Brain-gut interaction Взаимодействие Мозг-кишка. Ось «Кишечная микробиота – мозг» Коммуникация посредством нейро-иммунно-эндокринных медиаторов. Роль: - презентация

1 Brain-gut interaction Взаимодействие Мозг-кишка

2 Ось «Кишечная микробиота – мозг» Коммуникация посредством нейро-иммунной-эндокринных медиаторов. Роль: Мониторинг и интеграция функций кишечника Связь эмоциональных и когнитивных центров с кишечными механизмами : активация иммуннойй системы, проницаемость, рефлюксы, энтеро-эндокринный сингаллинг.

3 Двунаправленная коммуникационная сеть ЦНС ВНС ЭНС Ось ГГН Кортизол Иммунные клетки Эпителиальные Клетки гладких мышц Клетки Кахаля Энтерохромафинные клетки Кишечные нейроны Микробиом

4 Двунаправленная коммуникационная сеть Включает центральную нервную систему (ЦНС), как головного и спинного мозга, вегетативную нервную систему (ВНС), энтеральную нервную систему (ЭНС) и ось гипоталамус- гипофиз- надпочечники (ГГН). Вегетативная система, симпатическая и парасимпатическая, приводит в действие а) афферентные сигналы, возникающие из просвета кишки и передает их через кишечные, спинномозговые и блуждающего нерва пути в ЦНС, б) эфферентные сигналы от центральной нервной системы к стенке кишечника. Ось Мозг-кишечник координирует адаптивные реакции организма к стрессовым факторам любого рода. Она является частью лимбической системы, зоной мозга преимущественно вовлечённой в процессы памяти и эмоциональных реакций. Воздействие окружающей среды, повышение уровня системных провоспалительных цитокинов, активирует систему: секреция кортикотропин-рилизинг-фактора (кортиколиберина) в гипоталамусе стимулирует адренокортикотропный гормон (АКТГ) в гипофизе, который, в свою очередь, приводит к синтезу кортизола из надпочечников. Кортизол - основной гормона стресса. Нервные и гормональные пути обеспечивают воздействие на деятельность клеток кишечника: - иммунных и эпителиальных, кишечных нейронов, клеток гладких мышц, интерстициальных клеток Кахаля и энтерохромаффинных клеток. Эти же клетки находятся под влиянием микрофлоры кишечника.

5 От микробиоты кишки к мозгу. Исследования стерильных (Germ free) животных Бактериальная колонизация кишечника занимает центральное место в развитии и созревании энтеральной и центральной нервной системы [1,2]. Отсутствие микробной колонизации связано с изменением - экспрессии и метаболизма нейромедиаторов ЭНС и ЦНС [1,3,4] -сенсорно-двигательных функций: замедленное опорожнение желудка и кишечного транзита [5,6], снижение мигрирующих моторных комплексов цикличности и дистального распространения [7,2] и увеличения размера слепой кишки [9]. -Нервно-мышечные расстройства связаны с уменьшением экспрессии генов ферментов, участвующих в синтезе и транспортировке нейротрансмиттеров, а также мышечных сократительных белков [10]. -Нарушения восстанавливаются после колонизации животных бактериальными штаммами.

6 Микробиота влияет на реактивность к стрессу и тревожное поведение, регулируя настройки активности гипоталамо-гипофизарной системы. Животные обнаруживают снижение тревожности [3,4,11-13] и высокую стрессоустойчивость при высокий уровнях АКТГ и кортизола. [11,14]. Микробная колонизация кишки ведет к нормализации функционирования оси по мере роста организма, с обратным развитием повышенного стресс-ответа, наблюдаемого у очень молодых мышей. Этот факт подтверждает наличие критического периода роста, в котором пластичность нейронной регуляции чувствительна к составу микробиоты [14].

