Бронхолегочная дисплазия Желенина Л.А.

Стадии нормального роста легких Эмбриональная – первые 5 недель; формирование проксимальных ДП Псевдожелезистая неделя; формирование бронхиального дерева Канальцевая недель; формирование ацинусов Мешотчатая недель; формирование участков газообмена Альвеолярная - 36 недель и выше; формирование дыхательной поверхности

Псевдожелезистая 6-16 недели

Канальцевая фаза16-24 недели

Мешотчатая фаза недели

Альвеолярная фаза старше 36 нед- 18 мес.

Продукция сурфактанта Пневмоциты 2 типа появляются на нед. Пневмоциты 2 типа появляются на нед. Обеспечивают натяжение дыхательной поверхности. Обеспечивают натяжение дыхательной поверхности. Липидный профиль как индикатор зрелости легких Липидный профиль как индикатор зрелости легких L/S соотношение L/S соотношение Особенно интенсивный выброс сурфактанта происходит в момент родов, что обеспечивает первичное расправление легких. Особенно интенсивный выброс сурфактанта происходит в момент родов, что обеспечивает первичное расправление легких.

Факторы, влияющие на созревание легких Стимуляция Стимуляция ГКС, АКТГ ГКС, АКТГ ТТГ ТТГ Героин Героин Аминофиллин Аминофиллин цAMФ цAMФ Интерферон Интерферон Эстрогены Эстрогены Амбраксол Амбраксол Ингибирование Ингибирование Диабет(инсулин, гипергликемия, жирные кислоты) Диабет(инсулин, гипергликемия, жирные кислоты) Тестостерон Тестостерон Барбитураты Барбитураты Пролактин Пролактин

РДС новорожденного Р22.0 Нарушения в системе сурфактанта приводят к спадению альвеол при вдохе и недостаточном расправлении при выдохе, способствуя образованию участков гиповентиляции и рассеянных ателектазов (I стадия СДР).

РДС, нарастание изменений При гипоксии и ацидозе происходит повреждение эндотелия легочных капилляров и пропотевание плазмы в просвет альвеол. Развивается II стадия РДС – отечно-геморрагическая.

Из белков сыворотки, фибрина, некротизированного эпителия образуются гиалиновые мембраны, закрывающие расширенные альвеолярные протоки и бронхиолы. Формируется III стадия РДС (болезнь гиалиновых мембран, БГМ). Патологический процесс при РДС может остановиться на любой стадии.

БЛД - хроническая патология легких, которая развивается у недоношенных детей получавших кислородную терапию и ИВЛ. (Northway,1967 г) Рентгенологическая картина по Northway: Стадия 1: Картина СДР (1-3 дней)

Определение Bancalari в 1979 г предложил дополнить следующими критериями: Факт ИВЛ Факт ИВЛ Сохранение потребность во внешнем источнике Сохранение потребность во внешнем источнике кислорода для обеспечения парциального давления кислорода в крови >50 mm Hg, как минимум до возраста 28 дней жизни (28 dаyBPD)

Определение Степень тяжести БЛД (Jobe, Bancalari. 2001) Гестационный возраст Гестационный возраст 28, но 28, но < 56 дней постнатальной жизни Определение включает необходимость О2 поддержки на 28 день +: Легкая (Mild BPD) ВоздухВоздух Средняя (Moderate BPD)

Бронхолегочная дисплазия – хроническое заболевание легких, развивающееся у новорожденных (недоношенных, доношенных и переношенных???) детей в процессе терапии респираторных расстройств с помощью ИВЛ с высокими концентрациями кислорода, проявляющееся дыхательной недостаточностью, гипоксемией, стойкими обструктивными нарушениями и характерными рентгенологическими изменениями. ( Д.Ю. Овсянников, Л.Г. Кузьменко, Е.А. Дегтярева ). Диагноз БЛД в России впервые поставлен в 1989г в Ленинграде

