ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ У БОЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ Научный руководитель: к.м.н., доц. Клименко Н.И. Выполнила: студентка VI курса I мед. ф-та 6 группы Бессонова А.В.

АТЕРОСКЛЕРОЗ это хроническое многофакторное заболевание, в основе которого лежит воспалительный процесс в участках сосудов эластического и мышечно-эластического типа с повышенным гемодинамическим напряжением, обусловленный нарушением метаболизма липидов и дисфункцией эндотелия, с вовлечением в процесс клеток и цитокинов с последующим разрастанием соединительной ткани и образованием фиброзных бляшек в артериальной стенке. это хроническое многофакторное заболевание, в основе которого лежит воспалительный процесс в участках сосудов эластического и мышечно-эластического типа с повышенным гемодинамическим напряжением, обусловленный нарушением метаболизма липидов и дисфункцией эндотелия, с вовлечением в процесс клеток и цитокинов с последующим разрастанием соединительной ткани и образованием фиброзных бляшек в артериальной стенке.

Атеросклероз является одной из основных причин инвалидизации и смерти пациентов. Атеросклероз является одной из основных причин инвалидизации и смерти пациентов. На такие последствия атеросклероза,как инсульт головного мозга и инфаркт миокарда, приходится, соответственно, 27% и 51% от всех смертей. На такие последствия атеросклероза,как инсульт головного мозга и инфаркт миокарда, приходится, соответственно, 27% и 51% от всех смертей. Каждые трое из четырех умерших скончались от атеросклеротического поражения сосудов головного мозга и сердца, и только один – от травм, онкологических заболеваний, СПИДа или других заболеваний Каждые трое из четырех умерших скончались от атеросклеротического поражения сосудов головного мозга и сердца, и только один – от травм, онкологических заболеваний, СПИДа или других заболеваний Эти эпидемиологические данные - свидетельство явного неблагополучия с профилактикой и лечением данного заболевания в нашей стране и в мире в целом. Эти эпидемиологические данные - свидетельство явного неблагополучия с профилактикой и лечением данного заболевания в нашей стране и в мире в целом. Ситуация тем более обидная, что в настоящее время известны причины и механизмы развития данной патологии, кроме того на вооружении у медиков имеется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются статины. Ситуация тем более обидная, что в настоящее время известны причины и механизмы развития данной патологии, кроме того на вооружении у медиков имеется широкий спектр гиполипидемических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются статины.

4S (Scandinavian Simvastatin Survial Study) В исследовании участвовали 4444 больных со стабильной стенокардией и/или ИМ в анамнезе, с повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) плазмы. В качестве основного лекарственного препарата применялся симвастатин в дозах 20 и 40 мг/день течение 5,4 лет. В исследовании участвовали 4444 больных со стабильной стенокардией и/или ИМ в анамнезе, с повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) плазмы. В качестве основного лекарственного препарата применялся симвастатин в дозах 20 и 40 мг/день течение 5,4 лет. Это привело к снижению общей смертности на 30%, сердечно – сосудистой смертности на 42%, частоты острых коронарных синдромов на 34%, потребности в реваскуляризации миокарда – на 37%. Это привело к снижению общей смертности на 30%, сердечно – сосудистой смертности на 42%, частоты острых коронарных синдромов на 34%, потребности в реваскуляризации миокарда – на 37%.

Абсолютное снижение смертности от всех причин оказалась наибольшим в группах больных с самым высоким исходным риском в изучаемой популяции. Абсолютное снижение смертности от всех причин оказалась наибольшим в группах больных с самым высоким исходным риском в изучаемой популяции. Авторы исследования 4S показали, что под влиянием лечения симвастатином риск смерти снижается и у тех пациентов, проблемы которых не были связаны в первую очередь с повышением уровня холестерина в крови. Авторы исследования 4S показали, что под влиянием лечения симвастатином риск смерти снижается и у тех пациентов, проблемы которых не были связаны в первую очередь с повышением уровня холестерина в крови. Таким образом, лечение статинами тем эффективнее, чем выше у пациента риск смерти, инфаркта, инсульта. Таким образом, лечение статинами тем эффективнее, чем выше у пациента риск смерти, инфаркта, инсульта. Однако и пациентам со сравнительно низким риском статины пригодятся, так как и у них вероятность получить инфаркт или инсульт снижается, хоть и в меньшей степени, чем у их менее удачливых собратьев по несчастью. Однако и пациентам со сравнительно низким риском статины пригодятся, так как и у них вероятность получить инфаркт или инсульт снижается, хоть и в меньшей степени, чем у их менее удачливых собратьев по несчастью. 4S (Scandinavian Simvastatin Survial Study) результаты

Heart Protection Study Целью исследования было оценить способность статинов при длительном их приеме предотвращать развитие и осложнения сердечно–сосудистых заболеваний в группах умеренного и низкого риска. Целью исследования было оценить способность статинов при длительном их приеме предотвращать развитие и осложнения сердечно–сосудистых заболеваний в группах умеренного и низкого риска.

