Антиагреганты и антикоагулянты в первичной и вторичной профилактике инсультов у пациентов с АГ Российский государственный медицинский университет О.А.Кисляк

Причины смертности населения РФ (2005) Сердечно- сосудистые заболевания Внешние причины Онкологические заболевания Болезни органов дыхания Болезни органов пищеварения Инфекционные и паразитарные заболевания Прочие болезни Атеротромбоз – ведущая причина смерти Ра СПИД Заболевания Легких Травмы Рак Инфекционные Болезни Атеротромбоз Смертность

Атеросклероз церебральных и прецеребральных (сонных и позвоночных) артерий: закупорка (тромботическая окклюзия), сужение сосуда > 75%, артерио-артериальная эмболия (около 50% всех ИИ) Поражение мелких (перфорирующих) церебральных артерий вследствие АГ и сахарного диабета по типу небольших по размеру лакунарных,инсультов (около 15-30% всех ) Кардиогенная эмболия – формирование эмболических фрагментов на клапанах сердца и образования внутрисердечного тромба (около 20% всех ИИ) Причины ишемических инсультов LIP-05-11

Методы профилактики ишемического инсульта Лечение АГ (АГП) Лечение ДЛП (статины) Каротидная эндартерэктомия (однократные или повторные ТИА при стенозе > 70%, нарастающие по частоте и длительности ТИА при стенозе< 70%) Антитромботическая терапия (антиагреганты и антикоагулянты)

Профилактика ишемического инсульта (некардиоэмболического)

Сердечно-сосудистые события - вершина айсберга Сердечно-сосудистые события Атеросклеротические бляшки Гиперактивность тромбоцитов Воспаление Гиперкоагуляция

Действие антиагрегантов Антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa Тикагрелор ATPcAMPAMP ACPDE Дипиридамол Прасугрел АД Ф ТА2 ЦОГ Активация Коллаген, тромбин, ТА2 АСК ФДЭ АМФАТФцАМФ АЦ Подавление синтеза тромбоксана А2 Блокада gpIIb/IIIa рецепторов Блокада АДФ рецепторов Ингибитор ФДЭ Повышение продукции простациклина Новые блокаторы АДФ рецепторов: прасугрел, тикагрелор Антагонист активируемого протеазой рецептора 1: атопаксар Клопидогрел

Критерии выбора антиагреганта Эффективность в отношении подавления агрегации тромбоцитов Безопасность, переносимость Результаты исследований (первичная и вторичная профилактика ССЗ и ССС) Российские и международные рекомендации Дополнительные эффекты препарата Соотношение стоимость/эффективность

Первичная профилактика

Рекомендации

Снижение риска инсульта при применении АСК в исследовании WHS 17% снижение риска инсульта (p=0.04) 24% снижение риска ишемического инсульта (p=0.009) Годы Частота возникновения инсульта Годы Частота возникновения ишемического инсульта АСК Плацебо

АСК не увеличивает риск ГИ WHS показало, что АСК значительно снижает риск ИИ без увеличения риска ГИ Наблюдение (годы) Частота геморрагического инсульта АСК Плацебо WHS, Womens Health Study.

Профиль соотношения польза-риск при использовании АТП для профилактики в разных группах пациентов Patrono C, et al. Chest 2004;126:234S–64S. У б-х с высоким риском СС событий польза от лечения АТП больше, чем потенциальные риски СостоянияПольза (кол-во б-х, у которых крупное СС событие было предотвращено на 1,000/год) Риск (кол-во б-х, у которых крупное ЖК кровотечение возникло на 1,000/год) Мужчины с низким- высоким риском СС событий 1–2 АГ 1–2 Стабильная стенокардия 101–2 Перенесенный ИМ 201–2 Нестабильная стенокардия 501–2

ААА (Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis), 2010 Не было получено достоверных различий в достижении первичных и вторичных конечных точек (смертельное или несмертельное СС событие, ИМ, МИ, ТИА и др. ) Отмечено увеличение риска геморрагических осложнений и язвенных процессов в ЖКТ Antitrombotic Trialists Collaboration, 2009 Отмечено 12% снижение всех серьезных СС событий у лиц с низким и умеренным риском

АТП у пациентов высокого риска (первичная профилактика) У пациентов с >10% риском SCORE (ВАЖНО! Контроль АД) АСК - НД У пациентов с СД лечение такое же, как у пациентов без СД ESC,2007

