Отчет о работе регионального центра мониторинга безопасности лекарственной терапии за 2014 год Бурашникова Ирина Сергеевна Клинический фармаколог Казанского филиала ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора ассистент кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России

Безопасность больных – это не только важная медицинская, социальная и экономическая проблема, это важная составная часть национальной безопасности страны Безопасность ЛС – характеристика ЛС, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью (N 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года «Об обращении лекарственных средств». Гл 1, ст. 4, п.23).

Фармаконадзор – совокупность мероприятий, связанных с научными исследованиями и деятельностью, направленной на выявление, оценку и понимание возможных негативных последствий медицинского применения лекарственных средств, предупреждение и защиту пациентов (ВОЗ, 2002 г). Экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС для медицинского применения (ФЗ N61-ФЗ от «Об обращении ЛС» ст.23, 24)

История международного фармаконадзора Программа ВОЗ по международному мониторингу ЛС с 1967 года 1968 г. - в г. Уппсала (Швеция) открыт Центр МБЛС ВОЗ (UMC). отвечает за ведение глобальной базы данных о побочных реакциях на лекарственные препараты – Vigibase Россия входит в программу с 1997 года Более 130 стран Более 10 млн. сообщений.

Основные цели фармаконадзора: 1. Раннее обнаружение неизвестных до сих пор реакций и взаимодействий (не описанных в инструкции). 2. Выявление увеличения частоты возникновения (известных) побочных реакций. 3. Идентификация факторов риска и возможных механизмов, лежащих в основе побочных реакций. 4. Оценка количественных аспектов анализа соотношения пользы и риска 5. Функция информирования специалистов, пациентов, с целью повышения безопасности и рациональности назначения/потребления лекарств 6. Влияние на государственное регулирование в области лекарств

Рекомендуемые методы выявления НПР Частота Метод: НПР, % > ,1-10,02-0,10,01-0,020,002- 0,01 < 0,002 КИ Метод стимулированных сообщений (при ланче) Метод спонтанных сообщений (локально) Спонтанные сообщения уровня ВОЗ (72 страны) Интенсивное мониторирование в стационаре Мониторинг выписываемых рецептов Метод учета медицинских записей о больном Наблюдение типа «случай-контроль» метод не применяется или малоэффективен; + - метод может быть полезен; ++ - метод очень подходит

Метод спонтанных сообщений об НПР основной в работе служб фармаконадзора во всех странах мира. Главный принцип - добровольное или законодательно оговоренное информирование соответствующих регуляторных органов о выявляемых НПР. спонтанное сообщение об НПР ни в коем случае не может стать основанием для профессионального разбирательства или преследования врача, даже если из сообщения следует, что НПР возникла вследствие врачебной ошибки.

Врачи, провизоры, фармацевты, компании-производители, потребители фармацевтической продукции

Учреждения здравоохранения Республики Татарстан Региональный центр мониторинга безопасности лекарственной терапии по Республике Татарстан Министерство здравоохранения Республики Татарстан Территориальный орган Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения по Республике Татарстан Центр по мониторингу эффективного, безопасного и рационального использования лекарственных средств ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Отдел мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции

Основные нормативные документы Федеральный закон от ФЗ «Об обращении лекарственных средств» Глава 13. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, ст.64,65 Положение о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения (утверждено постановлением Правительства РФ от в редакции постановлений Правительства РФ от и от ) Приказ МЗ СР РФ от н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» Приказ МЗ СР РФ от н «Об утверждении порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения» Постановление Правительства РФ от (о гос.надзоре в сфере обращения ЛС) Постановление Правительства РФ от «О внесении изменений в некоторые акты Правительства РФ в связи с принятием Федерального закона «Об обращении лекарственных средств»

Основные нормативные документы Информационное письмо Росздравнадзора 04И-328/10 от о методических рекомендациях «Мониторинг нежелательных реакций при проведении клинических исследований лекарственных средств» Информационное письмо Росздравнадзора 04И-919/11 от г. «О графиках предоставления периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов» Информационное письмо Росздравнадзора 04И-220/11 от "О сборе сведений по безопасности лекарственных препаратов« Информационное письмо Росздравнадзора 04И-232/12 от г. «По предоставлению сведений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты» Информационное письмо Росздравнадзора 04И-266/12 от «О срочном предоставлении сведений о летальных нежелательных реакциях на лекарственные препараты» Информационное письмо Росздравнадзора 01И-1789/14 от «О мониторинге безопасности лекарственных средств» Приказ МЗ РТ 2176 от «О регистрации побочных действий, серьезных и непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов»

