интоксикации Гипертонический криз Гипертонический криз Черепно-мозговая травма Черепно-мозговая травма Стресс Стресс Ишемия Ишемия

Провоцирующие факторы при тиках Стресс Стресс Инфекция - по данным исследований нашей кафедры – 30% Инфекция - по данным исследований нашей кафедры – 30%

Хорея Сиденгама 1686 год – Томас Сиденгам 1686 год – Томас Сиденгам 19 век – связь с ревматизмом 19 век – связь с ревматизмом Начало 20 века – выделен стрептококк у больных хореей и ревматизмом Начало 20 века – выделен стрептококк у больных хореей и ревматизмом

PANDAS СИНДРОМ 80 е годы ХХ века 80 е годы ХХ века Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptocoсcal infection – педиатрическое аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, вызванное стрептококковой инфекцией Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptocoсcal infection – педиатрическое аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, вызванное стрептококковой инфекцией

Критерии PANDAS Наличие тика или синдрома навязчивых состояний (обсессивно- компульсивный синдром) Наличие тика или синдрома навязчивых состояний (обсессивно- компульсивный синдром) Препубертатное начало заболевания (в детском возрасте) Препубертатное начало заболевания (в детском возрасте) Острое начало заболевания Острое начало заболевания Волнообразное течение (обострения и ремиссии) Волнообразное течение (обострения и ремиссии)

Критерии PANDAS Наличие временной связи между стрептококковой инфекцией и возникновением или ухудшением нейропсихиатрических симптомов Наличие временной связи между стрептококковой инфекцией и возникновением или ухудшением нейропсихиатрических симптомов Наличие сопутствующих неврологических расстройств Наличие сопутствующих неврологических расстройств

Клинический полиморфизм PANDAS СГДВ СГДВ Миоклонус Миоклонус Дистония Дистония Пароксизмальные дискинезии Пароксизмальные дискинезии О. рассеянный энцефаломиелит О. рассеянный энцефаломиелит Анорексия nervosa Анорексия nervosa Дебют старше 15 лет Дебют старше 15 лет

Отличие PANDAS от хореи Чаще у мальчиков Чаще у мальчиков Временная связь дебюта с инфекцией Временная связь дебюта с инфекцией Нет мышечной гипотонии Нет мышечной гипотонии Нет поражения сердца Нет поражения сердца Нет артритов Нет артритов Характер гиперкинезов Характер гиперкинезов

Характер гиперкинезов Хорея Хорея Нестереотипные Нестереотипные Нерегулярные Нерегулярные Неконтролируемые Неконтролируемые Рецидив редко, м.б. на фоне беременности Рецидив редко, м.б. на фоне беременности PANDAS PANDAS Стереотипные Стереотипные Могут частично контролироваться Могут частично контролироваться Рецидив часто, на фоне инфекции Рецидив часто, на фоне инфекции

Психиатрические симптомы Обсессивно-компульсивный синдром Обсессивно-компульсивный синдром Депрессия и тревога Депрессия и тревога Агрессивное поведение (75%) Агрессивное поведение (75%) СДГВ СДГВ

Нейровизуализация МРТ С КОНТРАСТИРОВАНИЕМ – в острой фазе отмечается увеличение nucleus caudatus и putamen МРТ С КОНТРАСТИРОВАНИЕМ – в острой фазе отмечается увеличение nucleus caudatus и putamen Протонная спектроскопия – снижение n-ацетиласпартата в стриатуме Протонная спектроскопия – снижение n-ацетиласпартата в стриатуме

Иммунологические гипотезы Антинейрональные антитела Антинейрональные антитела Цитокины Цитокины Цитотоксическая Т-лимфоцитарная атака Цитотоксическая Т-лимфоцитарная атака Суперантигены Суперантигены Роль В-лимфоцитарного маркера D8/17 Роль В-лимфоцитарного маркера D8/17

Признаки аутоиммунного заболевания Наличие аутоантител Наличие аутоантител Наличие антител в ткани-мишени Наличие антител в ткани-мишени Возникновение болезни на модели животных пассивным переносом антител Возникновение болезни на модели животных пассивным переносом антител Возникновение болезни на модели животных ауто-антигенной иммунизацией Возникновение болезни на модели животных ауто-антигенной иммунизацией Улучшение клинических симптомов после удаления антител (плазма) Улучшение клинических симптомов после удаления антител (плазма)

Роль стрептококка Основной повреждающий фактор – поверхностный М-протеин Основной повреждающий фактор – поверхностный М-протеин Husby, 1976 – АТ к нейронам хвостатого ядра перекрестно реагируют с эпитопами мембран стрептококка гр.А Husby, 1976 – АТ к нейронам хвостатого ядра перекрестно реагируют с эпитопами мембран стрептококка гр.А