Вторичная профилактика

1. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:1333– Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333–9. 3. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol1992; 49: 857– Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 381–6. *ВС – внезапная смерть в течение 1 часа от развития симптомов, связанная с ИБС включает только фатальный ИМ и смерть вследствие ИБС, не включает случаи нефатального ИМ Повышенный риск против в общей популяции (%) Первичное событие Инфаркт миокарда Инсульт Инфаркт миокарда Инсульт Поражение периферических артерий 5–7 x выше риск 1 (включая смерть) 3–4 x выше риск 2 (включая ТИА) 2–3 x выше риск 2 (включая стенокардию и ВС * ) 9 x выше риск 3 4 x выше риск 4 (включая фат. ИМ и смерть от ИБС ) 2–3 x выше риск 3 (включая ТИА) Риск повторного сосудистого осложнения

Категория% снижения ОИМ Инсульт ИМ в анамнезе Инсульт/ТИА в анамнезе Другой высокий риск: ИБС Заболевание периферических артерий Высокий риск эмболизма (МА) Другое (например, СД) Все исследования 22% ± Контроль АСК-НД Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002; 324:71–86 Вторичная профилактика

CAPRIE, Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events; CV, cardiovascular; IS, ischemic stroke; LD-ASA, low-dose acetylsalicylic acid; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral arterial disease; RRR, relative risk reduction. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39. CAPRIE: снижении СС событий при лечении клопидогрелем АСК (325mg/day) Клопидогрел (75mg/day) Снижение 8.7% (p=0.043) конечной точки (ИИ, ИМ или СС смерть) при лечении клопидогрелем Наблюдение (месяцы)Частота событий (%)

CAPRIE CAPRIE, Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events CV, cardiovascular; IS, ischemic stroke; LD-ASA, low-dose acetylsalicylic acid; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral arterial disease. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39. –40–30–20– АСК лучшеКлопидогрел лучше ИИ Относительное Снижение риска (%) ИМ ЗПА Все больные

CHARISMA: первичная и вторичная профилактика CHARISMA, Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; LD-ASA, low-dose acetylsalicylic acid. Bhatt DL, et al. N Engl J Med 2006;354:1706–17. Профилактика СС событий (ИМ,ИИ, СС смерть) Лучше клопидогрел+АСК-НДЛучше монотерапия АСК-НД Без ССЗ ССЗ

Клопидогрел Предотвращение атеротромботических событий: у пациентов после инфаркта миокарда, ишемического инсульта, с установленным заболеванием периферических артерий; у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): –без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК); –с подъемом сегмента SТ (острый инфаркт миокарда), в комбинации с АСК при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии.

Самый исследованный генерический клопидогрел в РФ Зилт имеет клинические исследования на территории РФ, доказывающие его высокую эффективность и безопасность.

Рекомендации

ПРОФИЛАКТИКА ПОВТОРНОГО ИИ/ТИА ESPS-2 (European stroke prevention study) (риск инсульта уменьшился при АСК на 18%, дипиридамола МВ на 16%, а при комбинации АСК+Дипиридамол на 37%) ESPRIT (через 2,5 года лечения частота ССС была достоверно ниже при АСК+Дипиридамол) PROFESS ( Клопидогрел равен по профилактике ТИА и ИИ комбинации АСК+Дипиридамол, но вызывает меньше геморрагических осложнений)

Острый ИМ с подъемом ST ОКС Чрескожные вмешательства на коронарных артериях Острый ИМ с подъемом ST ОКС Чрескожные вмешательства на коронарных артериях Стабильная ИБС ЗПА МИ, ТИА ПРОТИВОПОКАЗАНИЕ МИ, ТИА

Антиагреганты в первичной и вторичной профилактике инсульта Только в комбинации с АСК **В монотерапии и в комбинации с АСК. АСК-НД Блокаторы АДФ рецепторов Дипиридамол Первичный инсульт (первичная профилактика) ? Первичный инсульт (вторичная профилактика) МТ или ДКТ После ИМ с подъемом сегмента ST, ОКС, ЧКА ДКТ (П,Т,К) Стабильная ИБС,ЗПА М (К) Повторный инсульт,ТИА М (К) ДКТ

Профилактика кардиоэмболического инсульта

РИСК ИНСУЛЬТА ПРИ МЕРЦАТЕЛЬНОЙ АРИТМИИ Риск инсульта (% / год) Исследовани е Средний возраст Мерцательна я аритмия (+) Мерцательна я аритмия (-) Относитель -ный риск Framingham, США 704,10,745,6 Shibata, Япония 655,00,905,6 Reykjavik, Исландия 521,61,60,237,1 Whitehall, Англия 601,80,266,9