Факторы риска развития БЛД 1. Гестационный возраст (

«Жёсткие» параметры вентиляции (MAP>8-10 см вод.ст. у новорожденных с массой тела менее 1000г; MAP> см вод.ст. у новорожденных с массой тела г; MAP>12-15 см вод.ст. у новорожденных с массой тела более 2500г; FiO2>0,6 – 0,8; PIP>20 см вод.ст. для новорожденных с массой тела менее 1000г; PIP>20-25 см вод.ст. для новорожденных с массой тела г; PIP>25 см вод.ст. у новорожденных с массой тела более 2500г. В.А.Любименко, А. В.Мостовой, С.Л.Иванов (2002):

Факторы, снижающие развитие БЛД: 1. Антенатальные курсы кортикостероидов, амброксол 2. Раннее применение дыхания с постоянным положительным давлением (СРАР – continuous positive airway pressure) 3. Ранняя терапия сурфактантом 4. Своевременная диагностика и медикаментозное лечение открытого артериального протока 5. Предупреждение гипергидратации 6. Витамин A, пальмитат ретинола в\м 2500ед, АТРА 7. Жесткий контроль уровня оксигенации крови до 2-х нед. StO2 менее 92%. 8. Медикаментозная терапия дыхательной недостаточности (диуретики)

Профилактическое введение глюкокортикостероидов Показания Преждевременные роды до 34 недель гестации Преждевременные роды до 34 недель гестации Противопоказания Противопоказания Абсолютные противопоказания Хориоамнионит Хориоамнионит Бактериальный эндокардит Бактериальный эндокардит Туберкулез Туберкулез Порфирия Порфирия Относительные противопоказания Преждевременное излитие околоплодных вод – исключить хориоамнионит, если гестационный возраст менее 32 недель Преждевременное излитие околоплодных вод – исключить хориоамнионит, если гестационный возраст менее 32 недель Артериальная гипертензия – проводить мониторинг артериального давления Артериальная гипертензия – проводить мониторинг артериального давления Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки – провести реакцию на скрытую кровь в кале Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки – провести реакцию на скрытую кровь в кале Сахарный диабет и ожирение – контроль гликемии Сахарный диабет и ожирение – контроль гликемии Заболевания сердечно-сосудистой системы, при одновременном использовании стероидов и бета – агонистов возрастает риск отека легких – ограничение объема и скорости инфузионной терапии Заболевания сердечно-сосудистой системы, при одновременном использовании стероидов и бета – агонистов возрастает риск отека легких – ограничение объема и скорости инфузионной терапии Хронические заболевания беременной женщины – консилиум с участием врачей акушеров-гинекологов, неонатологов и терапевтов Хронические заболевания беременной женщины – консилиум с участием врачей акушеров-гинекологов, неонатологов и терапевтов

Амбраксол антенатально Am J Obstet Gynecol.Am J Obstet Gynecol Dec;191(6):2177; Oral ambroxol supplement in pregnant women induces fetal lung maturation. Molina GMolina G, Holguin E, Teran E.Holguin ETeran E Zentralbl Gynakol.Zentralbl Gynakol. 1986;108(4): Ambroxol in comparison with betamethasone for the stimulation of antepartal lung maturity. A clinical double-blind study].

Am J Perinatol Dec 10. [Epub ahead of print] Am J Perinatol. Prevention of Respiratory Distress Syndrome in Preterm Infants by Antenatal Ambroxol: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Zhang ZQZhang ZQ, Wu QQ, Huang XM, Lu H.Wu QQHuang XMLu H РДС реже, чем при плацебо (risk ratio = 0.38, 95% [CI]: ) и кортикостероиды (RR = 0.49, 95% CI: 0.31 to 0.78). Меньше неонатальной инфекции, чем на кортикостероидах (RR = 0.36, 95% CI: 0.18 to 0.73). Заключение: Рекомендуется пренатально амбраксол Стимуляция пренатального созревания легких, лечение и профилактика (при угрозе преждевременных родов и при показанных искусственных преждевременных родах в период между 28 и 34 нед беременности, если клиническая картина позволяет предполагать продление срока беременности на 3 дня) респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей и новорожденных. ( Из инструкции )

