Гендерные различия в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы у пожилых людей

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ С возрастом частота сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается С возрастом изменяется кинетика и динамика лекарственных препаратов В последние годы появились данные о различиях в течение и лечении заболеваний, обусловленных полом

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ

Различия в течение АГ у лиц разного пола Женщин больше среди пациентов с АГ старших возрастных групп Женщин больше среди пациентов с более высокими цифрами АД Часто имеется повышенная жесткость сосудов У женщин чаще встречается ИСГ или АГ с высоким пульсовым АД, которая является предиктором неблагоприятных исходов в частности развития инсультов Часто встречаются нарушения циркадного ритма АД (нон-диппер) Часто имеется поражение органов мишеней (гипертрофия левого желудочка, диастолическая дисфункция) АГ у женщин часто протекает в сочетании с другими факторами риска Часто протекает в рамках метаболического синдрома (с гиперлипидемией, нарушенной толерантностью к глюкозе или с сахарным диабетом и ожирением), что существенно затрудняет терапию и предполагает использование метаболически нейтральных препаратов Половые различия в частоте встречаемости факторов риска требуют различных подходов к профилактики АГ и ее осложнений для женщин и мужчин Часто ортостатическая гипотония (варикозно расширенные вены, недостаточная симпатическая стимуляция, вегетативная нейропатия)

Целевые значения АД

Рекомендации по АГ у пожилых Класс Уровень У пожилых больных с АДс 160 мм рт. ст. – существует твердая убежденность в том, что следует рекомендовать снижение АДс до уровня от 140 до 150 мм рт. ст. У пожилых больных < 80 лет, находящихся в хорошей форме, антигипертензивная терапия может быть рассмотрена при уровне АДс 140 мм рт. ст. с целевым АДс < 140 мм рт. ст. если терапия хорошо переносится. У пожилых больных > 80 лет с АДс 160 мм рт. ст. рекомендовано снижать АД до мм рт. ст. при условии, что они находятся в хорошей физической форме и не страдают тяжелыми когнитивными нарушениями. У слабых пожилых больных решение о назначении антигипертензивной терапии следует принимать лечащему врачу, основываясь на клинических результатах терапии. Следует продолжить антигипертензивную терапию при хорошей переносимости, если пациент переходит в категорию старых людей. Все антигипертензивные препараты рекомендованы и могут применяться у пожилых пациентов. Вместе с тем, диуретикам и блокаторам кальциевых каналов следует отдавать предпочтение при изолированной систолической АГ.

Немедикаментозные подходы

Задачи немедикаментозного воздействия Снизить уровень АД Снизить уровень АД Контроль других факторов риска и ассоциированных состояний Контроль других факторов риска и ассоциированных состояний Уменьшить число и дозы антигипертензивных препаратов Уменьшить число и дозы антигипертензивных препаратов

Немедикаментозные воздействия Прекращение курения: несмотря на то, что постоянное курение и отказ от курения практически не влияет на высоту АД, курение является мощным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и отказ от курения один из наиболее эффективных способов снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий Повышение физической активности: рекомендованы аэробные нагрузки (бег, прогулки плавание) мин в день снижают АД на 3/2,4 мм рт.ст., повышают ЛПВП и чувствительность к инсулину и способствуют снижению массы тела и окружности талии. Следует избегать изометрических нагрузок Снижение употребления алкоголя : Уменьшение употребления алкоголя приводит к снижению АД и риска развития инсульта Уменьшение употребления соли Чрезмерное употребление соли приводит к увеличению АД Следует рекомендовать снижение употребления соли до 5 г в сутки (2 г натрия) Это приводит к снижению АД на 4-6 мм рт.ст.

Взаимоотношение между высоко-солевой диетой и изменениями миокарда Frisoli TM., Schmieder R. E., Grodzicki T, Messerli F.H. May 2012 May 2012 Высокое содержание соли в диете Увеличение АД (постнагрузки) Увеличение внутрисосудистого объема жидкости (преднагрузки) Прямой эффект на синтез белка в кардиомиоцитах Гипертрофия Гипертрофия Увеличение АТ 1 - рецепторов в кардиомиоцитах Увеличение концентрации TGF- Увеличение альдостерона Фиброз Фиброз

Категории пациентов, у которых чаще встречается соль-чувствительность Люди, родившиеся с маленькой массой тела Пожилые Женщины Пациенты с сахарным диабетом Пациенты с поражением почек Негроидная раса Люди, родившиеся с маленькой массой тела Пожилые Женщины Пациенты с сахарным диабетом Пациенты с поражением почек Негроидная раса

Продукты с низким содержанием натрия и высоким содержанием калия Абрикосы (свежие и сушеные) Чернослив Изюм Картофель Шпинат Тыквенные Помидоры Морковь Брокколи Фасоль (белая, вареная) Грибы Спаржа Авокадо Бананы Финики Грейпфрут Апельсины и апельсиновый сок Персики Арахис Семена подсолнуха Арбуз

Основные классы препаратов для длительной гипотензивной терапии Диуретики Блокаторы бета-адренергических рецепторов Ингибиторы АПФ Антагонисты рецепторов к ангиотензину II Блокаторы кальциевых каналов Прямые ингибиторы ренина Блокаторы альфа-адренорепторов Агонисты альфа 2 - и I 1 имидазолиновых рецепторов

Рекомендации по выбору антигипертензивной терапии BHS/NICE Моложе 55 лет Старше 55 лет А С или Д А + С А + С + Д С + Д Далее при необходимости добавление бета- или альфа-адреноблокаторов. Бета-адреноблокаторы - препараты выбора в определенных клинических ситуациях

Клинические ситуации, в которых бета- блокаторы имеют преимущество при лечении пациентов с АГ При наличии гиперсиматикотонии (большая ЧСС в покое, чрезмерная реакция на нагрузочные тесты, нарушения ритма, климакс) В сочетании с ИБС – стенокардией и постинфарктным кардиосклерозом В сочетании с мигренями

