Отсутствие эффективности лекарственных средств или отсутствие эффекта лечения? Матвеева Е.В. Директор департамента послерегистрационного надзора Государственного экспертного центра МЗ Украины

Что такое отсутствие эффективности ЛС? Отсутствие эффективности ЛС – это непредвиденная несостоятельность ЛС вызвать фармакологическое действие. Alghabban A. Dictionary of Pharmacovigilance Иными словами, ОЭ ЛС - это случай, когда препарат был применен для лечения или профилактики заболевания согласно показаниям, указанными в его инструкции для медицинского применения, однако не вызвал ожидаемого эффекта.

Отсутствие эффективности ЛС может сигнализировать о важных проблемах* Фармацевтические недостатки: –подделка ЛС; –генерик с низкой биодоступностью; –нарушение хранения или транспортировки. Взаимодействие: –снижение абсорбции; –индуцирование ферментов; –подавление действия ферментов. Неправильное применение: –неподходящая доза; –неподходящая продолжительность лечения; –применение не по показаниям. Резистентность: –возбудителя инфекции; –злокачественных клеток; –фармакогенетическая резистентность. Толерантность и тахифилаксия. * Meyboom R, Lindquist M, Flygare AK at al. The value of reporting therapeutic ineffectiveness as an adverse drug reaction. Drug Saf. 2000; 23(2): 95-99

Пример отсутствия эффективности ЛС Пример: отсутствие эффективности генерического аллопуринола* –Мужчина, 56 лет, в течение 5 лет успешно применял оригинальный аллопуринол для лечения подагры (Zyloric, 300 мг/день), однако по каким-то причинам после 5 лет лечения он перешел на генерик. При этом пациент не менял диету. Через 2 недели после начала применения генерика он обратился к лечащему врачу с симптомами обострения подагры, которые были подтверждены клинически и лабораторно. Больному вновь назначили оригинальный аллопуринол и через 3 дня лечения у него исчезли клинические симптомы обострения подагры, а через 8 недель нормализовались и лабораторные показатели (мочевая кислота 5,6 мг/дл, C - реактивный белок 4,9 мг/дл). * De Vuono A, Palleria C, Scicchitano F, Avenoso T, De Sarro G, Gallelli L. Skin rash associated with generic itraconazole administration. Journal of Forensic and Legal Medicine 2013, 1-3

Гипотезы возможного механизма отсутствия эффективности генерического аллопуринола –разница в 5% активного вещества или 20% в биоэквивалентности между оригинальным и генерическим препаратом, особенно у пациентов с ускоренным метаболизмом P450 (CYP450) –различия во вспомогательных веществах. Вспомогательные вещества влияют на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, а следовательно также могут вызывать ОЭ.

Примеры ОЭ ЛС Наступление беременности у женщины, которая правильно применяла пероральный контрацептив Из отечественного опыта: –ОЭ средства для наркоза (натрия оксибутирата) была подтверждена показателями состояния дыхания, сердечно-сосудистой системы, ЦНС, зафиксированных на мониторах; –ОЭ панкреатинсодержащего ЛС (Креазим) при лечении муковисцидоза подтверждена данными лабораторных исследований (свободный жир в кале)

Отсутствие эффекта лечения Довольно частая медицинская проблема, которая характеризуется не достижением/отсутствием ожидаемого результата от проведенного лечения (фармакотерапии), которая может возникнуть по разным причинам, например: неправильно установленный диагноз, неправильно назначенное лечение, недостаток знаний медицинского персонала, нарушение положений медико-технологических документов –инструкции по применению, протоколов лечения и пр. безответственное самолечение, отсутствие приверженности пациента к лечению особенности метаболизма организма потребителя ЛС и пр. среди целевой популяции, которой показано ЛС, могут существовать субпопуляции с риском отсутствия эффективности ЛС. Для определения таких подгрупп пациентов, необходимо выявлять и анализировать случаи подозреваемого ОЭ ЛС при их соответствующем применении по показаниям, указанным в инструкции по применению

Результаты анализа карт-сообщений об отсутствии эффективности антиретровирусных ЛС

Динамика поступлений спонтанных сообщений о случаях ПР при применении АРВ ЛС

Общая информация о подозреваемой ОЭ АРВ ЛС (2013) Наименование подозреваемого ЛС (МНН) Класс АРВ ЛС Количество сообщений тенофовир (TDF)НИОТ2 ламивудин (3TC)НИОТ1 эфавиренз (EFV)ННИОТ4 невирапин (NVP)ННИОТ3