Таблица 2. Стадии течения БЛД. СтадияВозрастМорфологические изменения Рентгенографические изменения I2-3 деньКлассический острый респираторный дистресс- синдром Нодозно-ретикулярная сеть, воздушная бронхограмма II4-10 днейНекроз и регенерация альвеолярного эпителия, персистирующие гиалиновые мембраны, некротический бронхиолит, отек интерстиция Уменьшение прозрачности легкого, нечеткость контуров сердечной тени III10-20 днейТранзиторная фаза, бронхиолярная, эмфизема, ате- лектазы Мелкокистозные просветления ( « губка », « пузыри », «снежная буря») IV21-28 днейАтелектазы, фиброз, эмфиземаЛинейные уплотнения, чередующиеся с зонами просветления, эмфизема, кардиомегалия

Воздушная бронхограмма Интенсивное затенение легочных полей - "матового стекла", на фоне которого не дифференцируется тень средостения. Визуализируются линейные просветления, обусловленные заполненными воздухом бронхами - "воздушная бронхограмма".

2-я стадия БЛД Снижение пневматизации Снижение пневматизации Размывание границы средостения Размывание границы средостения Воздушная бронхограмма Воздушная бронхограмма

Поздняя экссудативная стадия Еще большее снижение Еще большее снижение пневматизации, вплоть до симптомы запотевшего стекла Почти полное исчезновение границы средостения Сохраняются воздушные бронхограммы

Больной «Ч» Возраст 11 дней Гестационный возраст 27 недель Стадия 3: Появление зон просветления округлой формы на фоне сохраняющегося снижения пневматизации (10-20 дней) На аутопсии – чешуйчатая метаплазия эпителия Клинические проявления: Повышение резистентности дыхательных путей Вероятность эпизодов бронхобструкции Тяжесть Rg проявлений не всегда тождественна степени дыхательной недостаточности При ЭХО-Допплеро-кардио- графии вероятны проявления легочной гипертензии

Больной «П» Возраст 13 дней. Гестационный возраст 28 недель Стадия 3: Появление зон просветления округлой формы на фоне сохраняющегося снижения пневматизации (10-20 дней)

БЛД 3-я стадия

Прогрессирование БЛД

Больной «К» Возраст 3 мес. 27 дней Гестационный возраст 25 недель Стадия 4: Участки эмфиземы, линейные тяжи. Возможна кардиомегалия (>1мес) На аутопсии – эмфизема, фиброз, ателектазы и гипертрофия гладкой мускулатуры бронхов

Исход БЛД 5 месяцев

БЛД изменилась (сурфактант, ВчИВЛ, СРАР, пр.) Старая БЛД Кистозные изменения, Неравномерная пневматизация Новая БЛД Вздутие, нет фиброза, нет метаплазии эпителия и гипертрофии мышц бронхов, нет кист. Патоморфология: большие, упрощенные альвеолы и дисморфизм легочных сосудов

Патогенез

Патофизиология Старая БЛД Воздушные пути перестроены, изменены, воспаление и паренхиматозный фиброз Новая БЛД Уменьшение числа альвеол, дыхательной поверхности, утолщение мышечного слоя артериол, изменения в капиллярах

Нарушение процесса альвеоляризации при БЛД

Число альвеол у детей при рождении и при вентиляции Постнатальный возраст (недели) Нет РДС, ИВЛ РДС, ИВЛ Без ИВЛ