Принципы проведения диуретической терапии у больных с артериальной гипертонией Препаратами выбора являются тиазидные или тиазидоподобные диуретики Режим их назначения должен быть ежедневным Дозы должны быть минимальными, оказывающими достаточный гипотензивный эффект (для гидрохлоротиазида 12,5-25 мг в сутки, для индапамида 2,5 мг, арифона-ретард 1,5 мг) Петлевые диуретики используют обычно лишь у больных со значительным снижением функции почек. Калийсберегающие диуретики обычно используют в комбинированной терапии с ТД для уменьшения гипокалиемии и усиления эффекта

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ HYVET ITT: intention to treat / PP: per protocol PPPP ITTITTpppp-28%-21% Общая смертность %-64% Сердечная недостаточность

Половые различия в эффективности лечения Число пациентов Общая смертность Сердечно- сосудистые события n HR (95% CI) Мужчины ( ) 0.69 ( ) Женщины ( ) 0.65 ( ) (Beckett et al. PS38/THU/34)

Влияние антигипертензивной терапии на развитие СН Archives of Internal Medicine march

Влияние антагониста альдостерона на снижение АД у пациентов с резистентной АГ

Гипотеза Фурнье по нейропротекции – вероятный эффект сартанов, диуретиков, антагонистов кальция Нейропротекция Нейропротекция Вазодилатация мозговых сосудов Вазодилатация Блокада АТ 1 рецепторов рецепторов Сартаны Сартаны Стимуляция Ангиотензина II Стимуляция Диуретики, антагонисты кальция Диуретики, Активация АТ 2 рецепторов Ишемия мозга Fournier A. et al., An.J.Circul.2005,43;

Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов Диуретики Препараты, блокирующие РАС (ИАПФ, сартаны) Антагонисты кальция

Готовые лекарственные комбинированные формы антигипертензивных препаратов

Достижение целевых значений АД в зависимости от пола при лечении НОЛИПРЕЛОМ А БИ ФОРТЕ САД < 140 мм рт.ст.ДАД < 90 мм рт.ст. АД < 140 и 90 мм рт.ст. % пациентов мужчиныженщины Р =0,013 Р = 0, пациентов с АГ средний возраст 59 лет

Постмаркетинговое наблюдение за эффективностью и влиянием препарата Экватор на качество жизни у пациентов с АГ в амбулаторной практике Включено более пациентов с АГ, имевших повышенное АД, несмотря на проводимую ранее терапию

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование ЭКСПЕРТ % пациентов Средний возраст 58,4 + 10,1 лет

Динамика АД при включении препарата ЭКВАТОР в режим терапии мм рт.ст. -28,3 мм рт.ст. -13,7 мм рт.ст.

Выраженность снижения систолического АД у пациентов с АГ в зависимости от возраста и наличия стенокардии Выраженность снижения САД, мм рт.ст.

Выраженность снижения систолического АД у пациентов с АГ в зависимости от возраста и пола Выраженность снижения САД, мм рт.ст.

Число пациентов, достигших систолического АД < 140 мм рт.ст. у пациентов с АГ в зависимости от возраста и пола % пациентов

Р во всех случаях < 0,001 Изменение распределения женщин по степени повышения АД при лечении препаратом ЭКВАТОР в зависимости от возраста исходно При терапии Моложе 60 лет Старше 60 лет % пациентов

Р во всех случаях < 0,001 Изменение распределения мужчин по степени повышения АД при лечении препаратом ЭКВАТОР в зависимости от возраста исходно При терапии Моложе 60 лет Старше 60 лет % пациентов

Р во всех случаях < 0,001 Динамика качества жизни при лечении препаратом ЭКВАТОР по шкале SF 36

Эффект АК, диуретиков, иАПФ и их комбинаций на вариабельность АД Rothwell PM, Webb AJS. Stroke 2011, 42: АК АК+иАПФ Диуретики Диуретики+ИАПФ ИАПФ САД (95% ДИ)

Каждый месяц активной терапии обеспечивает один дополнительный день свободный от смерти в связи с сердечно- сосудистыми заболеваниями Kostis et al., JAMA, 2011; 306(23): 2588

Ишемическая болезнь сердца

Особенности хронической ИБС у женщин Среди факторов риска у женщин чаще всречается АГ, ожирение, СД Первым проявлением ИБС у женщин чаще является стенокардия Атипичные или нетипичные боли чаще встречаются у женщин Чаще наблюдается необструктивное поражение коронарных артерий и мелких артерий Чаще встречается кардиальный синдром Х и вазоспастическая стенокардия Большее значение в диагностике ИБС у женщин придают тестам с визуализацией миокарда

Вероятность наличия ИБС в зависимости от типа болей в грудной клетке у лиц разного пола и возраста (комбинированные Diamond/Forrester и CASS данные) Возраст, годы Боль нестенокардического характера Атипичная стенокардия Типичная стенокардия стенокардия Мужчины Женщины Мужчины Женщины Мужчины Женщины > *каждое значение представляет процент значимого поражения коронарных артерий при ангиографии При вероятности < 15% не нуждаются в дальнейшем тестировании, 15-65% - дальнейшее нагрузочное тестирование 66-85% визуализирующие тесты > 85% только стратификация риска

Изменения стиля жизни во вторичной профилактики ИБС в зависимости от возраста Age group < > 80 Прекращение курения Снижение ИМТ ИМТ kg/m 2 ИМТ kg/m ИМТ > 30 kg/m 2 ИМТ > 30 kg/m НАГРУЗКИ+++++ ИЗМЕНЕНИЯ ДИЕТЫ Уменьшение насыщенных жиров Уменьшение насыщенных жиров+++++ Уменьшение соли Уменьшение соли+++++ Увеличение употребления рыбы Увеличение употребления рыбы+++? Ограничение алкоголя до 1-3 порций в день ++++? C.J.Bulpitt Heart, 2005, 91,

