Патогенез и принципы терапии диабетической нейропатии Маньковский Б.Н. Член-корреспондент Национальной академии медицинских наук Украины Доктор медицинских наук, профессор

Определение диабетической нейропатии Описательный термин, под которым понимается клиническое или субклиническое поражение нервной системы, которое развивается на фоне сахарного диабета при исключении других причин развития периферической нейропатии. Проявляется симптомами со стороны соматической и/или вегетативной нервной системы. » San Antonio Consensus Statement, 1988

Распространенность диабетической нейропатии % Показатель зависит от используемых в исследовании методов диагностики

Механизмы патогенеза диабетической нейропатии Активация полиолового пути обмена глюкозы Активация протеинкиназы С Оксидативный стресс Активация полиADP-рибозы полимеразы

Механизмы патогенеза диабетической нейропатии Нарушение продукции нейротрофических факторов Нарушение обмена эссенциальных жирных кислот Активация неэнзиматического гликозилирования

Патогенез диабетической нейропатии Структурные

Головной мозг – «мишень» осложнений сахарного диабета Менее выраженная клиническая манифестация (по сравнению с периферической нейропатией) Методические сложности исследования метаболических, функциональных и структурных изменений головного мозга in vivo у больных сахарным диабетом

Проявления поражения центральной нервной системы при сахарном диабете Морфологические изменения Исследования головного мозга при аутопсии выраженная диффузная дегенерация серого и белого вещества псевдо кальциноз фиброз оболочек ангиопатии Нейровизуализационные исследования атрофические изменения очаговые поражения белого вещества мозга (Reske-Nielsen et al., 1965) (Araki et al., 1994; Dejgaard et al., 1991)

Проявления поражения центральной нервной системы при сахарном диабете Электрофизиологические нарушения Изменения биоэлектрической активности головного мозга Изменения со стороны вызванных потенциалов (зрительных, слуховых, соматосенсорных) Метаболические изменения in vitro and in vivo

Проявления поражения центральной нервной системы при сахарном диабете Нарушения когнитивных функций У больных сахарным диабетом отмечается повышение риска развития деменции (в 1.6 раз) и болезни Альцгеймера ( раза) Более высокая частота встречаемости депрессии и тревожных расстройств Henon et al., 2001; Luchsinger et al., 2001, Cukierman et al., 2005; Biessels et al., 2006)

Проявления поражения центральной нервной системы при сахарном диабете Нарушения когнитивных функций Наиболее выражены у больных пожилого и старческого возраста (Strachan et al, 1997, Allen et al., 2005) Отмечаются у больных сахарным диабетом всех возрастных групп (Dixon et al., 2009)

Мета-анализ исследований, посвященных изучению риска депрессии у больных сахарным диабетом (Mezuk et al., 2008) 42 исследования Повышение частоты встречаемости депрессии у больных диабетом - на 15% Повышение риска развития сахарного диабета 2 типа у лиц с депрессией – на 60%

Сахарный диабет, когнитивные расстройства, деменция – тесная взаимосвязь, тонкие механизмы неизвестны Strachan et al., 2008

Проявления поражения центральной нервной системы при сахарном диабете Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения

Сахарный диабет – фактор риска развития острых нарушений церебрального кровообращения Заболеваемость инсультом у мужчин, болеющих сахарным диабетом в раза, а у женщин с диабетом в 2-6 раз выше, чем у лиц аналогичного возраста в общей популяции. У лиц больных сахарным диабетом старше 65 лет инсульт является вторым по частоте встречаемости осложнением заболевания (после ИБС) (Bertoni et al., 2002).

Сахарный диабет – фактор риска развития острых нарушений церебрального кровообращения Сахарный диабет – фактор риска ишемического инсульта. Риск развития геморрагического инсульта у больных сахарным диабетом не отличается от такового в общей популяции (или даже несколько ниже). Соотношение ишемический/геморрагический инсульт у больных диабетом – 11:1 (в общей популяции – 5:1) (Roehmboldt ME et al., 1983).

