Карева Е.Н. Кафедра молекулярной фармакологии МБФ РГМУ

Сердечные гликозиды, антиаритмики

Сердечная недостаточность (СН) патологическое состояние, при котором сердечный выброс не обеспечивает нормальную перфузию органов и тканей.

Усталость, одышка и отеки. Причины СН – АГ и ИБС

СН – многофакторный патогенез Механоэнергетическое разобщение. Провоцирующие факторы - AII, НА, Э, TNF-α, IL-6 и MMPs – Прямо или через гемодинамику – эндотел. и миокард. дисфункция, ремоделирование сердца и сосудов гипертрофия, фиброз, расширение полостей сердца и некроз МКЦ.

Лечение СН диуретики – тиазиды, петлевые. При отсутствии эффекта + иАПФ. Кардиотонические средства: 1.бета-1-адреномиметики (добутамин, в/в, капельно) 2.ингибиторы ФДЭ (мильринон) 3. сердечные гликозиды.

сенситизаторы кальция левосимендан стабилизирует вызванные Са++ изменения конформации тропонина С, селективный иФДЭ III цАМФ [Ca++] в клетках, сократимости миокарда в систолу и скорости его расслабления в диастолу

Использование инотропных препаратов в лечении ХСН - короткими курсами - повышение сердечного выброса - увеличение диуреза – выведение из состояния тяжелой декомпенсации. чем сильнее инотропный эффект, тем в большей степени увеличивается смертность больных ХСН при длительном лечении.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ увеличивают силу и скорость СС без заметного увеличения потребления О2.

КЛАССИФИКАЦИЯ СГ 1543 г Л. Фукс г Визарер и Уайтеринг – как мочегонные. Боткин - лечение СН. I.Пр-ты наперстянки (Digitalis) дигитоксин, гитоксин. дигоксин, целанид

II. Препараты горицвета цимарин, адонитоксин.

III. Препараты строфанта. - стр. гладкого- строфантин G (оубаин) - стр. Комбе - строфантин К.

IV. Препараты ландыша (Convallaria majalis L.) - конваллятоксин, коргликон.

Эндогенный оубаин секретируется в гиппокампе, гипоталамусе и гипофизе. в надпочечниках –продукция маринобуфогенина.

АГЛИКОН Ненасыщенное лактоновое кольцо ГЛИКОН Общее строение сердечных гликозидов

конваллятоксин cis

СГ по длительности действия Длительного (липофильные) – дигитоксин, Т1/2 – 5 дней, действие 2-3 недели. Средней (амфи)– дигоксин, изоланид (п/о эффект через мин, макс. через 8 ч; в/в через 5-20 мин, макс. через 3 ч) Короткого (водораств)– конваллятоксин, строфантин (в/в эффект мин, макс. Эффект-30 мин,Т1/2–23 )

Чем менее полярна молекула СГ, тем она лучше всасывается из ЖКТ. -строфантин практически не всасывается из ЖКТ; -дигоксин и целанид - на 30%; - дигитоксин - 100%.

Основные эффекты СГ: I.«+» инотропный эффект. ЭКГ - увеличением вольтажа, укороч.QRS. II. «-» хроно - следствие положительного ино- барорецепторы - вагус- ритм. Удлинение диастолы – время отдыха, кровоснабжения и питания миокарда - ЭКГ – удлинение РР. III.«-» дромо- на уровне АВУ. тонизирующее влияние СГ на вагус. ЭКГ – удлинение РR. IV. «+» батмо- прямое повышение возбудимости узлов (САУ, АВУ)

Внекардиальные эффекты СГ: у здоровых пациентов повышение артер. и вен. тонуса, у больных с СН – снижение гемодинамики (нормализация АД) стимуляция хеморец. триггерной зоны – тошнота, рвота

ММД СГ рецепторы СГ (миокард, ЦНС). Субъед. Na-K-АТФазы. - поступление Ca++ из СПР, митохондрий. Са++ устраняет тормозящее влияние тропомиозина и тропонина - взаимодействие актина и миозина.