«Старая» БЛД исход

Лечение Носит симптоматический характер Носит симптоматический характер

Сурфактант и стимуляция его синтеза Сурфактант- эффективность не обсуждается ! Известно с 1950 года Амбраксол Mucosolvan, Boehringer, Ingelheim am Rhein, Germany) в дозе 10 мг/кг вводят в/в в течение 5 минут сразу после рождения каждые 12 час. 5 дней. Ambroxol 15 мг. в ампуле разводили в 2 мл. физ. Р- ра. Ингаляции 7,5 мг в 2 мл 2 раза в день (+ будесонид 0,25)

Sultan Qaboos Univ Med J December; 6(2): 41–46 Early surfactant administration with brief ventilation vs. selective surfactant and continued mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome. Stevens TPStevens TP, Harrington EW, Blennow M, Soll RF.Harrington EWBlennow MSoll RF

Какую StO2 поддерживать 91-94% или 95-98%? При высокой сатурации чаще пользовались стероидами (58% vs 50%) и диуретиками (52% vs 44%), часто были повторные назначения препаратов (54% vs 48%), и чаще – гибель пациентов, обусловленная патологией легких (6% vs 1%). Сатурация кислорода >95% у новорожденных больше вредна, чем полезна

Петлевые диуретики Независимый от диуретического действия эффект - вазодилятация сосудов легких обусловленная циклооксигеназной активностью: Независимый от диуретического действия эффект - вазодилятация сосудов легких обусловленная циклооксигеназной активностью: Повышение реабсорбции жидкости из интерстиция Повышение реабсорбции жидкости из интерстиция Системной вазодилятацией Системной вазодилятацией

< 3 недель жизни с формирующейся БЛД имеет несущественный эффект С 3 недель жизни с БЛД В/в доза 1 мг/кг улучшает комплаенс легких и снижает резистентность дыхательных путей на 1 час. Постоянное введение 6–10 дней 2 мг/кг/сут В/в или 4 мг/кг/сут ПО –за 2 раза/сут улучшает растяжимость легких и оксигенацию. (Cochrane Review Cochrane Library, Issue 1, 2002) Период полужизни часов (у доношенных

Глюкоротикоидные гормоны Дексаметазон Дексаметазон

При развившейся БЛД или убедительных клинико- лабораторных данных о высоком риске БЛД (зависимость от очень высоких величин FiO2, необходимость высокого PIP при ИВЛ, рентгенологические данные, свидетельствующие о стойком отеке легких или картина, напоминающая «пчелиные соты»), особенно у детей с гестационным возрастом менее 30 недель, на 7-10 день жизни назначают дексаметазон. Схема: 0,5 мг/кг/сутки (на 2 внутривенных введения или приема внутрь), длительность курса 7 дней, однако если через 1-2 дня эффект отсутствует, надо решать вопрос о целесообразности дальнейшей терапии Избегать назначения КС в первые 5 дней жизни Neonatology 2008;93:284–287

Влияние курсов постнатальных дексаметазона на отдаленные исходы 1 мг/кг дексаметазона снижает индекс ментального развития mental development index (MDI) на 2.0 (p

Преимущества гидрокортизона Гидрокортизон присоединяется преимущественно к минералокортикоидным рецепторам нейрона и оказывает в малых дозах нейропротективный эффект. De Kloet RE, et al. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocr Rev. 1998;19:269–301 Гидрокортизон присоединяется преимущественно к минералокортикоидным рецепторам нейрона и оказывает в малых дозах нейропротективный эффект. De Kloet RE, et al. Brain corticosteroid receptor balance in health and disease. Endocr Rev. 1998;19:269–301

Неврологические исходы Частота потребности с специальном школьном обучении выше у получавших дексаметазон, чем в контроле и у получивших лечебный курс гидрокортизона (р

Лечебный курс гидрокортизона Данные ДГБ17 Санкт-Петербург Данные ДГБ17 Санкт-Петербург Доза 5 мг/кг/сутки снижение дозы каждые 3 дня до 1 мг/кг микроструйно. Доза 5 мг/кг/сутки снижение дозы каждые 3 дня до 1 мг/кг микроструйно.

