Кардиобезопасность сахароснижающей терапии: фокус на инсулины г.Москва 1 апреля 2014 г. Проф. Ю.А.Карпов ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ Вебинар

The Emerging риск Factors Collaboration. Lancet Случаи (n) HR (95% CI) Ишемическая болезнь сердца Коронарная смерть Нефатальный ИМ Подтипы инсульта Ишемический инсульт Геморрагический инсульт Неуточненный инсульт Другие случаи сосудистой смерти ,00 (1,83–2,19) 2,31 (2,05–2,60) 1,82 (1,64–2,03) 2,27 (1,95–2,65) 1,56 (1,19–2,05) 1,84 (1,59–2,13) 1,73 (1,51–1,98) 124 Мета-анализ 102 проспективных исследований Риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом

Сахарный диабет: основные угрозы Каждые 10 секунд умирает 1 больной с СД Каждые 10 секунд СД заболевают 2 человека 380 млн. человек будут страдать СД и 500 млн. метаболическим синдромом к 2025 году В России около 8 млн больных СД, треть из них не диагностирована, рост до 12 млн пациентов к 2025 году в России 80% смертей при СД обусловлены заболеваниями сердца и сосудов Это хроническое широко распространенное заболевание, требующее пожизненной терапии Как правило, заболевание выявляется поздно и уже с осложнениями

Структура смертности в России Смертность, структура % 15% 20% 9% 16%других 31% болезней системы кровообращенияболезней системы кровообращенияболезней системы кровообращенияболезней системы кровообращения новообразований прочих болезней внешних причин смерти болезней системы кровообращенияболезней системы кровообращенияболезней системы кровообращенияболезней системы кровообращенияболезней системы кровообращенияболезней системы кровообращения % Распределение по причинам смертности, Россия, 2012 Source: Росстат ЦВБ ИБС СД2 + СД

СКОЛЬКО ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 И 2 ТИПА ? (согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (6-й выпуск). ОПЖ – ожидаемая продолжительность жизни. * Мужчины ** Женщины ***На фоне антигипертензивной терапии ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПОКАЗАТЕЛИ КОНТРОЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Терапевтические цели при лечении СД 2 типа. HbA1c (%) Артериальное давление, мм рт. ст. Холестерин ЛПНП, ммоль/л Масса тела Физическая активность Курение Стабилизация уровня тромбоцитов Диета American Diabetes Association. Diabetes Care 2013;36(Suppl.1):S11-S66; American Diabetes Association. Diabetes Care 2013;36(Suppl.1):S11-S66; ESC/EASD Task Force. Eur Heart J ESC/EASD Task Force. Eur Heart J 2013.

Версия 2013 года КАРМАННОЕ РУКОВОДСТВО ЕВРОПЕЙСКОГО КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА Комитет по практическим руководствам Для улучшения качества оказания медицинской помощи и тактики ведения пациентов в Европе Европейская ассоциация по изучению диабета и Европейское кардиологическое общество Клинические рекомендации по диабету, пред- диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям С более подробной информацией можно ознакомиться на сайте

Рекомендации Класс a Уровень b В зависимости от наличия сопутствующих ФР и повреждения органов мишеней необходимо классифицировать больных СД, как пациентов с высоким и очень высоким СС риском IIaC Не рекомендуется оценивать риск ССЗ у пациентов СД по шкалам риска составленных на основании анализа общей популяции пациентов IIIC Для стратификации риска пациентов с СД необходима оценка экскреции альбумина с мочой IB У отдельных пациентов с СД с высоким риском ССЗ может быть проведен скрининг для выявления безболевой ишемии миокарда IIbC Оценка СС риска у больных СД СС – сердечно-сосудистый ФР – факторы риска ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СД - сахарный диабет Клинические рекомендации по диабету, пред-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Eur. Heart J 2013

Рекомендации Класс a Уровень b У пациентов СД II типа и СД I типа, у которых очень высокий риск ( если сочетается с документированными ССЗ, хроническим заболеванием почек или с одним или более ФР ССЗ или повреждением органов мишеней) с целевым значением ЛПНП < 1.8 ммоль/л (

Рекомендации Класс a Уровень b У больных СД и АГ необходимо снижать АД для снижения риска СС осложнений IA Пациенты с СД и АГ должны получать индивидуальное лечение с целевым уровнем АД