Приказ МЗP РТ 2176 от «О регистрации побочных действий, серьезных и непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов». В соответствии со ст ФЗ от N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" и приказа МЗ и СР Российской Федерации от N 757 н "Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения" приказываю:ст приказа 1. Руководителям медицинских организаций Республики Татарстан: 1.1. назначить лиц, ответственных за контроль учета и регистрацию побочных действий, серьезных и непредвиденных нежелательных реакций, своевременное представление информации о побочных действиях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях в ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП"; 1.2. обеспечить своевременное представление в ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП« в электронном виде по адресу и факсу (843) сообщений по форме "Извещение о побочных действиях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях на лекарственный препарат (HP) и особенностях взаимодействия лекарственных препаратов" (далее - "Извещение") в соответствии с приложением N 1 к данному приказу: приложением N 1 не позднее 2 рабочих дней с момента их выявления: - о серьезных НР при применении лекарственных препаратов, приведших к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющих собой угрозу жизни, требующих госпитализации или приведшей к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности, с заключением клинического фармаколога (при их наличии); в течение 3 рабочих дней с момента их выявления: - о побочных действиях лекарственных препаратов, в том числе, не указанных в инструкциях; - о непредвиденных НР при применении лекарственных препаратов, в том числе связанных с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по применению, сущность и тяжесть которых не соответствовали информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции; - об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов; 1.3. организовать: заполнение форм "Извещение" в медицинскую карту стационарного больного и медицинскую карту амбулаторного больного; тиражирование формы "Извещение" за счет средств учреждения.форм формы

Динамика количества сообщений в базе данных Росздравнадзора за (6 мес.) Мониторинг безопасности лекарственных средств: состояние и перспективы Глаголев С.В., Поливанов В.А., Чижова Д.А., Горелов К.В. Ремедиум, Целевой показатель Росздравнадзора к 2020 г.: не менее сообщений о НЛР в России в год

Сообщаемость о НЛР: целевые показатели Минимум 100 сообщений/ 1 млн. жителей Золотой стандарт: 250 –300 сообщений/ 1 млн. жителей 600 сообщений/ 1 млн. жителей (ВОЗ, 2012) Средний показатель по РФ – 96 сообщений на 1 млн

Сообщаемость о НЛР в Республике Татарстан Численность населения РТ человек (на ) Минимум 380 сообщений Целевой показатель – 2280 сообщений 2012 г г г

Динамика количества сообщений и источники их поступления в гг

Структура сообщений в базе НЛР по РТ по классификации ЛС, 2014 (N=237)

Структура сообщений по виду НЛР, 2014 Аллергические реакции: Кожные аллергические реакции – 18 Анафилактический шок – 14 Ангионевротический отек – 2 (цефтриаксон, Граммидин Нео) Бронхоспазм (Ремикейд, Омнипак) Геморрагические осложнения (12) – носовые, язвенные, геморроидальные кровотечения, гематомы Другие: коллапс, судороги, ИМ, инсульт, ПНМК, тромбоз, одышка, острый панкреатит, фибрилляция желудочков, повреждение зубов, гриппоподобный синдром

Случаи развития анафилактического шока торговое МННисход оптиреййоверсолсмерть цефтриаксон смерть Гордокс Апротинин (2 случая), 1 самолечение улучшение ультравистйопромидулучшение Омнипакйогексолулучшение цефотаксим Цефотаксим (самолечение, аллергия в анамнезе)улучшение Басиджен Ципрофлоксацин (при ХОБЛ, 72 г.)улучшение кеторолаккетолакулучшение Феррум Лек Железа (III) гидроксид декстран – парентерально только в с тационаре пробой! улучшение Тавегил Клемастин (H1 блокатор)улучшение Гриппол Плюсвакцинаулучшение АКДС+Полиориксвакциныулучшение Шрот расторопши Силибинин (самолечение, заказ через интернет)улучшение Берлитион+винпоцетин Тиоктовая кислота+винпоцетинулучшение Тиамина гидрохлорид Тиаминулучшение

