Особенности активации процесса ангиогенеза в раке молочной железы Выполнила студентка ОЛД-218 Спильник Татьяна

Представления о роли ангиогенеза в прогрессии опухолей и развитии метастазов заложены трудами J. Folkman Сейчас неоангиогенез в опухолях общепризнан как одна из наиболее значимых стадий опухолевой прогрессии.

Протоковая карцинома in situ

4 стадии формирования опухолевых сосудов миграция опухолевых клеток в направлении предсуществующих микрососудов, изменения периваскулярных участков с дилатацией повышение извилистости сосудов, рост новых сосудов формирование контактов между опухолевыми элементами и новообразующимися сосудами по мере прогрессирования опухоли.

Индукция ангиогенеза в опухоли активно регулируется самими раковыми клетками. Опухоль секретирует растворимые активаторы ангиогенеза, которые являются сигналом начала процесса ветвления новых капилляров.

Синтезом активаторов и ингибиторов ангиогенеза руководят про- и антиангиогенные гены. В карциномах рост сосудов определяется балансом между ангиогенными факторами и ингибиторами роста сосудов

Ангиогенные факторы фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) основной фактор роста фибробластов (bFGF) трансформирующий фактор роста-α (TGF-,α) трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) фактор некроза опухоли (TNF-α) тромбоцитарный фактор роста эндотелия (PDECGF) колониестимулирующий фактор гранулоцитов и моноцитов (GM-CSF) плацентарный фактор роста (PLGF) интерлейкин-8 (IL-8) ангиопоэтин-1 (Ang-1) ангиопоэтин-2 (Ang-2)

Наибольшее внимание в качестве основных регуляторов привлекали ростовые факторы фибробластов (aFGF и bFGF). В структуре этих факторов отсутствует сигнальный пептид, необходимый для внеклеточного транспорта секретируемых белков. Следовательно, они не могут участвовать в регуляции опухолевого неоангиогенеза.

Ростовой фактор эндотелия сосудов VEGF Высокий уровень экспрессии VEGF часто наблюдается при образовании метастазов. Реализация биологического эффекта осуществляется через взаимодействие со своими высокоаффинными рецепторами (Flt1 (VEGFR1) и Flk 1\KDR (VEGFR2).

На поверхности клеток эндотелия сосудов экспрессируются ещё 2 рецептора – Tie1 и Тie2. Лигандами рецептора Tie являются ангиопоэтины: Ang1, Ang-2, Ang-3. В комплексе выполняют роль дестабилизатора зрелых сосудов и внеклеточного матрикса.

Предполагается, что вызываемая ang-2 дестабилизация в отсутствии VEGf приводит к регрессии сосудов, а в присутствии высокого уровня экспрессии VEGF облегчает ангиогенный эффект. Соотношение уровней экспрессии vegf и ang-2 может являться важным фактором, регулирующим баланс между ростом сосудов и их регрессии,

Влияние других факторов Инфильтрация стромы макрофагами Зависимость от эстрогенов Микроокружение кровеносных сосудов (перицитарные элементы)

Таким образом, определение степени васкуляризации опухолей имеет значение для выделения групп риска, особенно при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы.

Ингибиторы ангиогенеза Естественные Лекарственные средства

Естественные Тромбоспондин-1 (ТСП1) – регулируется белком-супрессором р53 Ангиостатин Эндостатин !Главная роль в их активации принадлежит протеазам

Действие ангиостатина на сосудистую сеть

Лекарственные средства Авастин (бевацизумаб), Макуген Люцентис Их фармакологическое действие направлено на нейтрализацию VEGF путем связывания с рекомбинантными моноклональными антителами

Эффективная антиангиогенная терапия должна иметь широкий спектр применения в качестве общего противоопухолевого воздействия. Этот подход может минимизировать некоторые проблемы, связанные с традиционными методами лечения (низкая проницаемость опухолевой ткани для лекарственных препаратов и возникновение лекарственной резистентности)

!

!

Спасибо за внимание!