Сахарный диабет – фактор риска развития острых нарушений церебрального кровообращения Сахарный диабет и артериальная гипертензия – основные факторы риска развития лакунарных инфарктов (менее 15 мм в диаметре) (часто протекающих бессимптомно)

Сахарный диабет – фактор риска развития «немых» острых нарушений церебрального кровообращения Частое развитие «лакунарных», «немых» ишемических инфарктов головного мозга может приводить к возрастанию риска деменции у больных сахарным диабетом

Сахарный диабет – фактор риска повышенной летальности у больных с инсультом Смертность больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения и сахарным диабетом (как на госпитальном этапе, так и в отдаленные сроки наблюдения) в 2-5 раз выше, чем у пациентов с инсультом без диабета.

Клиническая классификация диабетической нейропатии Полинейропатия Острая сенсорная Хроническая сенсорно- моторная Вегетативная Кардиоваскулярная Гастроинтестинальная Моче-половая Другие Проксимальная моторная (амиотрофия) Мононейропатии Изолированная периферическая Mononeuritis multiplex

Стадии диабетической периферической нейропатии Стадии нейропатии Нет нейропатии Клинически выраженная Хроническая болевая Острая болевая Безболевая с полной/частичной утратой чувствительности Поздние осложнения Характеристики Отсутствие симптомов и признаков Жжение, стреляющие, жгучие, колющие боли, усиливающиеся в ночное время, отсутствие чувствительности к ряду раздражителей; сниженные/отсутствующие рефлексы Выраженные симптомы как при хронической форме, часто гиперестезия, может развиться после начала инсулинотерапии у декомпенсированных больных, объективные признаки отсутствуют или слабо выражены Онемение ног или отсутствие симптомов, без болевые травмы, сниженная/отсутствующая чувствительность, отсутствие рефлексов Синдром диабетической стопы, язвенно- некротические поражения, нейропатическая деформация, нетравматические ампутации

Лечение диабетической нейропатии Воздействие на специфические патогенетические факторы Воздействие на симптомы и улучшение качества жизни Предупреждение прогрессирования и лечение осложнений нейропатии

Принципы симптоматической терапии диабетической нейропатии Коррекция неврологического дефицита Купирование болевого синдрома

Контроль гипергликемии DCCT UKPDS STENO-2

Симптоматическое лечение диабетической нейропатии, нейропатической боли Антидепрессанты Антиконвульсанты Антиаритмические Симпатолитики Топические агенты Антагонисты рецепторов к NMDА Опиоды Другие средства

Патогенетическая терапия, замедляющая прогрессирование нейропатии и воздействующая на неврологический дефицит Ингибиторы альдозоредуктазы Гамма-линоленовая кислота Ингибиторы протеинкиназы C Витамины группы В Альфа-липоевая кислота Актовегин

Патогенетическая терапия ДПН ? -Lipoic acid 1959 B-Vitamins 1981 Benfotiamine 1989 Ruboxistaurin 2006 NGF 1998 BDNF 2001 VEGF-GT 2001 C-Peptide Linolenic acid 1993 Acetyl-L-carnitine 1995 ACE inhibitors 1998 PGE 1 /PGI 2 analogs 1991 Alrestatin 1979 Sorbinil 1983 Tolrestat 1990 Ponalrestat 1989 Zenarestat 1999 Fidarestat 2001 Epalrestat 1993 Ranirestat 2006 Zopolrestat 2004 ARIs: 2011 Actovegin 2009