Рекомендации Класс a Уровень b У пациентов с СД с низким СС риском антиагрегантная терапия аспирином не рекомендуется IIIA Целесообразность назначения антиагрегантной терапии в качестве первичной профилактики у больных с СД высокого риска должна рассматриваться на индивидуальной основе IIbC Для вторичной профилактики у больных с СД рекомендуется аспирин в дозе мг/сут IA Блокаторы рецепторов P2Y 12 рекомендован у пациентов СД и ОКС в течение 1 года. После ЧКВ длительность терапии определяется типом стента. У пациентов с ОКС и ЧКВ предпочтительно назначение прасугрела и тикагрелора IA В случае непереносимости аспирина может быть рекомендован прием клопидогреля в качестве альтернативной терапии IB Клинические рекомендации по диабету, пред-диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Eur. Heart J 2013 Антитромбоцитарная терапия у больных СД

Интенсивность снижения глюкозы (более против менее) и сердечно- сосудистая заболеваемость

Интенсивность снижения глюкозы и сердечно-сосудистая заболеваемость Лет после Дх (DCCT) UKPDS ACCORD VADT ADVANCE Глаза, почки, нервное заболевание Сердечно-сосудистые заболевания Высокий риск ГН и/или НГГСахарный диабет 2 типа Дисгликемия

Существующая система регистрации новых лекарств привела к появлению 11 классов антидиабетических препаратов, из них 9 – с начала 1990 гг. и 5 - за последние 5 лет Убедительных доказательств снижения риска макроангиопатий так и не было получено ни для одного из сахароснижающих препаратов и ни для одной из комбинированных схем терапии Отсутствие снижения риска макроангиопатий при использовании этих препаратов предъявило дополнительные требования к процессу регистрации только после того, как сердечно-сосудистая безопасность некоторых из этих препаратов привлекла внимание СМИ Рекомендации по разработке сахароснижающих препаратов FDA июль 2008 г.

Для всех новых исследований, находящихся на этапе планирования: –учредить независимый комитет по СС конечным точкам для проспективного анализа клинических событий во всех исследованиях 2 и 3 фазы –к событиям, представляющим особую важность, относятся СС смерть, инфаркт миокарда и инсульт –к таким событиям могут быть отнесены госпитализация в связи с ОКС, экстренная реваскуляризация и другие конечные точки FDA июль 2008 г. Рекомендации по разработке сахароснижающих препаратов

Руководство FDA от 2008 г. по оценке СС риска при применении препаратов для лечения СД Верхняя граница 95% ДИ для отношения риска Меры/Заключение

Инкретин- миметики Метаболические эффекты Метаболические эффекты Гликемический контроль /= Вес тела С-С факторы риска - лучше липидный профиль - воспалительных маркеров Гликемический контроль /= Вес тела С-С факторы риска - лучше липидный профиль - воспалительных маркеров С-С эффекты Размеров ИМ Постишемической функции миокарда Постишемического выживания Сердечного выброса АД Размеров ИМ Постишемической функции миокарда Постишемического выживания Сердечного выброса АД Терапия основанная на инкретиновом эффекте – сердечно-сосудистые (С-С) последствия

Терапия ингибиторами ДПП-4 и риск сердечно-сосудистых событий у пациентов СД 2 типа Отношение рисков для главных сердечно-сосудистых событий 1-5 Общее число анализируемых пациентов 5,239 10,246 10,988 4,607 3,489 Первичная конечная точка СС смерть, ИМ, инсульт, госпитализация в связи со стенокардией Главные С-С события, определенные в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности ОКС; ТИА; инсульт; СС смерть * ИМ, инсульт, СС смерть * Нефатальный ИМ **, нефатальное ОНМК***, СС смерть* Преимущество ингибитора ДПП-4 Преимущество препарата сравнения 1 1/21/21/21/21/41/8248 Линаглиптин 1 Ситаглиптин 2 Вилдаглиптин 3 Саксаглиптин 4 Алоглиптин 5 0,34 0,68 0,84 0,42 0,63 0,15 0,74 0,41 1,12 0,62 1,14 0,23 0,80 0,21 1,19 1. Johanson O-E., et al. aDA 2011 Late breaker 30-LB 2. Williams D. et al. BMC Endocr Disord 2010;10:7 3. Schweizer A. et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: ; 4. Frederich R. et al. Postgrad Med 2010; 122: White et al. 2010; ADA Scientific Sessions. Abstract 391-PP * СС cмерть – сердечно-сосудистая смерть ** ИМ – инфаркт миокарда