7 Изменения кишечной микробиоты пробиотиками. Микробиота влияет на тревожность и ГГН систему через изменение нейрохимии мозга [17]. Длительное лечение Lactobacillus rhamnosus JB-1 провоцирует регион-зависимые повреждения ГАМК мРНК мозга. В сравнении с мышами с контролируемой диетой, GABAB1b увеличивается в передней поясной коре и прелимбической зоне, одновременно снижается в гиппокампе, амигдале и зоне голубоватого пятна. Пробиотики параллельно снижают стресс-индуцированную выработку кортизола, тревожное и депрессивное поведение. [18]

8 Изменения кишечной микробиоты антибиотиками Временное нарушение микробиотного состава назначением пероральных антибиотиков (neomycin, bacitracin, pimaricin) не инфицированным мышам увеличивает исследовательское поведение и экспрессию BDNF (brain-derived neurotrophic factor) в гиппокампе [19]. Изменения в составе микробиоты посредством введения ассоциации пробиотиков VSL#3 * ведет к усилению экспрессии BDNF, снижению возраст-зависимых изменений гиппокампа [20], и обратному развитию висцеральной гиперчувствительности, спровоцированной отлучением крысят от матерей в неонатальном периоде в модельных исследованиях СРК. [21]. В этой стресс-модели также описаны изменения экспрессии групп генов, вовлеченных в передачу боли и воспаления, с обратным развитием в случае раннего назначения пробиотиков.

9 * VSL#3 – комплексный пробиотик. Производитель: Sigma-Tau Bifidobacterium breve Bifidobacterium longum Bifidobacterium infantis Lactobacillus acidophilus Lactobacillus plantarum Lactobacillus paracasei Lactobacillus bulgaricus Streptococcus thermophilus

10 Роль Nervus Vagus. Коммуникация микробиоты и мозга происходит, в т.ч. с участием вагуса, передающим информацию из просвета в ЦНС. Нейрохимические и поведенческие эффекты не регистрируются у ваготомированных мышей. [18]. В моделях хронического колита, ассоциированного с тревожно- подобным поведением, анксиолитический эффект достигался лечением Bifidobacterium longum и отсутствовал у ваготомированных мышей [22].

11 Микробиота играет критическую роль в модуляции функции кишечного барьера, нарушения которого играют важную роль на всех уровнях оси кишечник-мозг. Введение пробиотиков ассоциировано с восстановлением целостности плотных соединений и защитой кишечного барьера[23]. В моделях безводного стресса предварительное лечение мышей пробиотиками : Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175 восстанавливало целостность плотных соединений и снижало активность ГГН оси и автономной нервной системы, что подтверждалось изменением уровня кортизола и катехоламинов плазмы. Пробиотики предотвращали изменения нейрогенеза гиппокампа и экспрессии гипоталамуса, вовлеченных в процессы синаптической пластичности.

12 От кишечной микробиоты к мозгу Экспрессия, синтез и метаболизм нейротрансмиттеров ( серотонин, ГАМК, допамин, мелатонин, гистамин, ацетилхолин) и нейротрофического фактора мозга (BDNF) Защита целостности кишечного эпителиального барьера и плотных соединений. Модуляция кишечных чувствительных афферентных волокон Бактериальные метаболиты Регуляция функции местного иммунитета кишечника

13 От Мозга к кишечной микробиоте Нарушения слизистого слоя и микробной биопленки Нарушения моторики Нарушения проницаемости кишечной стенки Нарушения местного кишечного иммунитета

14 Микробиота может взаимодействовать с мозгом посредством модуляции афферентных чувствительных нервных волокон, что было показано для Lactobacillus reuteri. Они усиливают их возбудимость подавляя открытие кальций-зависимых калиевых каналов, модулируя двигательную активность кишки и восприятие боли [24]. Микробиота влияет на ЭНС через производство локальных нейротрансмиттеров: ГАМК, серотонин, мелатонин, гистамин и ацетилхолин, [25] и биологически активные формы катехоламинов в просвет кишки [26]. Lactobacilli утилизируют нитраты и нитриты, образуя нитрит оксиды [27] и гидроген сульфиды, модулирующие кишечную моторику, взаимодействуя с ванилоидными рецепторами на капсапйцин-чувствительных нервных волокнах. [28].