Генетика и предрасположенность к болезни Генетическая предрасположенность к восприимчивости стрептококка Генетическая предрасположенность к восприимчивости стрептококка Предрасположенность к возникновению навязчивых движений Предрасположенность к возникновению навязчивых движений

Лечение аутоиммунной патологии Предотвратить дальнейшее усиление инфекции Предотвратить дальнейшее усиление инфекции Модулировать аутоиммунный процесс Модулировать аутоиммунный процесс

Лечение PANDAS Терапия острого тонзиллита Терапия острого тонзиллита Антибиотикопрофилактика Антибиотикопрофилактика Иммуномодулирующая терапия Иммуномодулирующая терапия - плазма - плазма - иммуноглобулины - иммуноглобулины

Иммунологические гипотезы Антинейрональные антитела Антинейрональные антитела Цитокины Цитокины Цитотоксическая Т-лимфоцитарная атака Цитотоксическая Т-лимфоцитарная атака Суперантигены Суперантигены Роль В-лимфоцитарного маркера D8/17 Роль В-лимфоцитарного маркера D8/17

Цитокины Белки или пептиды осуществляющие передачу сигнала между лимфоцитами, фагоцитами и другими клетками организма Белки или пептиды осуществляющие передачу сигнала между лимфоцитами, фагоцитами и другими клетками организма Это медиаторы воспаления Это медиаторы воспаления

Цитокины Интерфероны Интерфероны Интерлейкины Интерлейкины Колониестимулирующие факторы Колониестимулирующие факторы Фактор некроза опухолей Фактор некроза опухолей Трансформирующий фактор роста Трансформирующий фактор роста

Цитокины Могут модулировать катехоламинэргическую трансмиссию Могут модулировать катехоламинэргическую трансмиссию Нарушать метаболизм триптофана Нарушать метаболизм триптофана Нарушать метаболизм серотонина Нарушать метаболизм серотонина

Гиперпродукция метаболита триптофана Активизирует гипоталамо- питуитрино-адреналиновую ось Активизирует гипоталамо- питуитрино-адреналиновую ось Неадекватная реакция на стресс Неадекватная реакция на стресс

Lekman и соавт. 46 пациентов с СТ и 31 здоровых 46 пациентов с СТ и 31 здоровых При СТ - повышение исходного уровня ФНО и интерлейкина на 50-60% При СТ - повышение исходного уровня ФНО и интерлейкина на 50-60% Повышение всех цитокинов при обострении Повышение всех цитокинов при обострении Более характерно для др.инфекций Более характерно для др.инфекций Более характерно для нелеченных пациентов Более характерно для нелеченных пациентов

Обследование на антитела к протеинам хвостатого ядра 10; 17% 50; 83%

Связывание антител с антигенами хвостатого ядра

Группа больных с антителами к протеинам хвостатого ядра Диагноз – синдром Туретта Диагноз – синдром Туретта Пол – мужской Пол – мужской 50% - провоцирующий фактор инфекция или стресс 50% - провоцирующий фактор инфекция или стресс Возраст дебюта – 7 лет Возраст дебюта – 7 лет 70% - дебют с одномоментного возникновения моторных и вокальных тиков 70% - дебют с одномоментного возникновения моторных и вокальных тиков 60% - обострение после инфекций верхних дыхательных путей 60% - обострение после инфекций верхних дыхательных путей 40% - отягощенный аллергоанамнез 40% - отягощенный аллергоанамнез

Критерии отбора больных для назначения ВВИГ Синдром Туретта Синдром Туретта Связь дебюта и обострения тиков с инфекцией верхних дыхательных путей Связь дебюта и обострения тиков с инфекцией верхних дыхательных путей Резистентность к терапии нейролептиками Резистентность к терапии нейролептиками Выявление антител к протеинам хвостатого ядра Выявление антител к протеинам хвостатого ядра

Результаты терапии ВВИГ 1- до лечения 1- до лечения 2- после лечения 2- после лечения Р=0,05 Р=0,05

Дозы иммуноглобулинов 50 мг/кг – заместительная терапия 50 мг/кг – заместительная терапия 400 мг/кг – иммуномодулирующая терапия 400 мг/кг – иммуномодулирующая терапия

Механизмы действия ВВИГ Блокада Fc рецепторов Блокада Fc рецепторов Противовоспалительный эффект Противовоспалительный эффект Нейтрализация патологических аутоантител к антиидиотипам Нейтрализация патологических аутоантител к антиидиотипам Нейтрализация суперантигенов Нейтрализация суперантигенов Модуляция моноцитов и продукция цитокинов Т-клетками Модуляция моноцитов и продукция цитокинов Т-клетками Модуляция распространенности и активации подклассов лимфоцитов Модуляция распространенности и активации подклассов лимфоцитов

Спасибо за внимание