СГ Na+-K+-АТФаза связываниеSrcФЛ-СПК-СEGFRМАП-К внеклеточно- регулируемые ПК активные формы кислорода ФИ3Ф-КAkt Эндо- цитоз ингибирование повышение Na+ снижение К+ в цитозоле повышение Са++ геномные и негеномные эффекты

Са++ потенц. токсичность СГ. Мультимеры digitoxin образуют Са++канал в ФЛ-бислое. Такой канал блокируется Al 3+ и La 3+, но не Mg 2+ и не nitrendipine. Proc Natl Acad Sci U S A February 19; 105(7): 2610–2615. Heart failure drug digitoxin induces calcium uptake into cells by forming transmembrane calcium channels, Nelson Arispe

Показания к применению СГ: 1. Как средство скорой помощи при острой СН. В/в быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др. ) 2. При хронической СН. длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин). 3. При некоторых видах предсердных (суправентрикулярных) нарушений ритма. ( снижается скорость проведения импульса через АВ-узел). 4. С профилактической целью в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т. д.

Симптомы интоксикации СГ: I. Кардиальные: 1. Брадикардия. 2. АВ-блокады (частичная, полная, поперечная). 3. Экстрасистолия. II. Внекардиальные: 1. Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе - наиболее ранние 2. Неврологическая симптоматика (чрезмерная брадикардия) : адинамия, головокружение, слабость, нарушение цветоощущения, галлюцинации

При интоксикации СГ: Немедленно отменить + активир. уголь, промыванием желудка, солевые слабительные. дифенин - стимулирует микросомальные ферменты печени + антиаритмический эффект. Растворы трилона Б, специфические антитела к СГ.

Антиаритмическими препаратами являются лекарственные средства, восстанавливающие нарушенный ритм сердца

Основные ионные токи в сердце ( ТокРоль в ПДМестоАгонистыАнтагонисты Входящие катионные токи I Na Систолическая деполяризация A, V, PF PF>A~V аконитин, тетродоток- син лидокаин хинидин I Ca-L Плато A, V, PF («2»фаза); фаза «0» и автоматизм SAN и AVN A, V, PF, SAN ~ AVN Атротоксин БКК I Ca-Т Фаза 0 и автоматизм (?) SAN SAN>А> AVN>V, PF Эндотелин-1Мибефрадил I f (Na и К ) «4» фаза диастолической деполяризации SAN>PF> А~ V Гиперполяри- зация и повышение уровня цАМФ Ивабрадин

Sodium channels

Выходящие катионные токи (из клетки) I K1 Фаза 0, окончание 3 V > А > SAN~ AVN Терикалант I to Фаза 1 А, PF, V Хинидин, специф. - фриксотоксин I Kr Окончание плато 2, фаза 3 LA>RA, V>PF увеличение в/клеточного К + Ибутилид, ААП III класса – сотолол, Хинидин. I Ks Окончание плато 2, фаза 3 A~V>PF Мефенаминовая, флюфенаминовая, нифлюминовая кислоты Азимилид, пероксиды I Kur Фазы 1 и 2 А только! хинидин, I K-ACh SAN~ AVN > А>>V Аденозин?Атропин, I K-ATP Укорочение ПД при ишемии A, V, PFАденозин, пинацидил, никорандил Глибенкламид, толбутамид

Анионы I Cl,cAMP I Cl,CFTR Нарушение длительнос ти ПД V, PF I to2 (I Cl/Ca ) Фаза 1A, VУвеличение в/клеточного Са ++ Антрацен-9- карбоксильная кислота, цАМФ Другие Na + -K + - ATФаза Фаза 4Все клетки Сердечные гликозиды (дигоксин) SR риа- нодин Ca ++ - канал Работает в тандеме с I Ca-L КофеинРианодин

Потенциал действия клетки синоатриального узла Процессы деполяризации (фазы 0 и 4) обусловлены в основном входом Ca2+.