Каскад терапевтических эффектов статинов: Плейотропные эффекты Плейотропные эффекты Благоприятные морфофункциональные изменения в артериях Благоприятные морфофункциональные изменения в артериях Достижение главных целей вторичной профилактике Достижение главных целей вторичной профилактике Влияние на неатерогенные кардиальные синдромы Влияние на неатерогенные кардиальные синдромы Влияние на некардиальную патологию Влияние на некардиальную патологию Терапевтическое воздействие статинов Терапевтическое воздействие статинов

Механизм действия статинов

ВЛИЯНИЕ НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮВЛИЯНИЕ НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ ПРИ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ: нарушается локальная продукция NO, нарушается локальная продукция NO, увеличивается количество супероксида, который инактивирует NO, стимулирует окисление ЛПНП способствует повреждению мембран эндотелиоцитов, приводя к повышению проницаемости сосудистой интимы для окисленных ЛПНП, моноцитов, СРБ увеличивается количество супероксида, который инактивирует NO, стимулирует окисление ЛПНП способствует повреждению мембран эндотелиоцитов, приводя к повышению проницаемости сосудистой интимы для окисленных ЛПНП, моноцитов, СРБ поисходит стимуляция секреции эндотелиоцитами молекул адгезии, а также Е- селектина поисходит стимуляция секреции эндотелиоцитами молекул адгезии, а также Е- селектина

Активация синтеза NO и внутриклеточного цАМФ; Активация синтеза NO и внутриклеточного цАМФ; Улучшение барьерной функции эндотелиоцитов в отношении окисленных ЛПНП Улучшение барьерной функции эндотелиоцитов в отношении окисленных ЛПНП Предотвращение тромбин-индуцируемой перестройки цитоскелета и активациции адгезивных свойств эндотелиоцитов Предотвращение тромбин-индуцируемой перестройки цитоскелета и активациции адгезивных свойств эндотелиоцитов Существенно снижает проницаемость сосудистой стенки Существенно снижает проницаемость сосудистой стенки

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ СРБ СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ СРБ Наиболее крупным исследованием действия статинов на уровень СРБ было MIRACL, в котором применение аторвастатина в дозе 80 мг/сутки, начатое в течении ч от возникновения симптомов ОКС, в течении 16 недель привело к существенному снижению кардиальных инцидентов, инсультов и потребности в неотложной госпитализации пациентов с нестабильной стенокардией. Наиболее крупным исследованием действия статинов на уровень СРБ было MIRACL, в котором применение аторвастатина в дозе 80 мг/сутки, начатое в течении ч от возникновения симптомов ОКС, в течении 16 недель привело к существенному снижению кардиальных инцидентов, инсультов и потребности в неотложной госпитализации пациентов с нестабильной стенокардией. СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО), СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО), стимулируюших синтез молекул адгезии стимулируюших синтез молекул адгезии

ДРУГИЕ ЭФФЕКТЫ: Уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами Уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами Уменьшение продукции эндотелием хемоарактантного протеина, способствующего миграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство Уменьшение продукции эндотелием хемоарактантного протеина, способствующего миграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток Увеличение числа стволовых клеток эндотелия и активация их функции, приводящая к ангионеогенезу в ишемизированных тканях Увеличение числа стволовых клеток эндотелия и активация их функции, приводящая к ангионеогенезу в ишемизированных тканях

СТАБИЛИЗАЦИЯ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ Истончению и ослаблению фиброзной капсулы способствует: Быстрое, более чем на 30%, увеличение её мягкого ядра Быстрое, более чем на 30%, увеличение её мягкого ядра Воспалительный процесс, индуцированный окисленными ЛПНП: Воспалительный процесс, индуцированный окисленными ЛПНП: a) Активированные макрофаги экспрессируют матричные металлопротеазы, разрушающие коллаген b) Макрофаги и Т-лимфоциты продуцируют цитокины (ИЛ-1b, ФНО-а, ИНФ-g), оказывающие цитотоксическое действие на гладкомышечные клетки. Кроме того, они играют ключевую роль в моделировании гемостатических свойств эндотелия, приводя его в протромбогенное состояние

(продолжение) инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих покрышку атеросклеротической бляшки и тем самым дестабилизирующих ее инактивируя макрофаги, статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов, разрыхляющих покрышку атеросклеротической бляшки и тем самым дестабилизирующих ее Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы. Угнетение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема атеромы. влияние на гладкомышечные клетки; усиление синтеза коллагена влияние на гладкомышечные клетки; усиление синтеза коллагена