ИГКС (Пульмикорт- будесонид) [Шабалов Н. П., 2000, 2004]. [Shah S.S., 2003]. Суточная доза ингаляционных стероидов от 500 до 2000 мкг, дается в два приема через небулайзер. Предварительный анализ результатов многоцентровых испытаний показал, что начатая в первые 3 дня жизни профилактическая терапия будесонидом у недоношенных детей (

ИГКС эффективны, меньше побочных эффектов Cochrane Database Syst Rev May 16;5:CD doi: / CD pub3. Cochrane Database Syst Rev. Inhaled versus systemic corticosteroids for the treatment of chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm infants. Shah SSShah SS, Ohlsson A, Halliday HL, Shah VS.Ohlsson AHalliday HLShah VS Source Neonatal and Pediatric Intensive Care Services, Aditya BirlaMemorial Hospital, Pune, India. Вместе с амбраксолом и бронхолитиками

Бронхолитики (противоречиво) Бетта2 агогисты Ипратропиум бромид (Атровент) М- холинолитик может иметь более мощный эффект. М- холинолитик может иметь более мощный эффект. Комбинация препаратов может усиливать эффект (Беродуал)

Бронхолитики Нет достоверно определенных рекомендаций по использованию βeta-агонистов, ипратропиума бромида или метилксантинов при БЛД у новорожденных детей βeta-агонисты и метилксантины вызывают кратковременное улучшение механики легких Ng GYT, da Silva O, Ohlsson A. Bronchodilators for the prevention and treatment of chronic lung disease in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software.

Бронхолитики Albuterol (Салбутамол Ventolin, Sabutamol) βeta-2 агонист. Симпатомиметик. Стимулирует продукцию внутриклеточной ЦAMP, стимулируя связывание присоединение внутриклеточного кальция к клеточной мембране и эндоплазматическому ретикулуму обуславливает бронходилятацию Стимулирует мукоцилиарный клиренс βeta-2 агонист. Симпатомиметик. Стимулирует продукцию внутриклеточной ЦAMP, стимулируя связывание присоединение внутриклеточного кальция к клеточной мембране и эндоплазматическому ретикулуму обуславливает бронходилятацию Стимулирует мукоцилиарный клиренс Снижая резистентность дыхательных путей улучшает растяжимость легких. Эффект длится 4-6 часов. Снижая резистентность дыхательных путей улучшает растяжимость легких. Эффект длится 4-6 часов. Доза: мг/кг/раз через 2-6 часа –ингаляция через небулайзер Доза: мг/кг/раз через 2-6 часа –ингаляция через небулайзер мг/кг/раз через 6-8 часов ПО. Наступление эффекта через 2-3минут, максимум через минут, продолжительность 4-6часа. Возможна тахифилаксия мг/кг/раз через 6-8 часов ПО. Наступление эффекта через 2-3минут, максимум через минут, продолжительность 4-6часа. Возможна тахифилаксия Побочные эффекты: тахикардия, артериальная гипертензия, тремор, гипервозбудимость Побочные эффекты: тахикардия, артериальная гипертензия, тремор, гипервозбудимость Противопоказания: ЧСС > 180 /мин Противопоказания: ЧСС > 180 /мин

Витамин А Высокие дозы витамина А в/м 3 раза в неделю в течение 4 недель редуцируют риск формирования БЛД Прием препарата внутрь в течение 4 недель у детей с весом до 1000 грамм демонстрирует меньший эффект Витамин Е и супероксиддисмутаза не показали своей эффективности при БЛД (Эндотрахеальное введение СУПЕРОКСИД ДИСМУТАЗЫ (Davis et al, Pediatrics 2003;111:469-76),RCT,n=302, новорождённым приводит к достоверному снижению частоты госпитализаций, потребности в терапии ХЗЛ к концу первого года жизни ) N-ацетилцистеин в 6 дней (Ahola et al, J Pediatr 2003,143:713-9), RCT,n=346, g Tyson JE,Wright LL, OhW, et al. Vitamin A supplementation for extremely-lowbirth infants. N Engl J Med 1999;340:1962–8., Wardle SP, Hughes A, Chen S, et al. Randomised controlled trial of vitamin Asupplementation in preterm infants to prevent chronic lung disease. Arch DisChild 2001;84:F9–13.