Профилактика сердечно- сосудистых заболеваний у пожилых

Влияние ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике у женщин АСПИРИНПЛАЦЕБООР (95% ДИ) р Первичная точка Главные сердечно-сосудистые события (нефатальный инфаркт и инсульт, СС смерть)* ( ), p= 0.13 Вторичные точки: Инсульт ( ), p= 0.04 Ишемический ( ), p= Геморагический ( ), p= 0.31 ТИА ( ), p=0.01 ИМ ( ), p=0.83 Реваскуляризация ( ), p=0.61 СС смерть ( ), p=0.68 Все случаи смерти ( ), p=0.32

Влияние ацетилсалициловой кислоты в первичной профилактике у женщин в зависимости от возраста

Аспирин при ОИМ в зависимости от возраста: ISIS-2 Сердечно-сосудистая смертность 35 дневная после ОИМ Lancet 1988;II Аспирин предупреждает в течение 35 дней сосудистых смертей у лиц моложе 60 лет 10 на 1000 лечениих в возрасте лет 31 на 1000 леченных старше на 1000 леченных

Аспирин в профилактике сосудистых осложнений у больных диабетом Аспирин - Аспирин+ Bahannon N Postgraduate Med , 2 Р = 0,02 Р = 0,001

Влияние статинов на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий 0,80,6 женщины мужчины Снижение риска OR: 0.81, 95% ДИ: 0.75 to 0.89; p <

АФИНА: Дислипидемия у женщин с АГ и успехи гиполипидемической терапии 2862 женщины с АГ, обратившиеся к врачу терапевту по любому поводу Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. 2010

Частота назначения лекарственных препаратов мужчинам и женщинам с ИБС (1777 пациентов) * * * * *

Частота назначения препаратов рекомендованных для вторичной профилактики после ОКС у мужчин и женщин Levy и соавт J Manag Care Pharm. 2008;14(3): * *

Коронарные события у мужчин и женщин леченных правастатином Женщины Мужчины Исследование CARE правастатин против плацебо % событий % событий 46% 20% Р = 0.001

Влияние липидснижающей терапии на риск ИБС у женщин В исследованиях по вторичной профилактике (с установленным диагнозом ИБС) липидснижающая терапия снижает риск Общей смерти на 26% Нефатальных ИМ на 36% Главных коронарных событий на 21% 11 исследований, включивших данные женщин Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)

Влияние статинов на уровень ЛПНП у женщин в различных исследованиях , S % от исходного уровня CARE AFCAPS/ TexCAPS) Аторвастатин

Плацебо контролируемое исследование с розувастатином у женщин в постменопаузе CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION® VOL. 20, NO. 10, 2004, 1571–1578 0,8 -25* -31,3* -1,2 -37,6* -49,3* -0,5 11* 7,9* 10,5 -12,6* -8,9* Общ ХСЛПНПЛПВПТГ Плацебо Крестор 5 мг Крестор 10 мг *- < 0,01

Гормональная терапия у женщин (АНА, 2004) Комбинированная гормональная терапия (эстроген/прогестин) не должна назначаться для предотвращения ИБС женщинам в постменопаузе. (Класс III, Уровень А) Комбинированная гормональная терапия (эстроген/прогестин) не должна продолжаться для предотвращения ИБС у женщин в постменопаузе. (Класс III, Уровень С) Другие формы гормональной терапии (например, терапия эстрогенами) не должны назначаться женщинам в постменопаузе для предотвращения ИБС до получения результатов исследований. (Класс III, Уровень С)

Хирургические подходы у пациентов без поражения главной левой КА Число КА со значимыми стенозами в проксимальном сегменте 1-2 сосудистое положение 3 х сосудистое поражение Левая нисходящая КА вовлечена нетнетдада ЧТКАЧТКА АКШАКШ Командное обсуждение SYNTAX индекс < 22 SYNTAX индекс < 22 SYNTAX индекс > 23 SYNTAX индекс > 23 Низкий хирургический риск

Хирургические подходы у пациентов с поражением левой главной КА Значимый стеноз левой главной КА ± 1 сосуд ± 2 х или 3 х сосуд Syntax индекс < 32 Syntax индекс < 32 Syntax индекс > 33 Syntax индекс > 33 Дистальная бифуркация Устье Средняя часть Устье Высокий хирургический риск Командное обсуждение Низкий хирургический риск ЧТКАЧТКА АКШАКШ

Лечение ИБС

Половые различия в манифестации ИБС 47% 32% 46% 7% 6% 14% 16% Стенокардия Инфаркт миокарда Нестабильная стенокардия Внезапная смерть Женщины Мужчины Holdright D.R.

Особенности течения ИБС у женщин Клинические проявления Стенокардия Ж > M Атипичные боли в груди Ж> M Безболевая ишемия Ж > M Исходы Смерть от ИМ Ж > M Внезапная смерть Ж > M Смертность при АКШ Ж > M Ложно положительные нагрузочные тесты Ж>МЖ>МЖ>МЖ>М Смертность при ангиопластике Ж > M

Вероятность наличия ИБС в зависимости от типа болей в грудной клетке у лиц разного пола и возраста (комбинированные Diamond/Forrester и CASS данные) *каждое значение представляет процент значимого поражения коронарных артерий при ангиографии Возраст, годы Боль нестенокардического характера Атипичная стенокардия Типичная стенокардия Мужчины Женщины Мужчины Женщины Мужчины Женщины

Антиангинальная терапия Первая линия Короткодействующие нитраты + БАБ или недигидропиридиновые АК или БАБ + дигидропиридиновые АК Вторая линия Ивабрадин Нитраты длительного действия Никорандил Могут быть добавлены к препаратам первой линии или переключены с препаратов первой линии

Назначить антиангинальные препараты, уменьшающие ЧСС* I f –ингибитор Кораксан Недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) Проверить находится ли ЧСС в пределах целевых значений (ЧСС ударов в 1 мин) Алгоритм антиангинальной терапии больного стабильной стенокардией с ЧСС > 60 уд/мин Увеличить дозы -блокатора или I f -ингибитора Комбинировать уменьшающую ЧСС терапию с дигидропиридиновыми антагонистами кальция, нитратами пролонгированного действия, метаболическими миокардиальными цитопротекторами (Предуктал МВ) -блокаторы нет *выбор зависит от клинической ситуации (АГ, ИМ в анамнезе, наличие ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, аритмии, бронхиальной астмы) и переносимости терапии да Увеличить дозы недигидропиридиновых АК Оценить эффективность антиангинальной терапии нет да нет Этап 1 Этап 2 Этап 3 Продолжить терапию без изменений