Выявленные проблемы в результате анализа сообщений об ОЭ АРВ ЛС 1.Несоответствующие сроки предоставления Все сообщения о ВЕ АРВ ЛС поступили со значительным опозданием: от 6 мес. до 1 года 2.Качество представленной информации: 2.1. Диагноз Во всех 10 сообщениях указывался только общий код основного диагноза (В.20). Врачи не отмечали наличие у пациента ВИЧ - ассоциированных, СПИД- индикаторных и сопутствующих заболеваний и состояний Лекарственные средства Во всех случаях не указывались сопутствующие ЛС, применявшиеся одновременно с АРВ ЛС. В одной КП было отмечено лишь два АРВ ЛС схемы комбинированной АРТ, при том, что стандартная схема комбинированной АРТ должна включать не менее трех АРВ ЛС Почерк В двух сообщениях оказалось невозможным прочитать в полном объеме то, что написал врач Необъективность оценки причинно-следственной связи между клинической ситуацией и степенью причастности к ней подозреваемого ЛС основной проблемой является подозрение врачей в ОЭ отдельного АРВ ЛС, а не схемы АРТ.

Необъективность оценки причинно-следственной связи: неудача лечения отсутствие эффективности Рациональная АРТ предполагает лечение ВИЧ-инфекции комбинированной схемой АРТ (обычно 3-х компонентной). Эффективность АРТ оценивается по вирусологическим, иммунологическим и клиническим показаниям. Прямым методом оценки эффективности АРТ является вирусологический, путем определения вирусной нагрузки ВИЧ. Цель АРТ – достижение уровня вирусной нагрузки ниже порога чувствительности тест-системы –менее 40 копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы через 24 недели любой схемы АРТ, в соответствии с положениями национального клинического протокола и международным стандартам. Оценка иммунологической эффективности АРТ осуществляется по количеству Т-лимфоцитов CD4 в мкл крови через 48 недель АРТ. Выводы о клинической эффективности АРТ также производятся через 48 недель АРТ. Для принятия решения о дальнейшей клинической тактике, иммунологическую и клиническую неудачу обязательно подтверждают вирусологическим методом, путем определения вирусной нагрузки ВИЧ, поскольку он является прямым и приоритетным среди трех указанных выше.

Неудача АРТ ОЭ отдельно взятого АРВ ЛС Факторы, которые могут вызвать вирусологическую неудачу АРТ: –вирус инфицирование резистентным вариантом вируса –пациент приверженность лечению, особенности метаболических процессов организма, наличие ВИЧ-ассоциированных, СПИД- индикаторных и сопутствующих заболеваний и состояний –ЛС, которые одновременно применяются возможны неблагоприятные взаимодействия между ними и АРВ ЛС –… В случае выявления вирусологической неудачи АРТ, следует исследовать резистентность ВИЧ к АРВ ЛС, включенных в схемы АРТ, если это исследование доступно. Это позволит установить, к какому(им) ЛС возникла резистентность ВИЧ. Только таким образом можно выделить из схемы АРТ подозреваемый(е) ЛС и утверждать, что он (они) является неэффективным в силу отсутствия чувствительности к нему (ним) ВИЧ.

Выявленные проблемы в результате анализа сообщений об ОЭ АРВ ЛС 3.Проведение АРТ с отклонениями от клинического протокола: –В одном случае, врач, сделав вывод об иммунологической неэффективности ламивудина в схеме TDF+3TC+EFV, изменил НИОТ-основу схемы АРТ на другую комбинацию двух НИОТ: TDF+ABC (абакавир) строго не рекомендуется клиническим протоколом, в результате известных неблагоприятных внутриклеточных взаимодействий между TDF и ABC, что может ухудшать иммунологический ответ на АРТ. При этом первоначальная схема TDF+3TC+EFV была вирусологически эффективной и менять ее было нецелесообразно –изменение схемы АРТ может ухудшить состояние здоровья пациента и стать причиной неудачи АРТ в дальнейшем.