Исследования по изучению сердечно-сосудистых исходов у больных СД 2 типа при лечении ингибиторами ДПП-4 CARdiovascular Safety OF LINAgliptin (Кардиоваскулярная безопасность линаглиптина) Начато в ноябре 2010 года; использование активного препарата в качестве контроля (глимепирид); время до первого большого сердечно-сосудистого события (~6 000 пациентов высокого риска; продолжительность исследования >5 лет). CAROLINA: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (Исследование по оценке сердечно-сосудистых исходов при терапии ситаглиптином) Начато в декабре 2008 года; время до первого комбинированного сердечно-сосудистого исхода (> пациентов, задокументированная сердечно-сосудистая патология; исследование продлится > 4 лет, либо до достижения первичных конечных точек). TECOS: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (Оценка сердечно-сосудистых исходов, зарегистрированных у пациентов с сахарным диабетом, при терапии саксаглиптином). Начато в мае 2010 года; цель – оценить эффекты терапии на большие сердечно-сосудистые события; ~ пациентов высокого риска сердечно- сосудистых осложнений; продолжительность исследования >5 лет). SAVOR: EXAmination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs Standard CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome (Изучение сердечно-сосудистых исходов: алоглиптин в сравнении со стандартной терапией у пациентов с сахарным исходов: алоглиптин в сравнении со стандартной терапией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом) Начато в сентябре 2009 года; время до первого большого сердечно-сосудистого события (~5 400 пациентов с острым коронарным синдромом, продолжительность исследования – 5 лет). EXAMINE:

Плацебо (N= 8,212) Саксаглиптин ( N= 8,280) Возраст Женский пол, % 65 лет лет 33 Выявленные СС заболевания n= 12,959 Множественные факторы риска Сердечно-сосудистые факторы, % Дислипидемия АГ ИМ в анамнезе ХСН в анамнезе Реваскуляризация в анамнезе BM Scirica et al SAVOR-TIMI 53 NEJM 2013 Исследование SAVOR: исходные характеристики

Плацебо (N= 8,212) Саксаглиптин ( N= 8,280) Сердечно-сосудистые препараты, % Аспирин Статины ИАПФ Антагонисты рецепторов ангиотензина Бета-блокаторы Антидиабетические препараты, % Инсулин Препараты сульфонилмочевины Тиазолидиндионы Метформин Отсутствие лечения BM Scirica et al SAVOR-TIMI 53 NEJM 2013 Исследование SAVOR: исходная терапия

Плацебо (N=8,212) Саксаглиптин (N=8,280) ОРР Анализ превосходст ва лечения СС смертность ИМ Ишемический инсульт Госпит.для реваскуляризации миокарда Госпит. с нестабильной стенокардией Госпит. с ХСН Общая смертность ( ) 0.95( ) 1.11( ) 0.91( ) 1.19( ) 1.27( ) 1.11( ) BM Scirica et al SAVOR-TIMI 53 NEJM 2013 Исследование SAVOR: индивидуальные конечные точки ITT популяция СС – сердечно-сосудистая ИМ - инфаркт миокарда ХСН – хроническая сердечная недостаточность 2 года (%)

Исследование EXAMINE: время до развития первичной и конечной точки (ССС, нефатальный ИМ и инсульт) ССС – сердечно-сосудистая смертность Комбинированная конечная точка Комбинированная конечная точка Плацебо Алоглиптин Месяцы Плацебо (n) Алоглиптин (n) События (%) Плацебо: 316 (11.8) Алоглиптин: 305 (11.3) Отношение риска 0.96 (* доверительный интервал 1.16) NEJM 2013 W.B.W. et al.

Заключение: у пациентов СД 2 типа, перенесших недавно ОКС, частота развития сердечно-сосудистых событий и осложнений на фоне ингибитора ДПП-4 алоглиптина не увеличивается по сравнению с плацебо EXAMINE: При использовании стандартного определения СН - отношение рисков госпитализации по поводу СН - 1,19 для агоглиптина по сравнению с плацебо (р = 0,220)