ЛИНКОР: Клиническая характеристика мужчин и женщин, перенесших ИМ в ближайшие 12 месяцев

ЛИНКОР: АД и ЧСС у мужчин и женщин, перенесших ИМ в ближайшие 12 месяцев

ЛИНКОР: Изменение ЧСС при терапии кораксаном в зависимости от пола удары в минуту -25%

ЛИНКОР: Изменение частоты приступов стенокардии при терапии кораксаном в зависимости от пола удары в минуту

Линкор: Изменение числа пациентов, вызывавших СМП за последние 30 дней % пациентов %

ЛИНКОР: Изменение числа пациентов, госпитализированных за последние 30 дней % пациентов %

Выраженность изменения (в %) частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине в процессе терапии Уменьшение приступов стенокардии Уменьшение приема таблеток нитроглицерина % * Наличие достоверного различия между группами, принимавшими Кардикет и Предуктал МВ Оганов Р.Г., Глезер М.Г. Кардиология 2007, 3, 4-13

Изменение функционального класса стенокардии В группе Предуктала МВ в 2 раза больше больных улучшило свой функциональный класс, чем в группе кардикета и в 3 раза больше пациентов достигли 1 функционального класса (78 против 28 человек) Улучшение 1 фк Без изменения Улучшение на 2 фк Ухудшение на 1 фк Предуктал МВ Кардикет

Выраженность изменения ( ) показателей качества жизни по SAQ Во всех случаях р < 0, ,8% + 71,4% + 40,6% + 73,8% + 151% Оганов Р.Г., Глезер М.Г. Кардиология 2007, 3, 4-13

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Rochester Epidemiology Project: Эпидемиология СН Число случаев СН на населения 5-ти летняя летальность Ежегодное увеличение составляет 0,15% у мужчин и 0,37% у женщин или за период с 1979 по 2000 год 3% случаев у мужчин и 8% случаев у женщин Roger et al., JAMA. 2004;292: У мужчин летальность выше, чем у женщин Летальность снизилась преимущественно у мужчин и у молодых

Динамика относительного риска смерти после начала СН в зависимости от пола Возраст, г Относительный риск (95% доверительный интервал ) Мужчины Женщины Roger et al., JAMA. 2004;292:

Распространенность ХСН в Европейской части РФ: госпитальный этап ЭПОХА на 1000 населения на 1000 населения ХСН с СДЛЖ – у мужчин 3,6 случая. у женщин 6,7 случая у женщин 6,7 случая ХСН с ДДЛЖ – у мужчин 38,7 случаев у женщин 74,3 случаев у женщин 74,3 случаев на 1000 населения на 1000 населения ХСН с СДЛЖ – у мужчин 3,6 случая. у женщин 6,7 случая у женщин 6,7 случая ХСН с ДДЛЖ – у мужчин 38,7 случаев у женщин 74,3 случаев у женщин 74,3 случаев Фомин И.В При СН у женщин чаще встречается АГ и СД, у мужчин – ИБС и ИМ

Особенности СН у женщин Женщины с СН старше Чаще в качестве причины СН является АГ и диабет Чаще имеют СН с сохранной ФВ (диастолическую СН) Чаще имеют мерцательную аритмию Чаще прием НПВС Чаще сочетается с депрессией Чаще госпитализируются

Особые причины для развития СН у женщин Аутоиммунные заболевания СКВ, ревматоидный артрит, системная склеродермия Противоопухолевая терапия Перипартальная кардиомиопатия

Мужчины 41% 30% 29% Женщины 67% 21% 12% Kitzman et al, AJC 2001 Распределение больных разного пола с СН в зависимости от ФВ Распределение больных разного пола с СН в зависимости от ФВ В проводимых ранее исследованиях принимали участие больные ХСН со значительно нарушенной функцией ЛЖ

FIRST: Выживаемость при СН различной этиологии в зависимости от пола пациентов Выживаемость лучше у женщин Выживаемость лучше у мужчин СН СН не ишемической этиологии СН ишемической этиологии 2.18, 95% ДИ ; P

Различия у лиц разного пола в ремоделировании сердца при перегрузке давлением или объемом У особей женского пола и у женщин сердце подвергается в большей степени концентрическому, а не эксцентрическому ремоделированию При устранении перегрузки женское сердце способно к более быстрому обратному ремоделированию

Эндотелиальная дисфункция Курение Курение Ожирение Ожирение Углеводные нарушения Дисгормональные нарушения Артериальная гипертония Липидные нарушения Повышение жесткости сосудистой стенки Повышение скорости отраженной волны от артериальной стенки (повышение индекса аугментации) Повышение скорости отраженной волны от артериальной стенки (повышение индекса аугментации) Повышение скорости пульсовой волны Ремоделирование левого желудочка Диастолическая дисфункция сердца

ЖЕНЩИНЫ МУЖЧИНЫ Низкий апоптотический индекс в периинфарктной зоне 10-тикратно выше скорость апоптоза в периинфарктной зоне Низкая Вax экспрессия в периинфарктной зоне Больше Bax экспрессия в периинфарктной зоне Большая длительность кардиопатии Длительность течения кардиопатии меньше Позднее начало декомпенсации Более раннее начало декомпенсации Больший интервал между сердечной недостаточностью и трансплантацией Короче временной интервал между сердечной недостаточностью и трансплантацией Более раннее заживление миокарда Более медленное заживление миокарда Низкий индекс инфарктной экспансии Выше индекс инфарктной экспансии В 3 раза более низкая смертность Большая частота разрывов миокарда Лучшая функция сердца Хуже функция сердца Менее выраженное ремоделирование Патологическое (маладаптивное) ремоделирование Значительно более выраженная дилатация Гипертрофия кардиомиоцитов Преждевременная деградация экстрацеллюлярного матрикса Более низкое содержание в миокарде TNF-, IL- 1, IL-6 и снижена активация р 38 МАРК пути Более низкое содержание в миокарде TNF-, IL- 1, IL-6 и снижена активация р 38 МАРК пути Выше число нейтрофилов, Увеличение активности металлопротеиназ Гендерные различия в ремоделировании сердца при ишемии/реперфузии