Выявленные проблемы в результате анализа сообщений об ОЭ АРВ ЛС Согласно клиническому протоколу, даже после определения резистентнистности ВИЧ к ламивудину, его следует продолжать применять в схеме АРТ второго ряда. –Это обусловлено тем, что, с одной стороны, в присутствии ламивудина поддерживается мутация вируса M184V, которая, с одной стороны, ассоциируется со снижением репликативной способности ВИЧ, снижением его «фитнеса», а с другой – увеличивается чувствительность ВИЧ к другим компонентам схемы АРТ, а именно аналогов тимидина (зидовудин) и тенофовира. Поэтому у врача нет оснований подозревать в ОЭ ламивудин в случае неудачи АРТ. Другие случаи изменения схем АРТ не по протоколу. –АРВ ЛС класса ННИОТ (невирапин) в схеме АРТ первого ряда заменялся на АРВ ЛС того же класса ННИОТ (эфавиренз) в схеме АРТ второго ряда. В случае неудачи схемы АРТ первого ряда на основе ННИОТ, врач должен заменить ее на схему АРТ второго ряда на основе усиленного ингибитора протеазы (ИП). –выбор схемы АРТ первого ряда для наивного пациента. АРТ была начата с альтернативной схемы лечения: NVP+TDF+3ТC. Комбинация NVP + TDF может быть причиной возникновения ранней иммунологической и вирусологической неудачи АРТ, что указано в действующем клиническом протоколе.

Выявленные проблемы в результате анализа сообщений об ОЭ АРВ ЛС 4.Оценка иммунологической неэффективности –Согласно клиническому протоколу оценка иммунологической эффективности АРТ осуществляется по количеству Т-лимфоцитов CD4 в мкл крови через 48 недель АРТ. В одном из сообщений иммунологическая неэффективность оценивалась через 6 месяцев лечения, а не через 12 месяцев. В трех сообщениях врачи утверждали, что у пациента возникла иммунологическая неэффективность, однако не указали подтверждалась ли она уровнем вирусной нагрузки.

Выявленные проблемы в результате анализа сообщений об ОЭ АРВ ЛС 5.Оценка вирусологической неэффективности АРТ при уровне ВН ВИЧ

Подходы к решению выявленных проблем ОЭ АРВ ЛС Иммунологическая неудача – неспособность повысить уровень Т- лимфоцитов СД4 более 50 кл/мкл в течение первого года АРТ при условии максимального подавления репликации вируса. Иммунологический ответ на АРТ зависит от многих факторов, –например, очень низкое количество Т - лимфоцитов СД4 на момент начала АРТ, конфекции ВИЧ-ТВ, возраст > 60 лет, потеря регенеративного потенциала иммунной системы, индивидуальная способность к восстановлению иммунной системы. Иммунологический ответ значительно отстает от вирусологического. При подозрении на иммунологическую неудачу АРТ особое внимание следует обратить на сопутствующие ЛС, которые могут вызвать лейкопению, –например, интерферон, кортикостероиды и другие причины лейкопении. Если количество Т-лимфоцитов СД4 не повысилась на 50 клеток/мкл за 48 недель АРТ, но терапия является вирусологически эффективной, случай требует тщательной оценки причин иммунологической неудачи лечения, направление пациентов на консультацию в медицинское учреждение более высокого уровня и возможной реализации индивидуального подхода. Целесообразность изменения схемы АРТ по критериям иммунологической неудачи, при том, что АРТ является вирусологически эффективной, не является доказанной. –В четырех проанализированных сообщениях об изменении схемы АРТ из-за иммунологической неудачи не было даже указано данных об вирусологическом ответе на лечение.

Подходы к решению выявленных проблем ОЭ АРВ ЛС Вирусологическая неудача –Показатель уровня вирусной нагрузки ВИЧ менее 1000 копий/мл полученный однократно, не может быть основанием для выводов о вирусологический неудаче АРТ или возникновения устойчивого штамма вируса. Это может быть обусловлено как техническими вариациями при выполнении исследований, так и биологическими факторами, связанными с репликацией вируса. –В соответствии с действующим клиническим протоколом исследования вирусной нагрузки следует повторить с интервалом в 2-4 недели. По полученным результатам исследований следует делать выводы не о вирусологической неэффективности отдельного АРВ ЛС, а о наличии или отсутствии вирусологической неудачи АРТ.

Подходы к решению выявленных проблем ОЭ АРВ ЛС Приверженность АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов – пациент сознательно, тщательно и постоянно соблюдает режим лечения. –По опыту большинство пациентов по крайней мере однократно демонстрируют низкую приверженность. Распространение лекарственно-устойчивого вируса повышает вероятность передачи резистентности новым ВИЧ-инфицированным, что усложнит их лечение. –Низкий уровень приверженности коррелирует с повышенным риском прогрессирования заболевания. При подозрении на неэффективность АРТ, прежде всего нужно обратить внимание на проблемы с приверженностью и определить пути ее повышения. –Если пациент во время опроса показывает низкую или умеренную приверженность – ситуация требует срочного вмешательства, определения факторов, препятствующих высокому уровню приверженности и преодоления выявленных проблем. При этом важнейшим фактором является дружеская форма опроса о схеме лечения, способности идентифицировать ЛС, которые принимает пациент, режим лечения. В дополнение к опросу пациента необходимо также мониторить визиты пациента к врачу, вести подсчет таблеток.