Метаболический эффект Актовегина 1,2 Способствует утилизации глюкозы внутрь клеток, за счет входящих в состав Актовегина иназитолфосфо- олигосахаридов (ИФО) На фоне лечения Актовегином концентрация глюкозы в мозге возрастает на 32% Актовегин в 3,5 раза увеличивает доставку кислорода клеткам головного мозга Положительно влияет на переносчики глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 Способствует улучшению транспорта глюкозы через ГЭБ Актовегин повышает усвоение и утилизацию кислорода, что ведет к повышению выживаемости клеток ЦНС в условиях ишемии и снижению лактата Актовегин усиливает окислительное фосфорилирование, тем самым улучшая клеточное дыхание в митохондриях и повышая уровень АТФ в 19 раз 1. Jaeger K.H., Leybold K., Mittenzwei H. et al. Die Forderrung der Zellatmung durch einen Blutcxtract // Arzneimittelforschung Hegner N. Wirkung eines deproteinisierten Hämoderivates (Actovegin) im induzierten hypovolämischen Schock unter besonderen Berücksichtigung des Energiestoffwechsels. Johannes-Gutenberg Universität Mainz: Institut für Anästhesiologie; Giarola P. Effects of blood extracton plasma lipids, blood coagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in experimental hypercholesterolemia of rabbits. Arzneim-Forsch 1974;24:925–8.

Нейропротективный эффект Актовегина 1,2 Актовегин оказывает антиапоптотическое действие снижая уровень Каспазы – 3, и амилоидных β-пептидов Аβ На фоне введения Актовегина повышается активность фактора NF-kB, который опосредованно влияет на про- воспалительные цитокины Актовегин оказывает дозозависимое снижение выраженности оксидативного стресса, за счет уменьшения общего содержания активных форм кислорода - АФК Актовегин снижает активность PARP ( полимеразы поли АДФ- рибозы), избыток которой имеет негативные последствия в виде запуска последовательных клеточных процессов, которые в конечном итоге останавливают гликолиз и процесс митохондриального дыхания, что приводит к гибели клетки вследствие энергетического истощения 2. Dieckmann, A.; Kriebel, M.; Andriambeloson, E.; Ziegler, D.; Elmlinger, M.: Treatment with Actovegin ® Improves Sensory Nerve Function and Pathology in Streptozotocin-Diabetic Rats via Mechanisms Involving Inhibition of PARP ActivationExperimental and Clinical Endocrinology & Diabetes; 03, 2012 Treatment with Actovegin ® Improves Sensory Nerve Function and Pathology in Streptozotocin-Diabetic Rats via Mechanisms Involving Inhibition of PARP ActivationExperimental and Clinical Endocrinology & Diabetes; 03, 2012 Антиапоптоический эффект Антиоксидативный эффект 1. Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effectsof the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med 2011 Dec;13(4):266–74.

Обобщенные результаты изучения нейропротективного и метаболического действия Актовегина на доклиническом уровне Эффект Актовегина Исследование 1. Улучшение кровообращения 1. Mochida H, Kikuchi T, Tanaka H, Ikeda A,Fujii Y, Sasamura T, et al. Influence of Actovegin containing infusion solutions on wound healing and function of the intestinal tract in rats. Pharmacol Ther 989;17:789– Schonwald D, Sixt B, Machicao F, Marx E, Haedenkamp G, Bertsch S. Enhanced proliferation of coronary endothelial cells in response to growth factors is synergized by hemodialysate compounds in vitro. Res Exp Med (Berlin) 1991;191(4):259– Улучшение утилизации кислорода 1. Hegner N. Wirkung eines deproteinisierten Hämoderivates (Actovegin) im induzierten hypovolämischen Schock unter besonderen Berücksichtigung des Energiestoffwechsels. Johannes- Gutenberg Universität Mainz: Institut für Anästhesiologie; Giarola P. Effects of blood extracton plasma lipids, blood coagulation, fibrinolysis, and platelet aggregation in experimental hypercholesterolemia of rabbits. Arzneim-Forsch 1974;24:925–8. 3. Улучшение метаболизма глюкозы 1. Machicao F, Mühlbacher C, Haring H. Inositol phospho-oligosaccharides from a dialysate (Actovegin) obtained from blood mimic the effect of lipogenesis glucose transport and lipolysis in rat adipocytes. Akt Endokr Stoffw 1989;10: Увеличение числа выживших нейронов в условиях гипоксии 1. Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med 2011 ec;13(4):266– Снижение оксидантного стресса 1. Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med 2011 ec;13(4):266– Dieckmann A, Kriebel M, Andriambeloson E, Ziegler D, Elmlinger M. Treatment with Actovegin® improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin- diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011 Oct 21;120(3):132–8. 6. Снижение апоптоза 1. Elmlinger MW, Kriebel M, Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med 2011 Dec;13(4):266– Улучшение скорости проведения по периферическим нервам 2. Dieckmann A, Kriebel M, Andriambeloson E, Ziegler D, Elmlinger M. Treatment with Actovegin® improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin- diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011 Oct 21;120(3):132–8.