25 1. Trial evaluating cardiovascular outcomes with sitagliptin. University of Oxford Web site. Accessed June 17, Sitagliptin cardiovascular outcome study ( AM1) (TECOS). Accessed June 17, R Пациенты с СД-2 50 лет с ССЗ в анамнезе и HbA1c 6.5%–8.0% при стабильной дозе в течение 3 месяцев HbA1c 6.5%–8.0% при стабильной дозе в течение 3 месяцев – метформина, пиоглитазона, или СМ в качестве монотерапии или любой двойной комбинированной терапии ИЛИ – инсулин в качестве монотерапии или в комбинации с метформином Ситаглиптин 100 мг однократно a Плацебо TECOS: Краткий обзор дизайна исследованияV2M4V3M8 Бриф-визитM18Бриф-визитM30Бриф-визитM42 TM15TM21TM27TM33TM39TM45 Дополнительные ПССП или инсулин как компоненты стандартной терапии для достижения целевого уровня HbA1c в соответствии с текущими рекомендациями V1 Рандомизация (день 1) Визит в конце исследо- вания b AVM48AVM36AVM24AVM12 T2DM = диабет 2 типа; CVD = ССЗ = сердечно-сосудистое заболевание; HbA 1c = гемонлобин A 1c ; R = рандомизация; AHA = сахароснижающий препарат; V = визит; M = месяц; AV = ежегодный визит; T = контакт по телефону (участники исследования также будут регулярно посещать лечащего врача) a Пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести только 50 мг однократно (доза определяется почечной функцией). b Визиты к врачу и контакты по телефону до окончания исследования

26 TECOS: последние данные по исследованию Набор пациентов в исследование Набор пациентов начался в декабре 2008 Набор завершен, включено 14,757 пациентов Завершение исследования Предполагаемое окончание исследования – декабрь 2014 TECOS – это исследование, которое будет продолжаться до достижения необходимого числа подтвержденных событий

UKPDS Group, Lancet, 1998; ORIGIN Trial Investigators, N Engl J Med, 2012; FDA, ДЛЯ КАКИХ ИНСУЛИНОВ ДОКАЗАНА СЕРДЕЧНО – СОСУДИСТАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ? данные отсутствуютданные отсутствуют ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ИНСУЛИН НПХ инсулин, назначаемый в группе активной терапии в исследовании UKPDSинсулин, назначаемый в группе активной терапии в исследовании UKPDS ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ИНСУЛИН УЛЬТРАЛЕНТЕ исследование ORIGIN у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и ранним диабетомисследование ORIGIN у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и ранним диабетом ИНСУЛИН ГЛАРГИН данные отсутствуютданные отсутствуют ИНСУЛИН ДЕТЕМИР Экспертный совет FDA согласился, что в программе исследований инсулина деглюдек наблюдалось увеличение сердечно-сосудистых рисков в связи с чем запланировано исследование СС исходов (затребовано FDA)Экспертный совет FDA согласился, что в программе исследований инсулина деглюдек наблюдалось увеличение сердечно-сосудистых рисков в связи с чем запланировано исследование СС исходов (затребовано FDA) ИНСУЛИН ДЕГЛЮДЕК В настоящее время отсутствует требование к каким-либо данным для планируемых биоаналогов инсулиновВ настоящее время отсутствует требование к каким-либо данным для планируемых биоаналогов инсулинов БИОАНАЛОГИ инсулинов

17 Ссылка на сайт FDA С-С безопасность инсулина деглюдек против препаратов сравнения (мета-анализ FDA MACE+) N at risk: Li Cardiovascular Meta-Analysis ОР 1,30 (95% ДИ 0,88-1,93) +30% Расчетный % частоты событий Деглюдек/Деглюдек Аспарт Неделя Препарат сравнения MACE+ - сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и нестабильная стенокардия

18 С-С безопасность инсулина деглюдек против препаратов сравнения (мета-анализ FDA MACE) N at risk: Li Cardiovascular Meta-Analysis ОР 1,67 (95% ДИ 1,01-2,75) +67% MACE - сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт Деглюдек/Деглюдек Аспарт Препарат сравнения Неделя

Инсулин Гларгин –контролируемые исследования (12 исследований) LiCardiovascular Meta-Analysis31 Updated DB, Censor: 7 days MACE+MACE ИДег/ИДег АспИГлар ИДег/ИДег АспИГлар N События(%)87 (2.0%)27 (1.1%)62 (1.4%)16 (0.6%) ОР (95% ДИ)1.54 (0.99, 2.40) 1.82 (1.03, 3.19)