Инозитол - 6-углеродный спирт, входящий в состав фосфолиподов и мембран клеток в свободном виде Высокие концентрации в грудном молоке Основа для роста клетки и жизни Улучшает созревание фосфолипидов сурфактанта Может назначаться в/в, внутрь. Редуцирует смертельные исходы БЛД (RR: 0.48, 95% CL: 0.28–0.80), ROP (0.53; 0.29–0.97), без увеличения риска НЭК и сепсиса. Howlett A, Ohlsson A. Inositol for respiratory distress syndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev; 2003.

Кофеин (Caffeine) – препарат выбора для предупреждения развития БЛД у детей с очень низкой массой тела (36% на caffeine против 47% в placebo группе (OR): 0.63; 95% CI: 0.52–0.76; P < На неделю меньше СРАР, ОАП закрывался, не было кровоизлияний, апноэ Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 14 (2009) 383–390

iNO iNO снижает активность воспаления, увеличивает продукцию сурфактанта, рост легких, снижает риск БЛД, смерти от БЛД и частоту использования ЕСМО Но данные противоречивы, скорее нет, чем да!

Силденафил показал свою эффективность при тяжелой БЛД и легочной гипертензии Назначать при трудностях оксигенации и эхокрдиографически доказанной легочной гипертензии (1мг\кг) Shah SS, Ohlsson A, Halliday HL, et al. Inhaled versus systemic corticosteroid for the treatment of chronic lung disease in ventilated very low birth weightpreterm infants. Cochrane Database Syst Rev; 2007.

Пульмонологические проблемы Нарушение альвеоляризации Формирование неспецифической гиперреактивности бронхов Облитерация бронхиол и артериол- хронический облитерирующий бронхиолит Буллезная эмфизема, лобарная эмфизема Бронхоэктазы, фиброателектазы

Долгосрочные исходы 68% из 25 включенных в исследованную Northway группу имели в возрасте 23 лет нарушения функции легких. 24% страдали резистентной к бронходилятаторам обструкцией мелких дыхательных путей. 24% страдали резистентной к бронходилятаторам обструкцией мелких дыхательных путей. Northway WH, Moss RB, Carlisle KB, Parker BR et al. Late pulmonary sequelae of bronchopulmonary dysplasia. N Engl J Med 1990; 323:

ФВД у перенесших БЛД

ФВД

Участки фиброза в ВД и сверхпрозрачность в НД

КТ легких Диффузные участки вздутий

Воздушные ловушки

Исходы «новой» БЛД Измененная реактивность бронхов Нарушение сопротивления ДП

Исходы «Новой»БЛД Редко Часто ХНЗЛ : Хронический бронхиолит с облитерацией Локальный пневмофиброз Фиброателектазы, буллы, бронхоэктазы, пр. Выздоровление: Полное Неполное ГРБ +Атопия +Курение БА ХОБЛ

1\4 детей с БЛД выписываются из стационара без ИГКС и бронхолитиков До 6 мес. - 73% До 1,5 лет- 59% /88% До 2 лет - 30% /41% До 3 лет- 19% /0% До 4 лет и более- 4% детей

Регоспитализации из-за бронхиальной обструкции Дети с ЭНМТ - 32% Дети с ОНМТ - 33% Обоснованные госпитализации- 22% Необоснованные госпитализации-11%