Клиническое исследование AV-007 IM Многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое, рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности Актовегина® у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и клиническими проявлениями диабетической полиневропатии. Ziegler et al, Diabetes Care, 2009

Схемы терапии Визит 21Визит 26 Актовегин Плацебо Визит 1 Период инфузионной терапии: всего 20 инфузий (Актовегина или плацебо) один раз в сутки максимум в течение 36 дней Период пероральной терапии: Актовегин или плацебо в течение 140 +/- 15 дней

Конечные точки Первичные конечные точки: - Шкала Общий балл симптомов (TSS, Total Symptom Score) – сравнение 4-х отдельных симптомов: стреляющей боли, жгучей боли, парестезии и онемения. - Порог вибрационной чувствительности – прогностический фактор будущего риска развития диабетических язв стопы. Вторичные конечные точки: - Комбинированная шкала симптомов невропатии нижних конечностей (NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of Lower Limbs) - Шкала оценки «Качества жизни SF-36».

Оценка симптомов по TSS (боль, жжение, парестезии, онемение) Частота Интенсивность отсутствуетслабаяумереннаясильная Случайные 01,002,003,00 Частые 01,332,333,33 Почти постоянные 01,662,663,66 39 Показатель TSS может колебаться от 0 (отсутствие симптомов) до 14,64 баллов (все симптомы сильной интенсивности и почти постоянно присутствуют).

Click > Insert > Header & Footer | DDMMYY Ziegler et al., Diabetes Care 2009; 32: Actovegin in symptomatic DPN 20 infusions: 250 ml i.v. qd (20-36 days) 600 mg tid orally (20 wk) Total Symptom Score (TSS) Vibration Perception Threshold (VPT) p (Δ) =0.01 p (AUC) =0.08 p (Δ)

Оценка симптоматики по шкале TSS Program:tss_time_diff.sas, Output:fig_tss_time_diff.cgm, 30APR09 p= p= p= p= p= p=0.0014p= p=

Отдельные симптомы шкалы TSS, усреднённые по влиянию терапии (N=556) 95% доверительный интервал Симптом ЭффектСредняя оценка Нижний предел Верхний предел P Стреляющая боль Актовегин 0,68 0,600,76 Плацебо 0,84 0,770,92 Актовегин - Плацебо-0,16 -0,25-0,07 0,0005 Жгучая боль Актовегин 0,81 0,720,89 Плацебо 0,99 0,911,07 Актовегин - Плацебо-0,18 -0,28-0,09 0,0002 Парестезии Актовегин 0,95 0,871,03 Плацебо 1,07 0,991,15 Актовегин - Плацебо-0,12 -0,22-0,02 0,0146 Онемение Актовегин 1,29 1,191,38 Плацебо 1,41 1,321,51 Актовегин - Плацебо-0,12 -0,24-0,01 0,0268

Оценка порога вибрационной чувствительности биотензиометром

Анализ изменений порога вибрационной чувствительности Program:tss_time_diff.sas, Output:fig_tss_time_diff.cgm, 30APR09 Рандомизация в группы терапии Актовегин Плацебо Изменение порога вибрационной чувствительности по сравнению с исходным Дни от начала терапии p= p= p= p= p=0.7469p= p= p= p=0.0370

Результаты оценки порога вибрационной чувствительности* Актовегин Плацебо NСредняя Мини мальная Макси мальная NСредняя Мини мальная Макси мальная Начало исследования 28119,77,27,230,028620,07,57,530,2 Конец периода инфузионной терапии 27617,45,05,033,528017,95,75,729,9 Конец исследования 27616,23,93,930,328017,24,24,231,6 45 *среднее значение (диапазон) - 3,5 балла