Потенциал действия клетки атриовентрикулярного узла Процессы деполяризации (фазы 0 и 4) обусловлены входом Ca2+ и в меньшей степени - Na+.

С электрофизиологической точки зрения все изменения ритма сердца разделены на 3 группы: 1-я нарушение образования электрических импульсов; 2-я нарушение проведения; 3-я их сочетание. Кроме того, аритмии разделяются на наджелудочковые и желудочковые.

Противоаритмические средства ЛВ, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолиях ЛВ, применяемые при блокадах сердца и брадиаритмиях

Препараты КаналыРецепторы АТФаза Na + м Са ++ K+K+ α-АРβ-АРм 2 -ХРP бсм Лидокаин+ Мексилетин+ Морацизин+++ Новокаинамид+++ Дизопирамид++ + Хинидин Пропафенон+++++ Энкаинид А +++ Бепридил Верапамил+++++ Дилтиазем++ Бретилия тозилат+++а/а Соталол++ Амиодарон ИбутилидА+++ Пропранолол++++ Атропин+++ АденозинА Дигоксин+++ классификация антиаритмических лекарственных средств "Сицилианский гамбит"

1. БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ (мембраностабилизирующие средства) Ia -- хинидин Ib – лидокаин, дифенин Ic - пропафенон V max Длит-ть ПД Ia Ib Ic

1А - хинидин -дизопирамид (ритмодан), -новокаинамид блокируют (открытые) Nа + каналы

Cinchona Quinidine

замедляет деполяризацию «0» - снижает возбудимость и проводимость в. Пуркинье. «4» - снижает автоматизм в. Пуркинье. ХИНИДИН проводящая система сердца.

+Хинидин блокирует К+- каналы и замедляет реполяризацию (фаза 3) увеличивает длит-ть ПД Увеличивает ЭРП в. Пуркинье

ВЛИЯНИЕ ХИНИДИНА НА СИЛУ СС И АД - «-» инотропное действие - расширяет периферические кровеносные сосуды (блокада a-АР) - снижает АД:

Основные показания хинидина: действует на все отделы сердца - постоянная и пароксизмальная форма МА предсердий; - желудочковая и наджелудочковая пароксизмальная тахикардия; - желудочковые и предсердные экстрасистолы.

Основные ПЭ хинидина : - Кардиальные –умеренное аритмогенное действие –умеренное снижение силы СС СН –АВ блок –снижение АД Экстракардиальные - нарушение слуха, зрения; - диспепсия; - аллергические реакции; - аритмогенное действие

IB блок медленного тока Na+ в клетку; Выход К+ из клеток миокарда и Ускорение реполяризации мембраны, укорочение ППД. лидокаин, тримекаин

ДЕЙСТВИЕ ЛИДОКАИНА НА В. ПУРКИНЬЕ - замедляет скорость быстрой деполяризации (фаза 0) (в меньшей степени, чем хинидин). - замедляет диастолическую деполяризацию (фаза 4). -у с к о р я е т реполяризацию (фаза 3). -снижает возбудимость и проводимость; -снижает автоматизм; -уменьшает длительность ПД и ЭРП

Показания к применению 1В: действуют только на желудочки (в. Пуркинье) при желудочковых тахиаритмиях и экстрасистолиях (при ИМ) Основные ПЭ: - умеренное угнетение АВ-проводимости

МЕКСИЛЕТИН не только в/в, но и внутрь. ДИФЕНИН Особенно эффективен при аритмиях, вызванных СГ

Ic : этмозин, флекаинид, аллапинин, аймалин, пропафенон

ДЕЙСТВИЕ Iс НА В. ПУРКИНЬЕ +++ замедляют быструю депол. «0» замедляют фазу 4, не влияя на фазу 3. снижают возбудимость, проводимость и автоматизм в. Пуркинье

IC максимально выраженное аритмогенное действие наиболее безопасен пропафенон действуют на весь миокард,

Показания к применению 1С: только при желудочковых аритмиях, не купирующихся другими ЛВ и угрожающих жизни

II группа - БАБ «-» симпат. + угнетают вход Na + в фазу 0, уменьшая возбудимость КМЦ и угнетая эктопические очаги - анаприлин - оксопренолол - пиндолол – несел. БАБ с ВСМА. - надолол – несел.