15 ЛЖК ЭНС – таргет бактериальных метаболитов. ЛЖК – бутират, пропионат, ацетат стимулируют СНС [29], выработку серотонина слизистой [30], влияют на память и процессы обучения[31,32]. Диетические манипуляции микробиотой изменяют поведение. Мыши, рацион которых содержал 50% постной говядины, по сравнению с группой обычного рациона, обнаруживали большее разнообразие кишечных бактерий, увеличение физической активности, памяти и меньшее тревожно-подобное поведение [33].

16 Взаимодействие микробиоты и мозга реализуется через высвобождение биологически активных пептидов из энтероэндокринных клеток [34]. Галанин стимулирует: -высвобождение кортиколиберина и АКТГ, усиливая секрецию глюкокортикоидов коры надпочечников -Напрямую секрецию кортизола и норадреналина.[35]. Грелин обладает -выраженным АКТГ\кортизол релизинг эффектом -Вовлечен в модуляцию ГГА в ответ на стресс и нутритивные изменения[36].

17 Микробиота – активация иммуннойго ответа слизистой. Воспалительные процессы слизистой кишечника, возникающие после введения антимикробных веществ, усиливают экспрессию субстанции Р в ЭНС. Эффект нормализуется введением Lactobacillus paracasei, которая также снижает антибиотик-индуцированную висцеральную гиперчувствительность. [37]. Эффект воздействия микробиоты на активацию иммуннойй системы может медиироваться протеазами. Эти ферменты повышаются при кишечных иммунных расстройствах и являются эффекторами последней стадии повреждения слизистой и энтеральных нервных волокон. [38-39]. Высокая концентрация протеаз, ассоциированная с наличием специфических бактериальных штаммов, обнаруживается в биообразцах кала пациентов с СРК [40,41]. Рабочая гипотеза СРК в настоящее время: нарушение состава микробиоты активирует ответ врожденной иммуннойй системы слизистой, что увеличивает кишечную проницаемость, активирует ноцицептивные чувствительные пути, провоцируя висцеральный болевой синдром и дисрегуляцию ЭНС [42,43].

18 От мозга к кишечной микробиоте Социальный стресс, в течение только 2 часов изменяет видовой состав и соотношение родов кишечной микробиоты [46]. Это воздействие медиируется параллельно через нейроэндокринные эфферентные системы- автономные нервные системы и ГГА – напрямую через сигналлинг «микробиота- хозяин» и опосредовано через изменения кишечной среды. Эти эфферентные нейрональные пути, ассоциированы с боль- модулирующими эндогенными путями и составляют т.н. «эмоциональную моторную систему» [64].

19 Коммуникация между эффекторами ЦНС и бактериями основана на наличии у бактерий рецепторов нейротрансмиттеров. Исследования указывают на наличие таких рецепторов «хозяина» у его бактерий. Они увеличивают предрасположенность к воспалительным и инфекционным стимулам [47]. Высокая аффинность ГАМК системы была показана у Pseudomonas fluorescens, рецепторы которых обнаруживали свойства, схожие с рецепторами мозга[48]. Escherichia coli O157:H7 обладает рецептором адреналина\норадреналина, полученным от «хозяина», который может блокироваться адренергическими антагонистами [49].

20 Известно, что мозг играет важную роль в модуляции функций кишечника: моторной, секреторной, водно-солевом балансе, иммуннойй. Все они важны для поддержания микросреды обитания бактерий, из размножения, функциональной активности. Дисрегуляция взаимодействия мозг-кишечник приводит к нарушению экосистемы кишки и нарушению функции пристеночного слоя.