Анализ и позиция экспертов FDA на СС риск инсулина деглюдек В программах разработки препаратов деглюдек и деглюдек/аспарт не было предусмотрено исключение заранее установленного пограничного значения сердечно-сосудистого (СС) риска Дисбаланса по исходным характеристикам пациентов, получавших препарат деглюдек или препараты сравнения, не наблюдалось Был выполнен анализ двух тяжелых сердечно-сосудистых нежелательных явлений (MACE) (составных): MACE по более строгому определению FDA (Заранее установленному): совокупный риск сердечно- сосудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта (без нестабильной стенокардии) MACE+ (по запросу FDA), которое включает нестабильную стенокардию и является определением Novo Nordisk MACE Использовались 2 срока цензурирования данных (через 7 дней и через 30 дней после прекращения терапии) и были выполнены другие процедуры анализа чувствительности Хотя в результате различных процедур анализа чувствительности были получены различные значения Отношения риска (HR) и точечных оценок разницы рисков (RD), была отмечена стойкая тенденция – применение IDeg/IDegAsp было ассоциировано с увеличением СС риска. «В программах разработки IDeg и IDegAsp был выявлен заслуживающий внимания сигнал, касающийся СС безопасности. Несмотря на то, что причинно-следственная взаимосвязь не доказана, и механизм нуждается в уточнении, требуется детальное изучение этого сигнала, касающегося СС безопасности»

Достижение целевых значений глюкозы крови натощак не оказывало влияния на сердечно-сосудистые исходы и не вызывало повышения или снижения сердечно-сосудистых явлений The ORIGIN Trial Investigators, N Engl J Med, vol. 367, no. 4, pp. 319–328, Jun Первичные конечные точки и смертность Сердечно-сосудистая смерть, не летальный ИМ, не летальный инсульт Сердечно-сосудистая смерть, не летальный ИМ, не летальный инсульт и реваскуляризация или госпитализация по поводу сердечной недостаточности Смерть по любым причинам Инсулин гларгин Стандартная терапия Стандартная терапия терапия Стандартная терапия Годы наблюдения

Препарат Риск по сравнению с препаратами сравнения (95% ДИ) СитаглиптинRR 0.68 ( ) СаксаглиптинRR 0.43 ( ) ЛинаглиптинHR 0.34 ( ) ЛираглутидIR 0.73 ( ) Эксенатид 2 р/сут RR 0.7 ( ) Инсулин гларгин (ORIGIN) HR = 1.02 (0.94, 1.11) Мета-анализ применения ингибиторов ДПП-IV/агонистов ГПП-1 и исследование ORIGIN: сердечно-сосудистый риск Williams-Herman D, et al. BMC Endocr Disord. 2010;10:7 Frederich R, et al. Postgrad Med. 2010;122:16-27 Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3 Marso SP, et al. Diab Vasc Dis Res. 2011;8: Ratner R, et al. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:

Сахарный диабет 2 типа: сердечно- сосудистая безопасность сахароснижающих препаратов При выборе сахароснижающей терапии необходимо учитывать сердечно-сосудистую безопасность и эффективность. Безопасность доказана для таких препаратов как метформин, пиоглитазон, алоглиптин, инсулин гларгин. Продолжается поиск препаратов дополнительно снижающих сердечно- сосудистую заболеваемость и смертность При выборе сахароснижающей терапии необходимо учитывать сердечно-сосудистую безопасность и эффективность. Безопасность доказана для таких препаратов как метформин, пиоглитазон, алоглиптин, инсулин гларгин. Продолжается поиск препаратов дополнительно снижающих сердечно- сосудистую заболеваемость и смертность

Инсулин Деглюдек Сроки ожидаемых результатов по сердечно- сосудистым исследованиям в СД Сент 2013 Саксоглиптин SAVOR-TIMI 53 Дек 2014 Ситаглиптин TECOS ( вторая половина ) Ликсисенатид ELIXA 2017 Мар 2018 Эмпаглифлозин C-SCADE 8 Июнь 2017 Канаглифлозин CANVAS Янв 2018 Лираглютид LEADER Июль 2018 Алеглитазар ALEPREVENT 2018 Май 2015 Алеглитазар ALECARDIO Ингибиторы ДПП 4 Агонисты ГПП 1 Ингибиторы SGLT2 Dual PPAR agonist Сент 2018 Линаглиптин CAROLINA Сент 2013 Алоглиптин EXAMIINE Апр 2019 Дулоглютид REWIND Мар 2017 Эксенатид QW EXSCEL Апр 2019 Дапаглифлозин DECLARE-TIMI Results expected 2013/2014 Инсулин Июль 2013: Терминировано по соображениям безопасности и недостаточной эффективности

Committees/CommitteesMeetingMaterials /Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugs AdvisoryCommittee/UCM pdf Committees/CommitteesMeetingMaterials /Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugs AdvisoryCommittee/UCM pdf