Апоптоз

ЖЕНЩИНЫ МУЖЧИНЫ Низкий апоптотический индекс в периинфарктной зоне 10-тикратно выше скорость апоптоза в периинфарктной зоне Низкая Вax экспрессия в периинфарктной зоне Больше Bax экспрессия в периинфарктной зоне Большая длительность кардиопатии Длительность течения кардиопатии меньше Позднее начало декомпенсации Более раннее начало декомпенсации Больший интервал между сердечной недостаточностью и трансплантацией Короче временной интервал между сердечной недостаточностью и трансплантацией Более раннее заживление миокарда Более медленное заживление миокарда Низкий индекс инфарктной экспансии Выше индекс инфарктной экспансии В 3 раза более низкая смертность Большая частота разрывов миокарда Лучшая функция сердца Хуже функция сердца Менее выраженное ремоделирование Патологическое (маладаптивное) ремоделирование Значительно более выраженная дилатация Гипертрофия кардиомиоцитов Преждевременная деградация экстрацеллюлярного матрикса Более низкое содержание в миокарде TNF-, IL- 1, IL-6 и снижена активация р 38 МАРК пути Более низкое содержание в миокарде TNF-, IL- 1, IL-6 и снижена активация р 38 МАРК пути Выше число нейтрофилов, Увеличение активности металлопротеиназ Гендерные различия в ремоделировании сердца при ишемии/реперфузии

Выраженность некроза и апоптоза кардиомиоцитов при СН у мужчин и женщин Pfu меченные миоциты/10 6 Некроз при СН выше у женщин в 13 раз и у мужчин - в 27 раз Апоптоз при СН выше у женщин в 35 раз и у мужчин - в 85 раз Guerra S. et al. Circ Res 1999, 85, Некроз выражен в 7 раз больше, чем апоптоз. Клеточная смерть у мужчин в 2 раза больше, чем у женщин Taq- меченные миоциты/10 6 * * & * * по сравнению с контролем, & - с женщинами

мужчин и женщин [Turnbull 2008], Антигипертензивная терапия в профилактике СН

Эстрогены снижают уровень ангиотензина II в плазме, уменьшают экспрессию рецептора 1 типа к ангиотензину II и ингибируют синтез эндотелина 1 Тестостерон стимулирует экспрессию рецепторов 1 типа к ангиотензину II, увеличивает уровень АПФ в плазме Эстрогены снижают уровень ангиотензина II в плазме, уменьшают экспрессию рецептора 1 типа к ангиотензину II и ингибируют синтез эндотелина 1 Тестостерон стимулирует экспрессию рецепторов 1 типа к ангиотензину II, увеличивает уровень АПФ в плазме

Роль ГЗТ в развитии СН Cardiovascular Health Study 3223 женщины -1,04,03,02,05,0 ОР развития СН по сравнению с никогда не использовавшими ГЗТ Использовавшие в прошлом Использующие в настоящее время Нормальная МТ Повышенная МТ Ожирение

Влияние ИАПФ на смертность при СН у мужчин и женщин Профилактика Лечение мужчинымужчины женщиныженщины

Эффективность других групп препаратов, влияющих на активность РАС Не выявлено различий, обусловленных полом, в положительных эффектах сартанов и антагонистов минералокортикоидных рецепторов

Влияние БАБ на смертность у мужчин и женщин с СН CIBIS II COPERNICUSMERIT-HFUS-CARVEDILOLCOMBINED мужчиныженщины COPERNICUSMERIT-HFUS-CARVEDILOLCOMBINED Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)

Снижение смертности от всех причин и частоты госпитализаций (первичная конечная точка) Кол-во случаев: небиволол 332 (31.1%); плацебо 375 (35.3%) Отсутствие происшествий,% Доверительный интервал 0.86 [0.74;0.99] p = Время, мес

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СМЕРТНОСТЬ ИЛИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИТЫЕ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ (вторичная конечная точка) Hazard Ratio 0.84 [0.72;0.98] p-value = 0.027¹ ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF No.of events: Nebivolol 305 (28.6%); Placebo 350 (33.0%) Среднее время наблюдения 21 месяц

1.00 Первичная комбинированная точка Сердечно-сосудистая смертность Госпитализация по ухудшению СН Смерть от СН Все случаи смерти Все случаи госпитализации Госпитализации по сердечно-сосудистой системы

Возраст

Риск неблагоприятных исходов в зависимости от наличия ишемии миокарда при СН с сохраненной ФВ OR=3.29, 95% ДИ , p= ,03,04,05,06,07,02,0 Ишемия есть Ишемии нет Наличие ишемии по данным компьютерной фотоно-эмиссионной томографии Vanchake et al. Am J Cardiovasc Dis 2011;1(2):167-75

Доказавшие способность к снижению смертности и заболеваемости именно при ХСН Не влияющие на прогноз при ХСН улучшающие симптоматику в определенных клинических ситуациях Применяемые у всех больных Применяемые в определенных клинических ситуациях ИАПФ (I A) При непереносимости и НЯ АРА (IIa А) БАБ (I A) При непереносимости и СР>70 Ивабрадин (IIа С) АМКР (IA) Диуретики (I С) При застойных явлениях > II ФК Ивабрадин (IIa B) При СР и ЧСС > 70 Сердечные гликозиды при мерцательной аритмии (I С), при синусовом ритме (IIa B) 3Ω ПНЖК (II а B) при ПИК или ФВ