Атеротромбоз Нарушение целостности атеросклеротической капсулы (эрозия, трещина, надрыв, разрыв) приводит к контакту высокотромбогенных субэндотелиальных структур и содержимого бляшки с клетками крови и неизбежному образованию тромба с частичной или полной окклюзией сосуда. Этот процесс получил название атеротромбоза Нарушение целостности атеросклеротической капсулы (эрозия, трещина, надрыв, разрыв) приводит к контакту высокотромбогенных субэндотелиальных структур и содержимого бляшки с клетками крови и неизбежному образованию тромба с частичной или полной окклюзией сосуда. Этот процесс получил название атеротромбоза

УМЕНЬШЕНИЕ ТРОМБОГЕННОГО «ОТВЕТА»:УМЕНЬШЕНИЕ ТРОМБОГЕННОГО «ОТВЕТА»: При применении симвастатина снижение активности тканевого фактора моноцитов, снижение концентрации суммы фрагментов тромбина При применении симвастатина снижение активности тканевого фактора моноцитов, снижение концентрации суммы фрагментов тромбина Уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и понижении выраженности тканевого фактора Уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и понижении выраженности тканевого фактора Снижение экспрессии тканевого фактора моноцитов, который играет роль в тромбогенезе Снижение экспрессии тканевого фактора моноцитов, который играет роль в тромбогенезе

ТОРМОЖЕНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ И ОТЛОЖЕНИЯ ВНУТРИСОСУДИСТЫХ ТРОМБОЦИТАРНЫХ ТРОМБОВ ВСЛЕДСТВИЕ:ТОРМОЖЕНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ И ОТЛОЖЕНИЯ ВНУТРИСОСУДИСТЫХ ТРОМБОЦИТАРНЫХ ТРОМБОВ ВСЛЕДСТВИЕ: Ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов Ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов Снижают синтеза тромбина Снижают синтеза тромбина Снижают уровень фибриногена плазмы Снижают уровень фибриногена плазмы Увеличение фибринолиза Увеличение фибринолиза Профилактика симвастатином тромбоцитоза (предиктор тромботических осложнений и тромбоза шунта) после АКШ Профилактика симвастатином тромбоцитоза (предиктор тромботических осложнений и тромбоза шунта) после АКШ Снижают вязкость крови (терапия симвастатином вызывает отчетливые позитивные изменения гемореологического профиля у больных ИБС на уровне микроциркуляции: снижение степени агрегатообразования и повышение пластичности красных кровяных клеток) Снижают вязкость крови (терапия симвастатином вызывает отчетливые позитивные изменения гемореологического профиля у больных ИБС на уровне микроциркуляции: снижение степени агрегатообразования и повышение пластичности красных кровяных клеток) Угнетают продукцию тромбоксана Угнетают продукцию тромбоксана

ИММУНОСУПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕИММУНОСУПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ Симвастатин и правастатин уменьшают число отторжений при пересадках сердца, т.е. оказывают иммунодепрессивное действие Симвастатин и правастатин уменьшают число отторжений при пересадках сердца, т.е. оказывают иммунодепрессивное действие

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Снижение реактивности гладкомышечных клеток сосудов к катехоламинам Снижение реактивности гладкомышечных клеток сосудов к катехоламинам Прямое сосудорасширяющее действие и антиишемическое действие статинов (уменьшение депрессии ST и времени до ее наступления при нагрузочных пробах, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму) Прямое сосудорасширяющее действие и антиишемическое действие статинов (уменьшение депрессии ST и времени до ее наступления при нагрузочных пробах, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму) Влияние на процесс ремоделирования миокарда ЛЖ путем ингибирования матриксных металлопротеаз Влияние на процесс ремоделирования миокарда ЛЖ путем ингибирования матриксных металлопротеаз

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Улучшение функции эндотелия Улучшение функции эндотелия Влияние на процесс ремоделирования миокарда ЛЖ Влияние на процесс ремоделирования миокарда ЛЖ Атниаритмическое действие Атниаритмическое действие Снижение уровня маркеров воспаления Снижение уровня маркеров воспаления

ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИНОВ ПРИ СД: В классическом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) была проанализирована группа из 483 больных СДв подгруппе больных СД. В этой подгруппе был достигнут еще более выраженный эффект: было отмечено достоверное увеличение выживаемости на 55 %. В классическом исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) была проанализирована группа из 483 больных СДв подгруппе больных СД. В этой подгруппе был достигнут еще более выраженный эффект: было отмечено достоверное увеличение выживаемости на 55 %. оксид азота - один из стимулов, вызывающих при увеличении концентрации глюкозы высвобождение инсулина и увеличение потребления глюкозы тканями. оксид азота - один из стимулов, вызывающих при увеличении концентрации глюкозы высвобождение инсулина и увеличение потребления глюкозы тканями. статины способны активировать рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR), активация которых приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке статины способны активировать рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором (PPAR), активация которых приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА:ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА: Уменьшение формирования депозитов бета- амилоида, т.о. уменьшая риск деменции Уменьшение формирования депозитов бета- амилоида, т.о. уменьшая риск деменции Эффективность статинов при лечении и профилактике болезни Альцгеймера Эффективность статинов при лечении и профилактике болезни Альцгеймера Уменьшение уровней изопреноид-белков (GGPP и FPP), которые являются важными в клеточной передаче сигналов Уменьшение уровней изопреноид-белков (GGPP и FPP), которые являются важными в клеточной передаче сигналов