21 Стресс изменяет объем и качество секретируемой слизи [51]. Акустический стресс нарушает постпрандиальную моторику желудка и кишечника у собак, замедляя восстановление мигрирующих моторных комплексов и провоцируя замедление желудочного опорожнения [52]. Ментальный стресс усиливает частоту спастических всплесков слепой кишки через высвобождение кортиколиберина [53]. Изменения гастроинтестинального транзита приводят к глубоким нарушениям доставки нутриентов, пребиотиков и волокон кишечной микробиоте.

22 Мозг влияет на состав и функции микробиоты, нарушая кишечную проницаемость, создавая условия для пенетрации бактериальных антигенов через кишечный эпителий, стимулируя иммунный ответ слизистой. Острый стресс усиливает пара целлюлярную проницаемость, посредством гиперпродукции интерферона-g и снижения mRNA экспрессии ZO-2, и абсорбцию [54]. Мозг через афферентные пути модулирует иммунную функцию. Симпатическая часть модулирует количество, дегрануляцию и активность тучных клеток с последующим дисбалансом выработки триптазы и гистамина при стресс-индуцированной гладкомышечной дисфункции. [55]. Тучные клетки также могут быть мишенью воздействия кортиколиберина, что в условиях стресса может приводить к эпителиальной проницаемости бактерий и их доступу к иммунокомпетентным клеткам lamina propria [64]. Рецепторы кортиколиберина вовлечены в дисфункцию кишечного барьера в ответ на незначительный стресс, вызванный неонатальным отлучением от матери у взрослых крыс [56], приводящий к депрессии и повышенной склонности к развитию колита [57].

23 Билатеральное удаление обонятельной луковицы провоцирует депрессивно- подобное поведение, ассоциированное с повышением экспрессии центрального кортиколиберина и серотонина, ассоциировано е с нарушением кишечной моторики и профилем состава кишечной микробиоты. [58]. Другой механизм нарушения экосистемы, вызванного стрессом, реализуется через усиление секреции альфа-дефензина, антимикробного пептида из клеток Панета. [59]. Важно: нарушения кишки, ассоциированные со стрессом, способствуют развитию патогенных бактерий. Норадреналин, повышающийся при хирургических операциях, способствует экспрессии Pseudomonas aeruginosa, что может приводить к сепсису [60]. Норадреналин также может стимулировать пролиферацию некоторых штаммов кишечных патогенов и усиливать вирулентность Campylobacter jejuni [61], создавать условия для избыточного роста не патогенных сероваров Escherichia coli и патогенных Escherichia coli 0157:H7:3 [62,63].

24 Выводы: Накоплено большое количество доказательств важной роли кишечной микробиоты в двунаправленном взаимодействии кишки и нервной системы. Она взаимодействует с ЦНС, регулируя нейрохимические и нейроэндокринные системы, связанные с ответом на стресс-факторы, тревожность, память и другие когнитивные функции. Эти эффекты очевидно штамм-специфичны, что предполагает потенциальную роль конкретных пробиотических штаммов, как новой адьювантной стратегии лечения неврологических расстройств. Эффект ЦНС на состав микробиоты скорее всего опосредован нарушением нормальной экосистемы кишки, что также может восстанавливаться адекватной пробиотикотерапией и изменением рациона.

25 Основные цели исследования: Определить валидность маркеров взаимодействия мозг- кишечник в диагностике причины развития кишечных колик у младенцев. Разработать дифференциально-диагностический алгоритм развития кишечных колик у младенцев. Оценить эффективность воздействия различных пробиотиков на маркеры нарушения взаимодействия мозг-кишечник. Разработать принципы рациональной пробиотикотерапии в лечении колик у младенцев.