Использование препаратов, улучшающих симптоматику дигоксин Учитывая более низкую массу тела и соотношение между мышечной и жировой массой тела у женщин целесообразно использовать дигоксин в дозах, не превышающих 0,25 – 0,375 мг в сутки Необходим более тщательный контроль водно- электролитного баланса при применении диуретиков, так как гипокалиемия и гипонатриемия у женщин развивается быстрее

Антикоагулянтная профилактика инсульта

Пациенты с ФП > 75 лет Терапия не приемлема Решение пациента нарушение свертывания повторные падения с повреждениями АГ Терапия приемлема Обязательная терапия, если нет противопоказаний Повторная оценка Не проводить терапию Пероральная антикоагулянтная терапия

Женщины имеют больший риск развития ишемического инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий У женщин меньше период нахождения уровня МНО в рекомендованных значениях при лечении варфарином Женщины могут иметь большую пользу от применения новых антикоагулянтов

Таким образом лечение пациенты должны получать вне зависимости от пола и возраста пациентов, но с учетом имеющихся особенностей

12-13 ноября Конференция Проблемы женского здоровья отель Славянская метро Киевская gzrf.ru

Data are means ± standard deviation. MDS3: n = 70; MDS 4–5: n = 68; MDS6: n = 79. p values were obtained using ANOVA followed by Bonferroni multiple testing correction. A) *p = 0.003; MDS6 vs MDS3 p = and MDS6 vs MDS 4–5 p = B) *p = 0.013; MDS6 vs MDS3 p = and MDS6 vs MDS 4–5 p = LTL, Leukocyte Telomere Length; MDS, Mediterranean Diet Score.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ ПРИ ИБС У ЖЕНЩИН КОЛИЧЕСТВО Тест исследований женщин чувствительность специфичность Стресс ЭХО С таллием ЭКГ с нагрузкой 20 3, Dr. Rita Redberg - AHA 1998

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ В целом Женщины p

Выживаемость пациентов со стабильной стенокардией в зависимости от ограничения физической активности (SAQ) Выживаемость,% мес Выраженное Легкое Умеренное Минимальное Spertus et al., Circulation 2002 Снижение КЖ

Различия в клинических исходах при стабильной стенокардии у лиц разного пола Euro Heart Survey 994 человека Кумулятивная вероятность событий Период наблюдения мес ,150,10,050 Daly et al., Circulation 2006, 113, Риск у женщин 2,09 (1,13-3,85) log rank р = 0,02 женщины мужчины

Частота возникновения первого ИМ у лиц разного пола в зависимости от возраста (NRMI- 2) мужчины женщины Частота случаев на 1000 пациентов лет

Риск смерти после первого ИМ в зависимости от возраста (NRMI-2) 2,52,01,51,00, лет Отношение шансов у женщин по сравнению с мужчинами

Различия в оказании помощи в зависимости от пола Р

Различия во внутригоспитальной смертности у женщин при ИМ в зависимости от типа терапии % 1. Stone GW, Grines CL, Browne KF, et al. Am J Cardiol 1995;75:

К сожалению, женщины имеют большую частоту больших кровотечений после тромболизиса (White HD, et al. Circulation 1993;88, pt 1: ), введения гепарина (Granger CB et al. GUSTO-1 trial. Circulation 1996;93:870-8.), низкомолекулярных гепаринов (Toss H. et al. Am Heart J 1999;137:72-8), ингибиторов IIb/III a рецепторов (The EPIC Investigators. N Engl J Med 1994;330:956-61). Женщины имеют более высокий антифактор Ха - созданы номограммы для введения гепарина учитывающие не только вес, но и пол, рост и возраст Женщины имеют в постменопаузе более высокий уровень PAI-1 поэтому может быть выше частота реинфпрктов

Низкомолекулярные гепарины снижают риск неблагоприятного исхода вне зависимости от пола пациентов (ExTRACT-TIMI-25) Mega J.L., Morrow D.A., Ostor E., Dorobantu M., Qin J., Antman E.M., Braunwald E. Outcomes and optimal antitrombotic therapy in women undergoing fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction Circulation 2007, 115,

Аспирин при ОИМ в зависимости от возраста: ISIS- 2 Сердечно-сосудистая смертность 35 дневная после ОИМ Source: Lancet 1988;II

Долговременные эффекты Аспирина Возраст, лет Source: BMJ 1994;308: P < Сердечно-сосудистая смертность

Молодые %7.6% Пожилые %14.9% Возрастные группы N Лечение Контроль ОР** Спасенные жизни/1000 ** общая смертность Положительные эффекты - адреноблокаторов у лиц, перенесших ИМ в зависимости от возраста Объединенные данные 3 исследований: Goteborg Metoprolol Trial, Norwegian Timolol Trial, Beta-blocker Heart Attack Trial (propranolol)

ИАПФ у лиц перенесших ИМ: исследование SAVE Возраст, годы Смертность Source: N Engl J Med 1992;327:669-77

Влияние липидснижающей терапии на риск ИБС у женщин В исследованиях по вторичной профилактике (с установленным диагнозом ИБС) липидснижающая терапия снижает риск Общей смерти на 26% Нефатальных ИМ на 36% Главных коронарных событий на 21% В исследованиях по первичной профилактике нет достаточных доказательств успеха липидснижающей терапии для женщин 11 исследований, включивших данные женщин Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)

Характеристика пациентов с СН в зависимости от возраста (IMPROVEMENT) женщин ы мужчин ы ИБС как причина СН Мерцательная аритмия Почечная недостаточность Фракция выброса нормаль ная Умеренн о снижена Низкая Наличие признака

Влияние ИАПФ на смертность у мужчин и женщин с СН мужчины женщины CONSENSUSSAVESOLVDprevSOLVDtrSMILETRACECOMBINED AIRECONSENSUSSOLVDprevSOLVDtrSMILETRACECOMBINED Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)

Влияние ИАПФ на смертность у мужчин и женщин в исследованиях по профилактике и лечению СНSAVESOLVDprevSMILECOMBINED SAVESOLVDprevSMILECOMBINED ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК мужчинымужчины женщины женщины CONSENSUSSOLVDtrTRACECOMBINED CONSENSUSSOLVDtrTRACECOMBINED Исследования по профилактике Исследования по лечению Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)