Итоги проведенного анализа случаев подозреваемой ОЭ АРВ ЛС Неудача АРТ не должна отождествляться с ОЭ отдельно взятого АРВ ЛС. При выявлении врачом неудачи лечения и решении вопроса о коррекции схемы АРТ, необходимо оценить влияние различных факторов и прежде всего – приверженность пациента к лечению. Существует необходимость проведения обучения врачей по вопросам неудачи АРТ и антиретровирусной резистентности ВИЧ в рамках тематического усовершенствования (не менее 38/39 часов).

Итоги проведенного анализа случаев подозреваемой ОЭ АРВ ЛС В случае возникновения ПР при проведении АРТ, особенно если ПР стала причиной замены схемы АРТ, необходимо качественно заполнить форму сообщения о ПР и своевременно направить ее в Центр. В графе формы «Сопутствующие ЛС» нужно указывать абсолютно все ЛС, которые пациент принимал вместе с АРВ ЛС. В форме сообщения следует указывать не только основное, но и сопутствующие заболевания. В схеме АРТ обычно применяется три ЛС. Если врач считает, что неудачей комбинированной АРТ является схема АРТ, в графе «Подозреваемое лекарственное средство » следует указывать все ЛС из схемы АРТ. Это даст возможность обнаружить схемы АРТ, при которых наиболее часто возникали неудачи лечения, и инициировать изменения стандартов лечения больных ВИЧ-инфекцией. Неблагоприятные последствия лечения должны быть, прежде всего, проанализированы самым врачом, а в случае необходимости, при участии ответственного за осуществление фармаконадзора учреждения здравоохранения.

О подходах к лечению артериальной гипертензии и о результатах анализа карт-сообщений об отсутствии эффективности (ОЭ) антигипертензивных лекарстенных средств

Динамика поступления сообщений о случаях ПР антигипертензивных ЛС Група ЛЗ Средства, воздействующие на ренин-ангиотензивную систему Антагонисты кальция Кардиологические препараты Периферические вазодитататоры Ангиопротекторы Блокаторы бета-адренорецепторов Гиполипидемические средства Мочегонные препараты Гипотензивные средства Всего

Сопоставление количества потребленной продукции, выраженной в DDD/1000 человек/год, и случаев ПР антигипертензивных ЛС Объемы потребления основных антигипертензивных ЛС по МНН, выраженные в DDD/1000 человек/год Количество полученных сообщений о ПР при применении основных антигипертензивных ЛС по МНН 23 случая ОЭ в 2013 г.

Результаты анализа сообщений об ОЭ антигипертензивных ЛС (2013) 1.Сообщения поступили со значительным опозданием: с момента, с которого, по мнению врачей, наблюдалось ОЭ, до момента предоставления сообщения проходило дней. –пунктом 5.4 приказа 898 предусмотрено, что такие сообщения должны предоставляться не позднее 48 часов с момента получения информации о случае ОЭ. 2.В большинстве сообщений врачи не указывали причинно- следственную связь между ОЭ и подозреваемым ЛС –в 4 сообщениях указали определенную, в 2-х – вероятную и еще в 2-х – возможную причинно-следственную связь. 3.При проведении анализа было выявлено: –отклонения от клинического протокола; –отклонения от инструкций для медицинского применения; –напрасные ожидания эффекта ЛС, поскольку вне поля зрения как пациента, так и врача оставались особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС; –ошибочная оценка динамики АД.

Особенности лечения АГ Подавляющее большинство пациентов с ГБ – люди пожилого возраста. Не следует пытаться у больных ГБ в целом, и особенно у пациентов пожилого возраста с высоким риском, за короткий период времени достичь целевого уровня АД. При оказании медицинской помощи пациентам с АГ необходимо рассмотреть наличие факторов риска и дать рекомендации по их коррекции, оценить значение и целесообразность проведения немедикаментозного лечения, правильно определить целевой уровень АД и провести соответствующее обследование. И только после этого переходить к назначению медикаментозной терапии, которая, как правило, включает несколько ЛС. А также обеспечить мониторинг выполнения назначений врача. Необходим индивидуальный подбор оптимальных доз ЛС в пределах, определенных инструкциями для медицинского применения.