Профилактика и лечение остеопороза:Профилактика и лечение остеопороза: Симвастатин и ловастатин снижают частоту переломов костей у пожилых, в т.ч. бедренной кости Симвастатин и ловастатин снижают частоту переломов костей у пожилых, в т.ч. бедренной кости Симвастатин у женщин в менопаузе повышает плотность костей позвоночника, относительно не принимавших статины Симвастатин у женщин в менопаузе повышает плотность костей позвоночника, относительно не принимавших статины Уменьшение деятельности остеокластов при остеопорозе Уменьшение деятельности остеокластов при остеопорозе

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ:ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ: Симвастатин и ловастатин снижают насыщение холестерином желчи Симвастатин и ловастатин снижают насыщение холестерином желчи В высоких концентрациях способны приводить к растворению камней желчного пузыря симвастатином В высоких концентрациях способны приводить к растворению камней желчного пузыря симвастатином

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ (1) ЭФФЕКТЫ МЕХАНИЗМЫ СРОК ЛИПИДНЫЕНЕЛИПИДНЫЕ I. ВЛИЯНИЕ НА ЭНДОТЕЛИЙ Сохранение барьерной функции -+ 1 мес. и больше Сосудорасширяющий мес. и больше Стабилизация нестабильных бляшек мес. и больше Антиишемический++ 3 мес. Антитромботический мес.

Плейотропные эффекты статинов (2) ЭФФЕКТЫ МЕХАНИЗМЫ СРОК ЛИПИДНЫЕНЕЛИПИДНЫЕ II. ВЛИЯНИЕ НА АТЕРОГЕНЕЗ Сохранение барьерной функции -+ 1 мес. Подавление пролиферации и миграции ГМК -+ 6 дней. Противовоспалительный эффект ?+ 200 дней. Укрепление покрышки бляшки ++ 4 мес. Повышение устойчивости к перекисному окислению липидов ++ 2 года.

Плейотропные эффекты статинов (3) ЭФФЕКТЫ МЕХАНИЗМЫ СРОК ЛИПИДНЫЕНЕЛИПИДНЫЕ III. ДРУГИЕ КАРДИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ Антиаритмический мес Регресс ГЛЖ -+ 6 мес Гипотензивный-+ 2 мес Предупреждение атеросклероза аортального кольца -+Годы Предотвращение ХСН -+ 5 лет Предотвращение инсультов ?+ 3-5 лет Усиление ангиогенеза -+ 1 год

Плейотропные эффекты статинов (4) ЭФФЕКТЫ МЕХАНИЗМЫ СРОК ЛИПИДНЫЕНЕЛИПИДНЫЕ IV. ВЛИЯНИЕ НА ДРУГИЕ ОРГАНЫ И СИСТЕМЫ Улучшение прогноза больных с СД года Снижение риска болезни Альцгеймера и сосудистых деменций ?+ 6 мес. – 3 года Иммунодепрессивное-+ 6 мес. Снижение риска остеопороза, переломов костей -+ 3 года и более Снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней +- 6 мес.

Выводы: 1. Статины – новое, очень удачное и эффективное средство для лечения атеросклероза, которое желательно было бы назначать всем пациентам после 50-ти лет, однако стоимость препаратов ограничивает применение. 2. Обязательно назначение статинов пациентами с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также после любого эпизода острого коронарного синдрома (по результатам многоцентровых исследований - в данном случае они являются одним из наиболее эффективных средств вторичной профилактики). 3. Риск развития сосудистых осложнений у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа, сопоставим с таковым при атеросклерозе, в том числе коронарном. Именно поэтому эта категория больных требует безотлагательной терапии по коррекции нарушенного липидного метаболизма – то есть у них статины также являются препаратами выбора.

Выводы: 4) Сочетания статинов с другими гиполипидемическими препаратами (например, секвестрантами желчных кислот) позволяет серьезно усилить эффект статинов и, в частности, обойтись низкими дозами препаратов для достижения желаемого уровня концентрации холестерина в крови. 5) Плейотропные эффекты статинов позволяют успешно конкурировать им с ангиопластикой или другими хирургическими вмешательствами