Результаты оценки порога вибрационной чувствительности При улучшение вибрационной чувствительности на 1 балл (1V), риск развития язв стопы снижается на 6,9 % - 3,5 балла Терапия Актовегином снижает риск развития язв стопы на 24%

Результаты лабораторных исследований – изменение показателей к концу исследования Актовегин Плацебо N Среднее значение Мини мальное значение Макси мальное значение N Среднее значение Мини мальное значение Макси мальное значение p Гликемия натощак ,40-8,7011, ,18-10,108,000,19 Уровень гликированного гемоглобина ,15-4,60 6,102730,10-4,507,200,04 47 Влияние Актовегина на уровень гликированного гемоглобина было статистически значимым, равно как и потенциально благоприятным

Ключевые результаты – качество жизни (опросник SF-36) Изменение оценки в конце исследования по сравнению с исходной Психическое здоровье улучшилось в большей степени в группе Актовегина, чем в группе плацебо – эффект терапии к концу исследования был статистически значимым в пользу Актовегина (p=0,027). Физическое здоровье улучшилось в обеих группах Актовегин – эффективен как при диабетической полинейропатии, так и при диабетической энцефалопатии? Вопрос для будущего исследования….

49

Аctovegin Актовегин эффективен как при в/в приеме, так и при длительном пероральном приеме. Эффект Актовегина нарастает в зависимости от длительности прием, «чем дольше пациент получает Актовегин – тем лучше результат» Актовегин влияет не только на субъективный показатель (шкалу TSS), но и на объективные конечные точки – вибрационную чувствительность (VPT), улучшая ее на 3,5 балла(V). Улучшая вибрационную чувствительность на 3,5 V Актовегин снижает риск развития язв стопы на 24%. Актовегин улучшает когнитивные (ментальные) функции у пациентов с Диабетом 2 типа.

some pathogenetic therapies have shown clinically relevant improvements in randomized controlled trials, in particular α-lipoic acid and Actovegin Председатель: профессор А. Болтон, Президент EASD Boulton et al. Diabetes Metab Res Rev Feb 5. [Epub ahead of print]

A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Actovegin in Patients with Post-Stroke Cognitive Impairment: ARTEMIDA Study Design

Национальные рекомендации патогенетической терапии ДПНП Актовегин и альфа-липоевая кислота вошли в «Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги. Цукровий діабет тип 2» МОЗ Украины (А Лікування діабетичної больової нейропатії), который был утвержден

Действующее вещество препарата Цераксон® - цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин, CDP-холин, ЦДФ-холин) является необходимым компонентом для синтеза структурных фосфолипидов всех клеточных мембран, включая клетки мозга Состав препарата Цераксон® Инструкция по медицинскому применению препарата Цераксон®

-Усиление синтеза и высвобождение ацетилхолина с повышением активности холинергической системы; -Восстановление уровня фосфатидилхолина; -Нормализация работы ионных насосов и активности Na-K - АТФ-азы; -Ослабление активности фосфолипазы и снижение уровня арахидоновой кислоты и других медиаторов воспаления; -Усиление синтеза и высвобождение в мозге дофамина и норадреналина Механизмы действия ЦЕРАКСОНА при когнитивных нарушениях Secades JJ. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update. Rev Neurol 2011; 52 (Suppl 2): S1-62.

Цераксон® может использоваться при: Синдроме мягкой когнитивной недостаточности Болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных деменциях Постинсультных когнитивных нарушениях Сосудистой деменции Посттравматических когнитивных нарушениях Инструкция по медицинскому применению препарата Цераксон®

Эффективность и безопасность перорального применения цитиколина при когнитивных нарушениях сосудистого генеза легкой степени тяжести (исследование IDEALE) р = 0,0001 р = 0,156 Динамика когнитивных нарушений по шкале MMSE Баллы Исходно (Т0)Через 3 мес.(Т1)Через 9 мес. (Т2) Cotroneo А., Castagna А., Putignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: the IDEALE study. Clinical Interventions in Aging 2013:8 131–137