Показания к применению БАБ: при всех тахиаритмиях и экстрасистолиях, особ. при пов. СНС -Наджелуд. тахиаритмии и экстрасистолия; - желудочковые экстрасистолы, связ. с повышенным автоматизмом.

III группа - удлиняющие ЭРП без изменения скорости деполяризации ( увел. ППД ). - амиодарон (кордарон) - есть антиадренергическая акт-ть - симпатолитик - бретилий (орнид) -ограничение влияния КА на миокард.

Амиодарон, орнид торможение выхода ионов К+ из клеток в 3 фазе (реполяризации)

Амиодарон (кордарон) блокирует К+ каналы и замедляет реполяризацию в волокнах ПСС. увеличивает длительность ПД и ЭРП. + угнетает Na+ и Ca++ каналы, + неконкурентные b-адреноблок. свойства. (можно отнести не только к III, но и к Iа, II и IV классам ПАС)

амиодарон действует на всё сердце очень эффективен (универсален) низкое аритмогенное действие

Показания амиодарон : -различные формы тахиаритмий и экстасистолии, в т.ч., устойчивые к другим ПАС.

Основные ПЭ амиодарона: - ослабление и урежение СС; - затруднение AV пров.; - тремор, парестезии; - нар. Ф-ции щитовидной ж.; - фиброзные изм. в легких; - нарушения ф-ции печени; - отложения в роговице, коже; - фотосенсибилизация и др.

Амиодарон

амиодарон - единственный - улучшение прогноза во всех группах больных в т.ч. у самых неблагоприятных – пациентов, перенесших ИМ ( данные иссл. CAMIAT и EMIAT ).

dronedarone No thyroid, pulmonary, ocular, hepatic, cutaneous, or neurologic toxic effects have been observed in up to 12-month chronic dosing with dronedarone.

VI группа. БКК В качестве ПАС применяют верапамил, реже - дилтиазем. Эффект развивается медленно, действуют длительно, курс лечения верапамилом от 14 дней до 8 месяцев

Верапамил снижает автоматизм САУ (замедление фазы 4)

Верапамил снижает проводимость (фаза 0) и автоматизм (фаза 4) АВУ

верапамил эффективен только при наджелудочковых тахиаритмиях и экстрасистолиях умеренное аритмогенное действие

ПЭ верапамил а : действует на весь сократительный миокардСН, АВ блок запоры (за счёт влияния на Ca2+-каналы в ГМК ЖКТ)

Аденозин стимулирует A 1 -аденозиновые рецепторы и открывает ацетилхолин- чувствительные К + каналы - гиперполяризация мембран клеток AV узла, блокада медленных Са 2+ -каналов и снижение проводимости AV узла. быстро инактивируется (t 1/2 = 8-10 секунд), поэтому его ПЭ (диспноэ, бронхоспазм) кратковременны. используют в/в для купирования приступов пароксизмальной супра-вентрикулярной тахикардии.

Существуют синдромы не поддающиеся лек.терапии – наследственные синдромы удлинения QT (Джервела – Ланге-Нильсена и Романо- Уорда), синдром Бругада. терапией выбора является имплантация кардиовертера- дефибриллятора.

Средства, прим. при блокадах сердца в частности при АВ блоке (наиболее часто), применяют: 1. b-адреномиметики - изадрин и др. 2. м-холиноблокаторы - атропин и др. М-холиноблокаторы более эффективны при нарушениях АВ-проводимости, связанных с повышением тонуса вагуса.