Исследование PEP-CHF Возраст >70 лет Госпитализация в предшествующие 6 месяцев по СС причинам Клинические признаки СН ( >3 из 9 клинических критериев) Лечение диуретиками ЭХО-КГ признаки диастолической дисфункции Изучить влияние периндоприла по сравнению с плацебо на пациентах с СН старческого возраста

Первичная точка через 1 год Время до наступления смерти или незапланированной госпитализации Patients at risks Perindopril Placebo HR 0.69; 95% CI 0.47 to 1.01; p=0.055 Relative risk reduction -31% Placebo Perindopril 4mg Proportion having an event (%) Time (mo) PEP-CHF Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure

Patients at risks Perindopril Placebo HR 0.63; 95% CI 0.41 to 0.97; p=0.033 Relative risk reduction -37% Placebo Perindopril 4mg Proportion having an event (%) Time (mo) Незапланированные госпитализации на 1 году наблюдения Время до первой незапланированной госпитализации по поводу СН PEP-CHF Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure

Влияние терапии на функциональный класс СН (NYHA Class) P= NYHA класс III/IV II I Плацебо (17.1%)65 (70.5%)268 (12.4%)47 Престариум 59(16%) 235(63.7%) 75(20.3%) PEP-CHF Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure

Тест с ходьбой в течение 6 минут Различия между группами составили около = 14 метров 95% CI [3 to 25] с учетом исходной дистанции p= (121) 21 Perindopril N= m Baseline score: mean, (SD) 8 Placebo N= (120) PEP-CHF Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure

Влияние БАБ на смертность у мужчин и женщин с СН CIBIS II COPERNICUSMERIT-HFUS-CARVEDILOLCOMBINED мужчиныженщины COPERNICUSMERIT-HFUS-CARVEDILOLCOMBINED Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ)

Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure SENIORS Исследование влияния небиволола на исходы а так же частоту госпитализаций у пожилых больных с сердечной недостаточностью Средний возраст: в начале исследования - 76 лет (макс 95 лет) к окончанию исследования – 79 лет, с незначительно измененной ФВ, 1/3 женщины ориентирован на основную популяцию больных с ХСН. Небиволол назначался в дозах от 1.25 мг до 10 мг 1 раз в сутки (титрование дозы) Средняя доза, получаемая больными составила 7.7 мг в сутки Средняя доза, получаемая больными составила 7.7 мг в сутки

Снижение смертности от всех причин и частоты госпитализаций (первичная конечная точка) Кол-во случаев: небиволол 332 (31.1%); плацебо 375 (35.3%) Отсутствие происшествий,% Доверительный интервал 0.86 [0.74;0.99] p = Небиволол Плацебо Время, мес 14%

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СМЕРТНОСТЬ ИЛИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИТЫЕ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ (вторичная конечная точка) Hazard Ratio 0.84 [0.72;0.98] p-value = 0.027¹ ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF No.of events: Nebivolol 305 (28.6%); Placebo 350 (33.0%) Среднее время наблюдения 21 месяц

SENIORS Hazard ratio and 95% CI Смерть или госпитализации в подгруппах Favours Nebivolol Favours Placebo Плацебо Небиволол 125 (33.6%) 125 (33.6%) 110 (28.9%) > 35 % ФВ 249 (36.3%) 249 (36.3%) 219 (32.1%) 35 % 125 (33.3%) 125 (33.3%) 101 (24.6%) Женщины Пол 250 (36.4%) 250 (36.4%) 231 (35.2%) Мужчины 199 (37.1%) 199 (37.1%) 184 (34.8%) > 75 лет Возраст 176 (33.5%) 176 (33.5%) 148 (27.5%) < 75 лет 375 (35.3%) 375 (35.3%) 332 (31.1%) В среднемSENIORS MD Flather Eur Heart J 2005;26:

Влияние дигоксина на смертность у мужчин и женщин с СН * 1,11,31,50,90,7 женщины мужчины Р =0,014 Rathore SS et al., NEJM, 2002, 347,

Таким образом, в последние годы получены новые данные о возможности более безопасного и эффективного лечения сердечно- сосудистых заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста

Группа 1 Изменение ФВ через 12 месяцев Placebo Nebivolol Change in LVEF (%) at 12 months Mean Mean±0.95 Conf. Interval - 0.1% + 4.5% p=0.008

Группа 1 Изменение КСО через 12 месяцев PlaceboNebivolol Change in LVESV (ml) at 12 months Mean Mean±0.95 Conf. Interval p= ml ml

Prevalence of Coronary Heart Disease by Age and Sex in the U.S. from Age, years Percent of Population Source: National Health and Nutrition Examination Survey

Clinical Implications Increased systolic BP and pulse pressure Increased prevalence of atrial fibrillation Increased prevalence of heart failure, esp. heart failure with preserved LV function Increased prevalence of bradyarrhythmias and sick sinus syndrome Increased risk for falls and syncope Impaired response to stress, other illnesses Worse prognosis associated with CV disease

Heart Outcomes Prevention Evaluation: HOPE %* CV Death Nonfatal MI Stroke 32%* 20%* 16%** All- Cause Mortality Risk Reduction, % The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342: *P = **P = 0.005

Age < 65 Age > 65 Male Female HTN No HTN CAD No CAD No. of Pts Placebo Rate HOPE: Pre-specified Subgroups

Impact of HMG-CoA Reductase Inhibitors on Major Coronary Events 4S < %18.1% > %23.6% CARE < %21.1% > %19.7% LIPID < %10.4% > %15.5% PlaceboActive Relative Risk Events Prevented

Effect of Simvastatin on Major Vascular Events: Heart Protection Study Age,YearsPlacebo Simva- statin Events/ 1000 Pts < %16.9% %20.9%63 > %23.6%51 Source: Lancet 2002;360:7-22

