Сочетанная патология в кардиологии и гастроэнтерологии Симаненков В.И. Кафедра терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова Симаненков В.И. Кафедра терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова
Неинфекционные заболевания Информационный бюллетень 355 ВОЗ Март 2013 г. Ежегодно от неинфекционных заболеваний (НИЗ) умирает более 36 миллионов человек. Более 9 миллионов людей, умирающих от НИЗ, входят в возрастную группу до 60 лет. 90% этих случаев "преждевременной" смерти происходит в странах с низким и средним уровнем дохода. Сердечно-сосудистые заболевания приводят к большинству случаев смерти от НИЗ ежегодно от них умирает 17 миллионов человек. За ними следуют онкологические заболевания (7,6 миллиона), респираторные болезни (4,2 миллиона) и диабет (1,3 миллиона). На эти четыре группы болезней приходится примерно 80% всех случаев смерти от НИЗ. Они имеют четыре общих фактора риска: употребление табака, недостаточная физическая активность, вредное употребление алкоголя и нездоровое питание.
Актуальность проблемы коморбидности нарастает Wong CY, et al, 2011.
Коморбидность в реальной клинической практике В результате анализа 3500 аутопсий больных, поступивших в стационар скорой медицинской помощи (СМП) по экстренным показаниям, коморбидная патология диагностирована в 78,6% наблюдений, причем в подавляющем большинстве у пациентов в возрасте старше 65 лет Нозологии, составляющие коморбидность, включают сердечно- сосудистые заболевания (ССЗ), в том числе артериальную гипертонию (АГ) и различные формы ишемической болезни сердца (ИБС) соответственно в 80 и 79% наблюдений, болезни мочевыделительной и дыхательной систем соответственно в 78 и 73%, сосудистые заболевания головного мозга и болезни органов печени и поджелудочной железы соответственно в 69 и 49%. Верткин А.Л., Петрик Е.А. 2011
Возраст и коморбидность Prados-Torres A, et al., 2013
Полиморбидность и экономика В США 80% расходов на медицинское обслуживание тратится на больных с четырьмя и более хроническими заболеваниями Затраты на здравоохранение повышаются в геометрической прогрессии при увеличении количества заболеваний Wolff J.L, Starfield В., Anderson G., 2002; Valderas J. M., 2009
Пути формирования полиморбидности Ятрогенный, когда длительное применение медикаментозных препаратов приводит к возникновению побочных осложнений, перерастающие в самостоятельные нозологические формы. Классическим примером могут служить заболевания после длительного применения кортикостероидов (АГ, остеопороз, язвенная болезнь, стероидный диабет). Этот путь формирования полиморбидности представляется наименее изученным
Проблема полипрагамазии Полипрагмазию отмечают у 56% пациентов в возрасте моложе 65 лет и у 73% старше 65 Прием 2 препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов. Прием 5 препаратов повышает их частоту до 50%. При приеме 10 препаратов риск лекарственных взаимодействий достигает 100%. Среднее количество препаратов, принимаемых пациентами (как назначенных докторами, так и принимаемых самостоятельно), составляет 10,5, при этом в 96% случаев доктора не знали точно, что принимают их пациенты.
ИПП и цитопротекция после коронарного стентирования Иссследования последних лет показали, что применение низкодозовой терапии аспирином в 2 – 4 раза повышает риск ургентных гастроинтестинальных кровотечений Сочетание ASA + Clopidogrel еще больше увеличивает этот риск В 2008 году Амриканская кардиологическая ассоциация рекомендовала применять ИПП у лиц старше 60 лет Установлено, что терапия ИПП в течение 90 дней вдвое снижает риск кровотечений Joshi A. et al.,2009
пациентов после имплантации коронарных стентов Клопидогрел + аспирин ± ИПП Выводы: Комбинация ИПП с клопидогрелем увеличивала риск коронарных событий на 50%. Из них: - на 70% частоту сердечных приступов и НС - на 48% инсульта и ТИА - на 35% повторных коронарных процедур «The Clopidogrel Medco Outcomes Study», 2009
Клопидогрел per os Клопидогрел per os неактивный метаболит тиольный метаболит (лекарство) Пресистемный метаболизм (пролекарство) АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов абсорбция 50% 3А4 2В6 1А1 2С19 блокирует ИПП per os ИПП per os
European Medicines Agency рабочая группа по фармакобезопасности Омепразол и Эзомепразол снижают дезагрегантное действие клопидогрела Нет достаточных оснований распространить предостережения на другие ИПП EMA Официальное заявление Хавьер Лурия, руководитель отдела
Не до конца понятно клиническое значение взаимодействия ИПП с клопидогрелем. В любом случае, польза от предотвращенного или минимализированного кровотечения у пациентов высокого риска превышает риск фармакокинетического взаимодействия European Heart Jourmal (2012)
Механизм действия : D 2 антагонист Действие: прокинетик + антиэметик Побочные эффекты Гинекомастия Галакторея Нарушение менструального цикла Домперидон Goodman and Gilman'ss The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, New York, McGraw Hill Book Inc. 2001; pp 1021.