26 Исследуемые маркеры

27 Ссылки: 1. Barbara G, Stanghellini V, Brandi G, et al. Interactions between commensal bacteria and gut sensorimotor function in health and disease. Am J Gastroenterol. 2005;100:2560–2568. [PubMed] 2. Stilling RM, Dinan TG, Cryan JF. Microbial genes, brain and behaviour - epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes Brain Behav. 2014;13:69– 86. [PubMed] 3. Clarke G, Grenham S, Scully P, et al. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex- dependent manner. Mol Psychiatry. 2013;18:666–673. [PubMed] 4. Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, et al. Normal gut microbiota modulates brain development and Behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:3047– [PMC free article] [PubMed] 5. Abrams GD, Bishop JE. Effect of the normal microbial flora on gastrointestinal motility. Proc Soc Exp Biol Med. 1967;126:301–304. [PubMed] 6. Iwai H, Ishihara Y, Yamanaka J, Ito T. Effects of bacterial flora on cecal size and transit rate of intestinal contents in mice. Jpn J Exp Med. 1973;43:297–305. [PubMed] 7. Caenepeel P, Janssens J, Vantrappen G, Eyssen H, Coremans G. Interdigestive myoelectric complex in germ-free rats. Dig Dis Sci. 1989;34:1180– [PubMed] 8. Husebye E, Hellström PM, Sundler F, Chen J, Midtvedt T. Influence of microbial species on small intestinal myoelectric activity and transit in germ- free rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;280:G368–G380. [PubMed] 9. Wostmann E, Bruckner-Kardoss E. Development of cecal distention in germ-free baby rats. Am J Physiol. 1959;197:1345–1346. [PubMed] 10. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, Gordon JI. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science. 2001;291:881–884. [PubMed]

28 11. Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol Motil. 2011;23:255–264. [PubMed] 12. Neufeld KA, Kang N, Bienenstock J, Foster JA. Effects of intestinal microbiota on anxiety-like behavior. Commun Integr Biol. 2011;4:492–494. [PMC free article] [PubMed] 13. Nishino, Mikami K, Takahashi H, et al. Commensal microbiota modulate murine behaviors in a strictly contamination-free environment confirmed by culture-based methods. Neurogastroenterol Motil. 2013;25:521–528. [PubMed] 14. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004;558:263–275. [PMC free article] [PubMed]

29 17. Saulnier DM, Ringel Y, Heyman MB, et al. The intestinal microbiome, probiotics and prebiotics in neurogastroenterology. Gut Microbes. 2013;4:17–27. [PMC free article] [PubMed] 18. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:16050– [PMC free article] [PubMed] 19. Bercik P, Denou E, Collins J, et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology. 2011;141:599–609. [PubMed] 20. Distrutti E, OReilly JA, McDonald C, et al. Modulation of intestinal microbiota by the probiotic VSL#3 resets brain gene expression and ameliorates the age-related deficit in LTP. PLoS One. 2014;9:e [PMC free article] [PubMed] 21. Distrutti E, Cipriani S, Mencarelli A, Renga B, Fiorucci S. Probiotics VSL#3 protect against development of visceral pain in murine model of irritable bowel syndrome. PLoS One. 2013;8:e [PMC free article] [PubMed] 22. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, et al. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut-brain Communication. Neurogastroenterol Motil. 2011;23:1132–1139. [PMC free article] [PubMed] 23. Ait-Belgnaoui A, Colom A, Braniste V, et al. Probiotic gut effect prevents the chronic psychological stress- induced brain activity abnormality in mice. Neurogastroenterol Motil. 2014;26:510–520. [PubMed]