Осложнения при введении вакцин Несмотря на предусмотренное законодательно оповещение о ПВО Роспотребнадзора в виде Экстренного извещения, мы также рекомендуем направлять информацию в форме Извещения о побочной реакции специалистом, которому об этом стало известно, в Региональный центр мониторинга безопасности лекарственной терапии Республики Татарстан. вакцина Вид ПВОпричина БЦЖ-Мхолодный абсцесс (скрофулодерма)Нарушение техники введения (п/к вместо в/к) БЦЖ-Мочаг деструкции в верхнем левом фрагменте тела грудины (остеит) грубые нарушения в иммунной системе БЦЖ-Мочаг деструкции в грудине, престернальный абсцесс (остеит) грубые нарушения в иммунной системе БЦЖ-Мдиссеминированная БЦЖ инфекциягрубые нарушения в иммунной системе Гриппол плюсполиартрит и синдром лихорадки Гриппол плюс Анафилактический шок АКДС+полиорикс Анафилактический шок

Вакцинация защищает детей от развития аллергии 2187 детей в возрасте 5-6 лет, 3 когорты Во всех трех когортах, чем ниже была частота вакцинации, тем выше была распространенность аллергических заболеваний. атопическая экзема чаще встречалась у невакцинированных детей (29,6% и 22,1% в группе вакцинированных). симптомы других аллергических заболеваний чаще встречались у детей, не получавших вакцинации (38,9% и 32,7%). В когорте детей с повышенным риском развития атопических состояний риск развития любых симптомов аллергии был на 26% ниже у вакцинированных детей, а риск развития экземы - на 34% ниже. Vaccination Prevents Allergic Disorders in Children - World Allergy Organization International Scientific Conference (WISC) and Congress of the Brazilian Association of Allergy and Immunology, Abstract 1014

Редкие, непредвиденные, не описанные в инструкции побочные реакции торговоеНЛР Леводопа + Бенсеразид Тева Метеоризм, боли в животе описаны в литературе, не описаны в инструкции Саламол ЭКО Легкое дыхание (сальбутамол) Преходящая потеря зрения после ингаляции не описаны не характерны Глиформин (метформин)удушье, дискомфорт в левой половине грудной клетки описаны в литературе, не описаны в инструкции Вобэнзим Геморрагическая сыпь не описана в инструкции Циклодинон (прутняка обыкновенного (Agnus castus) плодов экстракт сухой) Желтушное окрашивание кожи, ФПП в норме. В инструкции по применению описана возможность развития кожных реакций без указания на желтушное окрашивание. Омнипак (Йогексол)Ларингоспазм не указан в инструкции Веро-метотрексатслуховые и зрительные галлюцинации после в/м инъекции описаны в литературе, не описаны в инструкции (м.б. энцефалопатия) не отмечались при приеме Методжекта

Неэффективность -13 (ультракаин ДС, Эмла, октреотид, редуксин, ксеникал, Микразим, Экорал) Непереносимость (Панимун Биорал, Веро-метотрексат, Саламол-Эко) В случаях выявления случаев терапевтической неэффективности или непереносимости лекарственного препарата, в том числе, требующей выписки препарата по торговому наименованию по решению врачебной комиссии (ПРИКАЗ от 5 мая 2012 г. N 502 н ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА СОЗДАНИЯ И ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ВРАЧЕБНОЙ КОМИССИИ МЕДИЦИНСКОЙ ОРГАНИЗАЦИИ (в ред. Приказа Минздрава России от N 886 н)) извещение заполняется по той же форме, как и в случае выявления побочного действия лекарственного средства.

Учреждения, от которых поступило максимальное число Извещений Станция скорой медицинской помощи г.Набережные Челны – 13 извещений Стоматологическая поликлиника 3 г.Набережные Челны – 6 извещений Городская поликлиника 20 г.Казань – 5 РКОД – 4 РКПТД - 4

Сообщения с летальным исходом, 2014 г Всего 8 случаев: Клопидогрель (плавикс) - 1 Клопидогрель+АСК (Ко-плавикс) (3 случая) Капецитабин - 1 Капецитабин+иксабепилон - 1 Цефтриаксон (АШ) -1 Оптирей (йоверсол) (АШ) - 1