Клинические эффекты домперидона Механизм действия : D 2 антагонист Действие: прокинетик + антиэметик Повышение тонуса нижнепищеводного сфинктера Усиление аккомодации желудка Улучшение антродуоденальной координации Повышение продуктивной перистальтики 12 –перстной кишки Повышение сократительной способности желчного пузыря
Кардиотоксичность домперидона В 2010 году были опубликованы результаты двух новых эпидемиологических исследований относительно риска желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти и возможной связи с применением домперидона. Был сделан вывод, что есть доказательства, что в высоких дозах (более 30 мг/сут) или у пациентов старше 60 лет прием домперидона может быть ассоциирован с повышенным риском развития тяжелой желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти. Ch.van Noord et al., 2010
Механизм воздействия домперидона на миокард Удлинение периода QT Механизм удлинения интервала QT – блокада домперидоном К+ каналов hERG в миокарде 1 Noord C., Dielemann J, Herpen G. et al. Domperidone and Ventricular Arrhythmia or Sudden Cardiac Death. A Population-Based Case-Control Study in the Netherlands. Drug Saf 2010; 33 (11):
Решение Комитета по оценке фармаконадзорных рисков (PRAC) 07 марта 2014 года Благоприятные эффекты домперидона по-прежнему перевешивают риски при условии кратковременного применения в низких дозах для терапии тошноты и рвоты PRAC рекомендует сохранить домперидон-содержащие лекарственные средства на рынке и продолжить их использование в ЕС для терапии симптомов тошноты и рвоты, но снизить рекомендуемую дозу до 10 мг до с применением до трех раз в день внутрь у взрослых и подростков с массой тела 35 кг и более. Лекарственное средство, как правило, не должно использоваться дольше одной недели Домперидон в дальнейшем не должен регистрироваться как препарат для терапии других состояний, таких как вздутие живота или изжога www. EMA/129231/2014
Механизм действия итоприда Повышение двигательной активности и тонуса: а) мышц пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки б) мышц тонкой и толстой кишки Повышение двигательной активности и тонуса: а) мышц пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки б) мышц тонкой и толстой кишки Улучшение прохождения пищевого болюса Увеличение активности аденилатциклазы в гладкомышечных клетках пищевода, желудка и 12-п кишки Увеличение активности аденилатциклазы в гладкомышечных клетках пищевода, желудка и 12-п кишки Увеличение периода полураспада эндогенного ацетилхолина Блокада Д 2 рецепторов Блокада Д 2 рецепторов Блокада холинэстеразы Блокада холинэстеразы Hokmann G. et al.,2006
Особенности фармакокинетики Быстро всасывается - Cmax через 35 мин Не проникает через гематоэнцефалический барьер Метаболизм в печени путем N-окисления без участия изоферментов цитохрома P450 Быстрая редукция симптомов Отсутствует риск развития экстрапирамидных нарушений Отсутствие риска возникновения кардиальных эффектов, свойственных цисаприду и мосаприду Не накапливается в тканях при повторном приеме Отсутствие кумулятивной токсичности Инструкция по применению
JK-Practitioner 2005;12(4): Итоприд не обладает отрицательным влиянием на интервал QT Итоприд Плацебо Влияние итоприда и плацебо на длительность интервала QT До лечения Длительность интервала QT (секунды) После лечения До лечения После лечения
Эффекты и механизмы действия УДХК Гепатопротекторное средство Желчегонное, Холелитолитическое, Гиполипидемическое, Гипохолестеринемическое Иммуномодулирующее действие
Показания к применению УДХК ЖКБ: билиарный сладж; растворение холестериновых желчных камней при функционирующем желчном пузыре; профилактика рецидивов камнеобразования после холецистэктомии Хронические гепатиты различного генеза (токсические, лекарственные и др.) Холестатические заболевания печени различного генеза, в том числе первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, кистозный фиброз (муковисцидоз) Неалкогольная жировая болезнь печени, в том числе неалкогольный стеатогепатит Алкогольная болезнь печени Вирусные гепатиты хронические Дискинезии желчевыводящих путей Билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит Инструкция по применению
25 Инструкция по применению При дискинезии желчевыводящих путей по гипокинетическому типу средняя суточная доза составляет 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить. При билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите – по 250 мг в сутки, перед сном. Курс лечения – от 10–14 дней до 6 месяцев, при необходимости – до 2 лет.