Особенности лечения АГ Если у 75 летнего пациента давление 160 мм рт.ст., то в соответствии с международными рекомендациями, это давление может оставаться на уровне мм рт.ст. Даже при таком уровне снижения АД количество инсультов снизится на 38%. У лиц в возрасте < 80 лет САД нужно поддержать на уровне 140 мм рт.ст., но если больной хорошо переносит лечение, показатели САД может быть

Тактика лечения АГ проф.Манчия (Европейское общество кардиологов) Если назначенный препарат снижает АД, но давление неконтролируемое, не рекомендуется увеличивать его дозу, а необходимо перейти к монотерапии другим препаратом. Если же монотерапия оказывается неэффективной, необходимо применять два ЛС. Следует отметить, что целевой уровень АД при монотерапии достигается лишь у % пациентов. Эффективность антигипертензивной терапии, включая монотерапию, должна быть оценена через 2-3 недели. Если через 3-4 дня наблюдается тенденция к снижению АД это следует считать положительным результатом лечения.

Сообщения об ОЭ были проанализированы на предмет наличия медицинских ошибок (при участии сотрудников кафедры клинической фармации, фармакотерапии и медицинской стандартизации Львовского национального медицинского университета им Даниила Галицкого, которую возглавляет д.м.н., проф. А.Б.Зименковский) При оценке медицинских ошибок эксперты руководствовались инструкциями для медицинского применения ЛС, поскольку они содержат детализированные рекомендации с учетом степени АГ, а не Государственным формуляром лекарственных средств, в которых информация стандартизирована по конкретному МНН и содержит объединенные данные применения различных торговых названий при различных стадиях заболевания

Выявленные медицинские ошибки в сообщениях об ОЭ антигипертензивных ЛС Р.2.6 – есть четкие показания к применению ЛС, однако ЛС не было назначено (ненадлежащее следование протоколу состояло в назначении пациентам монотерапии, в тех случаях, когда протоколом целесообразно применение комбинированной фармакотерапии) – 21 случай. Р 3.1 – доза ЛС слишком низкая или режим дозирования слишком пролонгированный – 9 случаев. Р 3.2 – доза ЛС слишком высокая или режим дозирования слишком часто – 12 случаев ЛС назначались в субтерапевтической или слишком высокой дозировке, с превышением кратностью применения. Р – при оценке эффективности лечения или ЛС не учитывались фармакокинетические и фармакодинамические свойства ЛС –ожидание немедленного эффекта от ЛС пролонгированного действия, ожидание максимального эффекта ЛС в течение неоправданного промежутка времени, замена ЛС на ЛС с таким же действующим веществом и получение эффекта согласно фармакокинетических показателей МНН, ошибочно предпочитая ЛС, а на результат действия МНН. Р 7.1 – технические проблемы – 2 случая (отсутствие конкретной информации относительно дозирования ЛС).

По мнению экспертов, рассмотрение вопроса ОЭ ЛС возможно только при исключении медицинских ошибок Нерешенным остается вопрос срока достижения ожидаемого эффекта или, соответственно, установление отсутствия эффективности ЛС –Согласно инструкциям для медицинского применения антигипертензивных ЛС, дозы рекомендуется пересматривать после 1-4 недель фармакотерапии. Однако, высокое АД в течение такого длительного времени является фактором риска развития осложнений АГ (например, инсульта). Противоречивые утверждения относительно ОЭ ЛС одного и того же производителя –В двух случаях можно было бы подозревать ОЭ ЛС, если бы не такие факты. В одном сообщении врач подозревал ОЭ амлодипина производителя А и менял его на амлодипин производителя Б. В другой же сообщении он сообщал об ОЭ амлодипина Б и менял его на амлодипин А, который оказался эффективным. Аналогичная ситуация с эналаприлом. Ложные подходы к оценке динамики АД –снижение САД и ДАД на мм рт.ст. оценивалось как отсутствие эффективности ЛС.

Выводы Провести обучение врачей по вопросам лечения АГ Провести обучение врачей по вопросам осуществления ФН Сотрудникам региональных отделений по ФН тщательно проводить первичную оценку КС ( при необходимости делать это с привлечением врача, предоставившего эту информацию) Врачам адекватно и без предубеждений оценивать результаты фармакотерапии АГ и динамику клинического состояния пациента Вопрос ОЭ антигипертензивного ЛС следует рассматривать, если произошла модификация способа жизни пациента, лечение осуществлялось в соответствии с положениями клинического протокола и инструкции для медицинского применения ЛС, лечение было назначено адекватно, оценено без предубеждений, пациент был привержен лечению и при этом отсутствувет положительная динимика показателей АД

Благодарю за внимание!