30 24. Kunze WA, Mao YK, Wang B, et al. Lactobacillus reuteri enhances excitability of colonic AH neurons by inhibiting calcium-dependent potassium channel opening. J Cell Mol Med. 2009;13:2261–2270. [PubMed] 25. Iyer LM, Aravind L, Coon SL, Klein DC, Koonin EV. Evolution of cell-cell signaling in animals: did late horizontal gene transfer from bacteria have a role? Trends Genet. 2004;20:292–299. [PubMed] 26. Asano Y, Hiramoto T, Nishino R, et al. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012;303:G1288–G1295. [PubMed] 27. Sobko T, Huang L, Midtvedt T, et al. Generation of NO by probiotic bacteria in the gastrointestinal Tract. Free Radic Biol Med. 2006;41:985–991. [PubMed] 28. Schicho R, Krueger D, Zeller F, et al. Hydrogen sulfide is a novel prosecretory neuromodulator in the Guinea-pig and human colon. Gastroenterology. 2006;131:1542–1552. [PubMed] 29. Kimura I, Inoue D, Maeda T, et al. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41) Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:8030–8035. [PMC free article] [PubMed] 30. Grider JR, Piland BE. The peristaltic reflex induced by short-chain fatty acids is mediated by sequential release of 5-HT and neuronal CGRP but not BDNF. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;292:G429–G437. [PubMed] 31. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, et al. Histone deacetylase inhibitors enhance memory and synaptic plasticity via CREB: CBP-dependent transcriptional activation. J Neurosci. 2007;27:6128–6140. [PMC free article] [PubMed] 32. Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA. Modulation of long-term memory for object recognition via HDAC inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9447–9452. [PMC free article] [PubMed] 33. Li W, Dowd SE, Scurlock B, Acosta-Martinez V, Lyte M. Memory and learning behavior in mice is temporally associated with diet-induced alterations in gut bacteria. Physiol Behav. 2009;96:557–567. [PubMed]

31 34. Uribe A, Alam M, Johansson O, Midtvedt T, Theodorsson E. Microflora modulates endocrine cells in the gastrointestinal mucosa of the rat. Gastroenterology. 1994;107:1259–1269. [PubMed] 35. Tortorella C, Neri G, Nussdorfer GG. Galanin in the regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (Review) Int J Mol Med. 2007;19:639–647. [PubMed] 36. Giordano R, Pellegrino M, Picu A, et al. Neuroregulation of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in humans: effects of GABA-, mineralocorticoid-, and GH-Secretagogue-receptor modulation. Sci World J. 2006;17:1–11. [PubMed] 37. Verdú EF, Bercik P, Verma-Gandhu M, et al. Specific probiotic therapy attenuates antibiotic induced visceral hypersensitivity in mice. Gut. 2006;55:182–190. [PMC free article] [PubMed] 38. Saito T, Bunnett NW. Protease-activated receptors: regulation of neuronal function. Neuromolecular Med. 2005;7:79–99. [PubMed] 39. Biancheri P, Di Sabatino A, Corazza GR, MacDonald TT. Proteases and the gut barrier. Cell Tissue Res. 2013;351:269–280. [PubMed] 40. Gecse K, Róka R, Ferrier L, et al. Increased faecal serine protease activity in diarrhoeic IBS patients: a colonic lumenal factor impairing colonic permeability and sensitivity. Gut. 2008;57:591–599. [PubMed] 41. Carroll IM, Ringel-Kulka T, Ferrier L, et al. Fecal protease activity is associated with compositional alterations in the intestinal microbiota. PLoS One. 2013;8:e [PMC free article] [PubMed] 42. Collins SM, Bercik P. The relationship between intestinal microbiota and the central nervous system in normal gastrointestinal function and disease. Gastroenterology. 2009;136:2003–2014. [PubMed] 43. Theodorou V, Ait Belgnaoui A, Agostini S, Eutamene H. Effect of commensals and probiotics on visceral sensitivity and pain in irritable bowel syndrome. Gut Microbes. 2014;5:430–436. [PMC free article] [PubMed]