Статины и печень Все статины назначаются в активной β–гидрокислотной форме, кроме ловастатина, симвастатина, аторвастатина, которые назначаются в виде лактоновых пролекарств и должны подвергнуться гидролизу для превращения в активную форму. Все статины биотрасформируются в печени системой микросомальных цитохромов (CYP) P450 [1,3]. Аторвастатин, ловастатин и симвастатин – преимущественно CYP3А4. Флувастатин метаболизируется изоформой CYP2C9. Правастатин биотрансформируется в цитозоле сульфатионом. С высокой степенью убедительности и доказанности (1А) можно утверждать, что повышение уровней АЛТ и АСТ является дозозависимым класс эффектом статинов. Повышение трансаминаз > 3 верхних границ нормы (ВГН), как правило бессимптомное и преходящее, наблюдается при терапии статинами в терапевтических дозах у < 1% больных, в максимальных дозах (80 мг/сут. аторвастатина) или при комбинации с эзитимибом – у 2.3% больных, и не зависит от степени снижения ХС ЛНП Статины безопасны и эффективны для снижения уровня холестерина в сыворотке крови при первичном билиарном циррозе (ПБЦ), но они могут влиять на холестаз только наряду с применением УДХК Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В., 2012 Gotto AM Jr. The case for over.the.counter statins. Am J Cardiol 2004; 94:
« Изучение влияния у Рсодезоксихолевой кислоты нА эффе Ктивность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с использованием препарата УРСосан» АНО «Научно-исследовательский центр «Национальное общество доказательной медицины» РАКУРС
Вид исследования: Вид исследования: исследование IV фазы проспективное несравнительное когортное (в рамках ограниченного регистра больных)
Москва (4 пол-ки) Ростов-на-Дону (2 п-ки) Новосибирск (2 п-ки) Екатеринбург (2 п-ки) Владивосток (2 п-ки) 300 пациентов Набор пациентов
Наличие хронического заболевания печени ЗаболеваниеNм/ж% НЖБП16283/7961,8 ЖКБ неосложненная 7630/4829,8 Постхолецистэктом.синдром 3011/1911,8 Хр.вирусный гепатит 2017/37,6 Дискинезия желчевыводящих путей 9246/4635,1 Синдром Жильбера 31/21,1
1. Исследование РАКУРС продемонстрировало возможность и безопасность совместного назначения статинов и урсодезоксихолевой кислоты у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и сопутствующими заболеваниями печени 2. Продемонстрирована высокая приверженность больных к назначению урсодезоксихолевой кислоты (Урсосана) 3. Снижение уровня холестерина (как общего, так и липопротеинов низкой плотности) к концу 6-месячной терапии дает основание предполагать, что урсодезоксихолевая кислота либо потенцирует гиполипидемическое действие статинов, либо обладает собственным гиполипидемическим действием 4. Отсутствие отрицательной динамики уровня трансаминаз и билирубина к концу 6-месячной терапии может свидетельствовать о наличии у урсодезоксихолевой кислоты гепатопротективного эффекта, снижающего вероятность побочных действий статинов со стороны печени Выводы
Классификация ААП Vaughan-Williams ( с изменениями ) Класс I. Препараты, блокирующие натриевые каналы IA класс. Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение ПД Хинидин Прокаинамид IВ класс. Минимальное замедление проведения, укорочение ПД Лидокаин Мексилетин IС класс. Выраженное замедление проведения, минимальное удлинение ПД Пропафенон Этацизин Аллапинин II класс.β-блокаторы III класс. Препараты, блокирующие калиевые каналы. Удлиняют ПД Амиодарон Соталол IV класс. Препараты, блокирующие кальциевые каналы Верапами Дилтиазем
Экстракардиальные побочные эффекты ААП III кл. амиодарона Неблагоприятная реакция% пациентов Гипотироидизм 10% Гипертироидизм 0.9-5% Легочная токсичность 2-17% Гепатотоксичность (уровень энзимов)15-20% Гепатотоксичность (гепатит/цирроз)90% зрительная нейропатия/невриты 1-2% Серо-голубая окраска кожи 4-9% Фотосенситивность 25-75% Периферическая нейропатия 0.3% год Общ. количество побочных эффектов 25% 1 года и 50% ˃ 1 года Отмена препарата из-за побочных эффектов 23% Фогорос Р., 2009
Гепатотоксичность ЛС Лекарственные поражения печени составляют около 10% всех побочных реакций, связанных с применением фармакологических препаратов. Как показали исследования американских авторов, 2-5% всех случаев желтухи и 50% всех случаев острой печеночной недостаточности обусловлены действием лекарств. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 3-5% госпитализированных больных Казюлин А.Н., 2012
Гепатотоксичность амиодарона Амиодарон это йодсодержащий бензофуран, который накапливается в лизосомах, где образует комплексные соединения с фосфолипидами и подавляет действие лизосомальных фосфолипаз. Амиодарон может вызвать токсическое повреждение лёгких, роговицы, щитовидной железы, периферических нервов и печени. Нарушение биохимических показателей функции печени отмечается у 15-50% больных. Токсическое поражение печени обычно развивается более чем через год после начала лечения, но может наблюдаться и в течение первого месяца. Спектр клинических проявлений широк: от изолированного бессимптомного повышения активности трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом. Гепатотоксическое действие обычно проявляется повышением активности трансаминаз и редко - желтухой. В случае бессимптомного течения поражение печени выявляют лишь при плановом биохимическом исследовании крови; печень увеличивается не всегда. Возможно развитие выраженного холестаза. Амиодарон может привести к развитию цирроза печени со смертельным исходом.