Other Agents Nitrates Calcium channel blockers Angiotensin receptor blockers Anti-arrhythmic agents Clopidogrel

Effects of Cardiac Rehabilitation in Patients > 75 Years of Age BeforeAfterChangeP-value METs %

Pharmacological measures for the secondary prevention of ischaemic heart disease at different ages Age group < > 80 Aspirin+++++ Beta-blockers+++? ACE inhibitors Other antihypertensive agents ++++? Statins++++? Glycemic control C.J.Bulpitt Heart, 2005, 91,

4, ,0 Сердечная недостаточность дисфункция ЛЖ и нефатальные инфаркты и инсульты у пожилых СН Нефатальные инфаркты Gottdiener J.S. et al. Ann.Intern.Med., 2002, 137, ,0 Инсульты Без СН СН Нормальная ФВ Пограничная систолическая функция Сниженная систолическая функция Cardiovascular Health Study, 5532 человека, из них СН у 269 – 4,2%

ExTRACT-TIMI-25 Mega J.L., Morrow D.A., Ostor E., Dorobantu M., Qin J., Antman E.M., Braunwald E. Outcomes and optimal antitrombotic therapy in women undergoing fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction Circulation 2007, 115,

994 человека log rank р = 0,02 Период наблюдения мес Вер оят нос ть кум улят ивн ая соб ыти й

Лекарственные препараты Клинические ситуации в пользу применения Тиазидные диуретики Петлевые диуретики ХСН, ИСАГ, АГ у пожилых ХПН, ХСН Бета-адреноблокаторы Стенокардия, после перенесенного ИМ, ХСН (с малых доз), беременность, тахиаритмии, глаукома, мигрень, темор, АГ при беременности Антагонисты кальция дигидропиридиновые ИСАГ, АГ у пожилых, стенокардия, ат-з периферических артерий, атеросклероз сонных артерий, АГ при беременности Антагонисты кальция недигидропиридиновые Стенокардия, атеросклероз сонных артерий, суправентрикулярная тахикардия Ингибиторы АПФ ХСН, дисфункция ЛЖ, после ИМ, нефропатии, протеинурия, мерцательная аритмия Блокаторы рецепторов АII Диабетическая нефропатия при СД 1 и 2 типа, диабетическая МАУ, протеинурия, ГЛЖ, после ИМ, мерцательная аритмия, кашель при лечении ингибиторами АПФ, Альфа-адреноблокаторы Доброкачественная гиперплазия предстательной железы Агонисты имидазолиновых рецепторов Метаболический синдром, СД Преимущественные показания к назначению различных групп антигипертензивных препаратов (ВНОК,2008)

Лекарственное средство МНН/Торговое название Липофильность ВСА F, % T 1/2, ч Пути выведения Неселективные Пропранолол/Обзидан Высокая-303,5 – 6Печень Тимолол Высокая-704 – 5Печень/Почки Соталол/Соталекс--90 – 1007 – 18Печень/Почки Пиндолол/Вискен Низкая – 4Печень/почки Селективные Ацебутолол/Сектраль-++40 – 603 – 4Печень/почки Атенолол/Тенормин--506 – 9Почки Метопролол/Беталок Высокая-503 – 4Печень Бисопролол/Конкор Умеренная-85 – 9010 – 12Печень/Почки Бетаксолол/Локрен Умеренная-80 – 909 – 22Печень/почки Фармакокинетическая характеристика БАБ с особыми свойствами: карведилол неселективный обладает альфа-блокирующим эффектом, прямым миотропным эффектом, онтиоксидантными свойствами Небиволол - высокоселективный способствует высвобождению NO

Сердечно-сосудистые события Относительный риск (95%ДИ) В пользу диуретиков 0.89 ( ) 0.94 ( ) 0.84 ( ) 0.74 ( ) 0.51 ( ) 0.88 ( ) 0.86 ( ) Результаты сетевого мета-анализа 42 исследования пациентов Psaty et al., JAMA, 2003,289, 19, 2534 БАБАКИАПФ -блокаторы -блокаторы ХСН Инсульты АК ИАПФ ИАПФ В пользу препаратов сравнения Диуретики в профилактике сердечно-сосудистых осложнений при АГ

Предшествующая терапия: различия в группах контролируемой и неконтролируемой АГ по характеру назначаемой терапии р < 0,001 При коррекции с учетом частоты применения препаратов отдельных классов, а также общего числа назначаемых препаратов с адекватным контролем АД было связано только назначение диуретиков – ОШ составило 2,25 (1,63–3,10). % пациентов Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. Consilium medicum 2009,11(1), Эпидемиологическая часть программы

LIFELIFE UKPDSUKPDS Целевое АД 160/100 мм рт.ст. 140/90 мм рт.ст. Частота назначения диуретиков для достижения целевого АД

Сопоставление исходов лечения ИАПФ и диуретиками у пожилых с АГ 1,00,750,51,251,5 ВСЕ СС СОБЫТИЯ + ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ Р =0,05 Первый ИМ, р = 0,04 МУЖЧИНЫ ВСЕ СС СОБЫТИЯ И ПЕРВОЕ СС СОБЫТИЕ Р =0,02 ИАПФ лучше Диуретики лучше 2,0 Фатальный инсульт, р = 0, в возрасте года с АД более 160/90 мм рт.ст. средний срок наблюдения 4,1 года, Wing et al., NEJM 2003, 348,

Основные патофизиологические механизмы, участвующие в повышении АД Активация РАС Активация САС Увеличение ОЦК Изменения водно- электролитного баланса ИАПФАРАПИР БАБ, симпатолитики Агонисты имидазолиновых рецепторов Диуретики Изменение внутриклеточного транспорта кальция АК

Выбор препаратов для лечения гипертонии в зависимости от сопутствующих факторов Фактор ДиуретикиБАБ α- блокаторы Ант. Са 2+ ИАПФАРАВозраст+++/-++++ ИБС +/ ХСН+++/---/+++++ ХПН+++/ Диабет Астма Периферический атеросклероз Дислипидемия--++++

Первичная профилактика