32 46. Galley JD, Nelson MC, Yu Z, et al. Exposure to a social stressor disrupts the community structure of the colonic mucosa-associated microbiota. BMC Microbiol. 2014;14:189. [PMC free article] [PubMed] 47. Hughes DT, Sperandio V. Inter-kingdom signalling: communication between bacteria and their hosts. Nat Rev Microbiol. 2008;6:111–120. [PMC free article] [PubMed] 48. Guthrie GD, Nicholson-Guthrie CS. Gamma-Aminobutyric acid uptake by a bacterial system with neurotransmitter binding characteristics. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86:7378–7381. [PMC free article] [PubMed] 49. Clarke MB, Hughes DT, Zhu C, Boedeker EC, Sperandio V. The QseC sensor kinase: a bacterial adrenergic receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:10420– [PMC free article] [PubMed] 51. Rubio CA, Huang CB. Quantification of the sulphomucin-producing cell population of the colonic mucosa during protracted stress in rats. In Vivo. 1992;6:81–84. [PubMed] 52. Gué M, Peeters T, Depoortere I, Vantrappen G, Buéno L. Stress-induced changes in gastric emptying, postprandial motility, and plasma gut hormone levels in dogs. Gastroenterology. 1989;97:1101–1107. [PubMed] 53. Gué M, Junien JL, Bueno L. Conditioned emotional response in rats enhances colonic motility through the central release of corticotropin-releasing factor. Gastroenterology. 1991;100:964–970. [PubMed]

33 54. Demaude J, Salvador-Cartier C, Fioramonti J, Ferrier L, Bueno L. Phenotypic changes in colonocytes following acute stress or activation of mast cells in mice: implications for delayed epithelial barrier dysfunction. Gut. 2006;55:655–661. [PMC free article] [PubMed] 55. Santos J, Saperas E, Nogueiras C, et al. Release of mast cell mediators into the jejunum by cold pain stress in humans. Gastroenterology. 1998;114:640–648. [PubMed] 56. Söderholm JD, Yates DA, Gareau MG, Yang PC, MacQueen G, Perdue MH. Neonatal maternal separation predisposes adult rats to colonic barrier dysfunction in response to mild stress. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002;283:G1257–G1263. [PubMed] 57. Varghese AK, Verdú EF, Bercik P, et al. Antidepressants attenuate increased susceptibility to colitis in a murine model of depression. Gastroenterology. 2006;130:1743–1753. [PubMed] 58. Park AJ, Collins J, Blennerhassett PA, et al. Altered colonic function and microbiota profile in a mouse model of chronic depression. Neurogastroenterol Motil. 2013;25:733– e575. [PMC free article] [PubMed] 59. Alonso C, Guilarte M, Vicario M, et al. Maladaptive intestinal epithelial responses to life stress may predispose healthy women to gut mucosal inflammation. Gastroenterology. 2008;135:163–172.e1. [PubMed] 60. Alverdy J, Holbrook C, Rocha F, et al. Gut-derived sepsis occurs when the right pathogen with the right virulence genes meets the right host: evidence for in vivo virulence expression in Pseudomonas aeruginosa. Ann Surg. 2000;232:480–489. [PMC free article] [PubMed] 61. Cogan TA, Thomas AO, Rees LE, et al. Norepinephrine increases the pathogenic potential of Campylobacter jejuni. Gut. 2007;56:1060–1065. [PMC free article] [PubMed] 62. Freestone PP, Williams PH, Haigh RD, Maggs AF, Neal CP, Lyte M. Growth stimulation of intestinal commensal Escherichia coli by catecholamines: a possible contributory factor in trauma-induced sepsis. Shock. 2002;18:465–470. [PubMed] 63. Freestone PP, Haigh RD, Williams PH, Lyte M. Involvement of enterobactin in norepinephrine-mediated iron supply from transferrin to enterohaemorrhagic Escherichia coli. FEMS Microbiol Lett. 2003;222:39–43. [PubMed] 64. Rhee SH, Pothoulakis C, Mayer EA. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;6:306–314. [PMC free article] [PubMed]