Гепатотоксичность амиодарона Амиодарон имеет большой объём распределения и длительный Т 1/2, поэтому повышенный уровень его в крови после прекращения приёма может сохраняться в течение многих месяцев. Амиодарон и его основной метаболит N-дезэтиламиодарон могут обнаруживаться в ткани печени на протяжении нескольких месяцев после прекращения приёма. Вероятность развития и тяжесть побочных эффектов зависят от концентрации препарата в сыворотке. Суточную дозу амиодарона необходимо поддерживать в пределах мг. Амиодарон йодирован, и это приводит к повышению плотности тканей на компьютерных томограммах. Однако она не соответствует степени повреждения печени. http//medprofaltay.ru
Гепатотоксичность амиодарона Гистологические изменения напоминают острый алкогольный гепатит с фиброзом, а иногда с выраженной пролиферацией мелких жёлчных протоков. Возможно развитие тяжёлого цирроза печени. При электронной микроскопии выявляют ламеллярные тельца лизосом, нагруженные фосфолипидами и содержащие миелиновые фигуры. При лечении амиодароном они обнаруживаются всегда и свидетельствуют только о контакте с препаратом, а не об интоксикации.
Сравнение экстракардиальных побочных эффектов аллапинина и пропафенона Неблагоприятная реакция% пациентов Нарушения аккомодации 47% Головокружение 42% Тошнота 14% Головная боль 13% Усталость 11% Тремор 8% Одышка 8% диарея 6% Сердцебиение 6% Астения 6% Сочетание ( 3 жалоб)36% Отсутствие 20% Неблагоприятная реакция% пациентов Желудочно-кишечные жалобы - тошнота/рвота - диспепсия - запор 15% Неврологические расстройства - головокружение 9% Металлический привкус 4% - усталость 1% АЛЛАПИНИН ПРОПАФЕНОН Татарский Б.А., 2012
Экстракардиальные побочные эффекты ААП IV кл. верапамила Неблагоприятная реакция% пациентов Гипотензия (при в\в введении)19% Запоры 11% Тошнота 10% Головные боли 9% Отеки 3% Астения 3% Фогорос Р. 2009
Лекарственные взаимодействия Руководство по нарушениям ритма сердца Е.И. Чазов, С.П. Голицин 2010 CYP3A4CYP2D6CYP2C9P-гликопротеины Амиодарон Хидин Пропафенон Хинидин Варфарин Дигоксин Хинидин Верапамил Статины Кодеин Тимолол Амиодарон Верапамил Лидокаин Циклоспорины Метопролол Пропраналол Циклоспарины Эритромицин Эритомицин Кларитромицин Флоуксетин Кетоканазол Ритонавир Кетоконазол Фенитоин Фенобарбитал
43 Мультицентровое национальное исследование «ПРОСТОР» « П ропанорм - антиаритмическая эффективность и безопасность применения при фибрилляции предсердий у больных а Р териальной гипертонией, ишемической б O лезнью сердца и хронической С ердечной недос Т аточностью с с О х Р аненной систолической функцией левого желудочка»
44 Исследование ПРОСТОР (2009 – 2012) 304 пациент, 12 месяцев наблюдения, удержание СР 1. Пропанорм ®, как антиаритмик 1C класса, не ухудшает показатели гемодинамики у пациентов АГ, ИБС, ХСН при условии сохраненной систолической функции. 2. Эффективность Пропанорма 55,7% не уступает эффективности Кордарона 56,4% 3. Пропанорм ® демонстрирует лучший профиль безопасности - частота нежелательных явлений на фоне его применения составляет 2 % против 33,7% в группе Кордарона. Consillium Medicum, Кардиология, 2013