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ Прямые ингибиторы Тромбина и Xa

Рекомендации

Антитромботическая терапия для профилактики инсульта при МА CHADS 2 2 ДА НЕТ Возраст 2 75 ДА НЕТ 2 2 ФР** ДА ОАК НЕТ ** Возраст года ……Женский пол…………………СС заболевание 1 ФР** ДА ОАК или АСК НЕТ Ничего или АСК

CYP2C9 - Ген полипептида 9 семейства 1, подсемейства С Цитохрома Р450 VKORC1 - Ген субъединицы 1 комплекса эпоксид редуктазы Витамина К

Распространенность различных мутаций составляет от 1 до 19%

VKORC1 genotype CYP2C9 genotype *1/*1*1/*2*1/*3*2/*2*2/*3*3/*3 GG5-7 mg 3-4 mg mg AG5-7 mg3-4 mg mg AA3-4 mg mg CYP2C9 genotype Time to stable warfarin dose *1/*1 normal metabolizer days *1/*2 intermediate metabolizer days *1/*3, *2/*2, *3/*3 intermediate or poor metabolizer >2 - 4 weeks

40 Узкое терапевтическое окно требует мониторинга для предотвращения выхода за границы норм –Риск явлений тромбоза и кровотечений драматически возрастает при выходе за пределы узкого терапевтического окна (МНО 2.0–3.0) Относительный риск 1.0 МНО Риск внутричерепного кровотечения Риск ишемического инсульта Риск внутричерепного кровотечения

НОВЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНСУЛЬТА ПРИ ФП Название исследованияПрепаратДозаПрепарат сравнения Прямые ингибиторы тромбина RE-LY ® 1 Дабигатрана этексилат 150 мг 2 р/сут 110 мг 2 р/сут Варфарин (МНО 2– 3) Прямые ингибиторы фактора Xa ARISTOTLE 2 Апиксабан5 мг 2 р/сут. Варфарин (МНО 2– 3) AVERROES 3 Апиксабан5 мг 2 р/сут. Аспирин (81–324 мг/сут.) ROCKET-AF 4 Ривароксабан20 мг*/сут. Варфарин (МНО 2– 3) ENGAGE-AF TIMI 48 5 Эдоксабан 30 мг/сут. 60 мг/сут. Варфарин (МНО 2–3) Непрямые ингибиторы фактора Xa AMADEUS 6 Идрапаринукс 2.5 мг один раз в неделю Варфарин (МНО 2–3) BOREALIS- AF 7 SSR мг один раз в неделю Варфарин (МНО 2–3) * Коррекция с учетом функции почек 1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. номер клинического исследования: NCT ; 3. Eikelboom JW, et al. Am Heart J 2010;159: ; 4. ROCKET-AF Investigators. Am Heart J 2010;159: ; 5. Lopes RD, et al. Am Heart J 2010;159: ; 6. AMADEUS Investigators et al. Lancet 2008;371: ; 7. Пресс-релиз Санофи: Доступ в марте 2010.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ 6,0156,0766,022 Число пациентов с осложнением Д110 мг 2 р/сутД150 мг 2 р/сутВарфарин ОР 0.26 (95% ДИ: 0.14–0.49) P

ЧАСТОТА ИНСУЛЬТА 183 / 6, / 6, / 6,022 Частота в год (%) Д110 мг 2 р/сутД150 мг 2 р/сутВарфарин 1.11 ОР 0.90 (95% ДИ: 0.74–1.10) P

The new anticoagulants are recommended as having " all shown non-inferiority compared with [vitamin K antagonists], with better safety" in clinical trials. They are thus "broadly preferable" in the vast majority of patients with non-valvular AFAs a key point summary, the guidelines state that the novel anticoagulants "offer efficacy, safety, and convenience compared with oral anticoagulation with [vitamin K antagonists]". Thus, where an oral anticoagulant is recommended, one of the novel anticoagulants either a direct thrombin inhibitor (dabigatran) or an oral factor Xa inhibitor (eg, rivaroxaban or apixaban if and when approved by regulatory authorities) should be considered for most patients with AF. New oral anticoagulants 'offer efficacy, safety and convenience' for stroke prevention in atrial fibrillation 2012 ESC Guidelines

Стоимость-эффективность