Анафилактический шок: лечение горизонтальное положение с опущенным или плоским (не поднятым!) головным концом наложение жгута выше места инъекции и срочное введение адреналина 0,2–0,5 мл 0,1% раствора подкожно или, лучше, внутривенно[2].[2] При появлении признаков отека гортани 0,3 мл 0,1% р-ра адреналина (эпинефрина) в мл 0,9% р-ра хлорида натрия внутривенно; преднизолон 1-5 мг/кг в/в или в/м. В случае нарастания Острой дыхательной недостаточности немедленно интубировать пациента. При невозможности интубации трахеи – выполнить коникотомию, трахеостомию или пунктировать трахею 6 иглами с широким просветом; Суммарная общая доза адреналина 1–2 мл 0,1% раствора в течение несколько минут, дробно[9]. Далее по потребности, под контролем АД, ЧСС, симптомы передозировки (тремор, тахикардия, мышечные подёргивания). Не допускать передозировку адреналина, так как метаболиты ухудшают течение анафилактического шока и блокируют адренорецепторы.[9] Глюкокортикоиды: 500 мг метилпреднизолона, или 5 ампул дексаметазона по 4 мг (20 мг), или 5 ампул преднизолона по 30 мг (150 мг). Для купирования бронхоспазма устойчивого к действию адреналина (эпинефрина) – эуфиллин (аминофиллин) 20 мл 2,4% в/в медленно, преднизолон 1,5 – 3 мг/кг. Антигистаминные препараты, не снижающие АД и не обладающие высоким собственным аллергенным потенциалом: 1–2 мл 1% димедрола или супрастина Эуфиллин 2,4% раствора 10–20 мл медленное в/в введение с целью снятия бронхоспазма, уменьшения отека лёгких и облегчения дыхания. Ингаляция кислорода, внутривенное капельное введение физраствора или другого водно-солевого раствора для восстановления показателей гемодинамики и АД.

Структура сообщений по степени серьезности, 2014 Степень связи Клинический фармаколог Специалист по ФН фармкомпании серьезная 45/60 (75%)15/136 (11%)* Примеры Сообщение от врача о развитии сепсиса у ребенка, находящегося в отделении интенсивной терапии на фоне приема капсул "Линекс" одновременно с применением антибиотиков. В посеве крови был высеян вид бактерий, входящий в состав "Линекс", устойчивый к антибиотикам. Расценено как несерьезное Сообщение от врача по поводу пациентки, которая принимала Ксеникал по неустановленным показаниям в неустановленном режиме. На фоне приема Ксеникала у пациентки была зарегистрирована НПР - выпадение зубов. Исход НПР неизвестен. НПР - поражение зубов - является предвиденной согласно инструкции препарата и расценена компанией-заявителем как несерьезная. Дополнительной информации нет.

Рекомендуемые методы выявления НПР Частота Метод: НПР, % > ,1-10,02-0,10,01-0,020,002- 0,01 < 0,002 КИ Метод стимулированных сообщений (при ланче) Метод спонтанных сообщений (локально) Спонтанные сообщения уровня ВОЗ (72 страны) Интенсивное мониторирование в стационаре Мониторинг выписываемых рецептов Метод учета медицинских записей о больном Наблюдение типа «случай-контроль» метод не применяется или малоэффективен; + - метод может быть полезен; ++ - метод очень подходит

THE ARIZONA CERT (AzCERT) - The Arizona Center for Education and Research on Therapeutics AzCERT 1 из 14 центров в рамках федеральной программы, нацеленной на улучшение клинических исходов при применении лекарств AzCERT поддерживает информационный ресурс для специалистов и пациентов о риске лекарственно-индуцированной аритмии TdP, особенно таковой, вызванной лекарственными взаимодействиями 4 списка ЛС по категориям риска развития TdP: ЛС, которые способны вызвать TdP при обычном использовании (known risk), на основе доступных доказательств; ЛС, у которых известна способность удлинять интервал QT, но нет достаточных доказательств того, что они могут вызвать TdP (условный (conditional) risk); ЛС, способные вызвать TdP при приеме в высоких дозировках или у пациентов с дополнительными факторами риска (врожденное удлинение интервала QT, тяжелая брадикардия или гипокалиемия) – (possible risk) ЛС, приема которых следует избегать пациентам с врожденным удлинением интервала QT.

Новости AzCERT 2014 года Метронидазол, противомикробное средство, был добавлен в список ЛС с условным риском Torsades de Pointes (TdP). Левофлоксацин, антибактериальное средство, был перенесен из списка ЛС с возможным риском TdP в список ЛС с известным риском TdP. Пантопразол, антисекреторное средство из группы ИПП, был добавлен в список ЛС с условным риском TdP т.к. при длительном (>3-12 мес.) приеме он способен вызвать гипомагнезиемию и/или гипокалиемию и привести к аритмии TdP. Пантопразол также был внесен в список ЛС, назначения которых необходимо избегать при врожденном удлинении интервала QT. В связи с этим также рекомендовано избегать длительного (>14 дней) приема любого ИПП, за исключением случаев отсутствия альтернатив

Динамика случаев выявления патологии ЭКГ в виде удлинения интервала QT Тенденция к увеличению частоты выявления удлинения интервала QT за период наблюдения Гипотеза: В 2010 году произошло увеличение потребления (назначения) лекарственного препарата (-ов), удлиняющих интервал QT

ЛС с известным риском TdP ЛС с условным риском TdP ЛС с возможным риском TdP галоперидолклозапинамисульприд хлорпромазинкветиапинамитриптилин тиоридазиноланзапинкломипрамин сульпиридрисперидонпароксетин циталопрамзипразидонсертралин эсциталопрамарипипразолфлуоксетин азитромицинсертиндолимипрамин кларитромицинпалиперидонитраконазол левофлоксацинмиртазапинфлуконазол дроперидолвенлафаксинпозаконазол прокаинамидофлоксацинципрофлоксацин лития карбонатгалантамин прометазингидрохлоротиазид дифенгидрамин индапамид фуросемид

Безопасность антидепрессантов

5 причин, чтобы заполнить извещение о НЛР/неэффективности Исполнение законодательства Профессиональный долг (Почему Я?) Желание работать и назначать эффективные и безопасные препараты Понимание важности того, что сообщения должны быть объективными Защита врача в случаях судебных разбирательств

Выводы по анализу сообщений от ЛПУ сообщаемость увеличилась, но недостаточна по сравнению с целевыми показателями Преобладание сообщений о серьезных реакциях Некачественное заполнение извещений (не заполнен раздел «Значимая дополнительная информация», показание, режим дозирования, сопутствующая терапия) Первые сообщения о неэффективности, непереносимости

Основные задачи лиц, ответственных за мониторинг побочных реакций информирование врачей о порядке заполнения извещений; сбор извещений; внесение карт-извещений в Реестр нежелательных реакции через открытый внешний информационный ресурс Росздравнадзора ( ! В Республике Татарстан заполненное извещение необходимо и достаточно предоставлять факсом 8(843) или в электронном виде (предпочтительный вариант) по адресу информирование врачей об изменении профиля безопасности лекарственных средств; доведение до сведения врачей информационных писем Росздравнадзора, Территориальных управлений Росздравнадзора по вопросам качества, эффективности и безопасности лекарственных средств; верификация и уточнение данных о выявленных нежелательных реакциях в ЛПУ по обращению регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств или Территориального управления Росздравнадзора.

Что сделано Издано учебное пособие для врачей всех специальностей и провизоров «Обеспечение безопасности фармакотерапии» Проведено 2 цикла «Безопасность фармакотерапии» на базе кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА, обучено 40 врачей-курсантов, являющихся ответственными за мониторинг НЛР в УЗ РТ Ведется электронная рассылка актуальной информации по вопросам лекарственной безопасности Регулярно проводится консультативная работа в УЗ РТ по вопросам хранения ЛС с целью профилактики проблем безопасности, связанных с качеством лекарств Анализ соответствия качества препаратов при выявлении серии случаев лекарственных осложнений – Басиджен, Лидокаин, Омнипак

Что еще предстоит Совершенствование законодательства, четкое определение обязанностей ответственных лиц пополнение базы НЛР по РТ за счет повышения числа спонтанных сообщений и проведения активного мониторинга обучение лиц, ответственных за мониторинг НЛР, и других специалистов здравоохранения принципам фармаконадзора, клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии разъяснительная и консультативная работа по вопросам лекарственной безопасности

ФАРМАКОБДИТЕЛЬНОСТЬ

Благодарю за внимание!