Медицинская генетика - изучает закономерности наследственности и изменчивости у человека с точки зрения патологии. - презентация

1 Медицинская генетика - изучает закономерности наследственности и изменчивости у человека с точки зрения патологии. 1

2 К основным задачам медицинской генетики относятся: анализ причин возникновения наследственных болезней, характера их наследования в разных семьях, распространенность в популяциях человека, изучение специфических молекулярных механизмов, запускающих патологический процесс. Одной из основных практических задач медицинской генетики является поиск возможных подходов к профилактике и лечению наследственных болезней. 2

3 К наследственным заболеваниям относится очень большое число патологических состояний. Это многочисленные болезни внутренних органов, нарушения обмена веществ, крови, эндокринной, мочеполовой, нервной и др. систем организма человека. Ранее врачи полагали, что наследственные болезни встречаются крайне редко и не влияют сколько-нибудь значимо на суммарную заболеваемость населения. 3

4 Действительно, отдельные наследственные болезни редки, т к. являются следствием очень редких мутаций. Однако, существует целый ряд широко распространенных форм генетически обусловленных патологий, которые поражают большие группы людей и наносят существенный вред здоровью населения. Например, частота сахарного диабета в популяциях человека варьирует в пределах 1%, а это означает, что во всем мире насчитывается десятки миллионов больных. К числу широко распространенных наследственных болезней относится дальтонизм, который отмечается у 8% всех мужчин и у 0,5% - женщин. Сюда же можно отнести наиболее распространенные патологии зрения: близорукость и дальнозоркость и др. 4

5 Прогресс в развитии медицины приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии. К настоящему времени описано свыше 3500 наследственных болезней. Около 5-5,5% детей рождаются с наследственной или врожденной патологией. Половина спонтанных абортов обусловлена генетическими причинами. Не менее 30% перинатальной и неонатальной смертности обусловлено врожденными пороками развития и наследственными болезнями с другими проявлениями. 5

6 Вклад наследственных и средовых факторов в патологию человека Болезни человека Собственно наследственные Мульти- факториальные «Средовые» 6

7 Собственно наследственные болезни - фенотипическое проявление мутации как этиологического (причинного) фактора практически не зависит от среды; последняя может только изменять выраженность симптомов и тяжесть течения болезни. Это генные и хромосомные наследственные болезни (гемофилия, альбинизм, фенилкетонурия, муковисцидоз, болезнь Дауна и др.). 7

8 Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные) Их в свою очередь можно подразделить еще на два вида. Болезни, наследственность при которых является этиологическим фактором, но для их проявления необходимо действие соответствующего фактора внешней среды (например, подагра, диабет, серповидно-клеточная анемия). Болезни, этиологическими факторами при которых являются влияния среды, однако частота возникновения и тяжесть течения этих болезней зависят от наследственной предрасположенности. К таким заболеваниям относятся атеросклероз, ИВС, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, псориаз, большинство видов рака и др. 8

9 «Средовые» болезни Болезни, в происхождении которых наследственность не играет роли. Это, например, травмы, ожоги, инфекционные болезни. Генетические факторы в этом случае могут влиять только на патогенез заболевания, т.е. на особенности протекания патологических процессов (скорость регенерации, выздоровления, компенсации функций и др.). 9

10 Общим этиологическим фактором собственно генетических заболеваний служит патологическая наследственность (в виде геномных, хромосомных и генных мутаций). Соответственно, принято различать генные и хромосомные болезни. 10

11 Заболевания, обусловленные изменениями структуры молекулы ДНК (генные мутации), называются генными болезнями (моногенные синдромы). Заболевания, обусловленные изменениями числа и структуры хромосом (геномные и хромосомные мутации соответственно), называются хромосомными болезнями. 11

12 Клинический полиморфизм Для наследственных болезней характерен клинический полиморфизм. Он обусловлен взаимодействием генетических и средовых факторов. Важное место в этом феномене занимают такие генетические явления, как генетическая гетерогенность организмов, пенетрантность и экспрессивность генов, явления плейотропии и взаимодействие аллельных и неаллельных генов. 12

13 Манифестация заболеваний Чаще всего наследственные болезни проявляются еще до рождения (в эмбриональном периоде), либо сразу после рождения, однако имеются и такие, которые дают первые симптомы только в зрелом или даже в пожилом возрасте. В этих случаях говорят о т.н. манифестации заболевания. Так, например, мозжечковая атаксия впервые обнаруживается у носителей соответствующего мутантного гена в возрасте лет. Такие распространенные заболевания как подагра, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера проявляются в основном в зрелом возрасте или в старости. 13

14 Наследственная и врожденная патология В медицине существуют два понятия, выражаемые терминами "наследственные болезни" и "врожденные болезни". Эти понятия не являются синонимами, так как врожденные болезни (проявляющиеся с момента рождения) могут быть обусловлены как наследственными, так и средовыми факторами. Например, причинами таких аномалий как «волчья пасть», «заячья губа», полидактилия, синдактилия, пороки сердца и других внутренних органов могут быть не только мутантные гены, но и воздействие на плод во время беременности со стороны любого (не обязательно мутагенного) фактора, способного нарушить развитие. 14

15 Тератогены Формирование врожденных пороков развития в результате нарушения нормального течения эмбриогенеза называется тератогенезом (teras, teratos - урод, чудовище). Факторы, вызывающие появление врожденных пороков развития принято называть тератогенными, а наука об этиологии, патогенезе и проявлениях врожденных пороков развития называется тератологией. 15

16 Тератогены К числу тератогенных факторов можно отнести гипоксию плода, вирусные заболевания (например, коревая краснуха у беременной женщины), некоторые лекарственные препараты (талидомид). Во всех этих случаях речь идет о копировании генетически детерминируемых пороков развития, которые не наследуются и называются фенокопиями мутаций. Фокомелия – тяжелый порок развития у детей, родившихся у женщин, применявших талидомид во время беременности 16

17 Классификация моногенных заболеваний Так как проявление моногенных болезней зависит от природы мутантного гена, существует их классификация в зависимости от типа наследования. Выделяют: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные моногенные синдромы. 17

18 Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется следующими признаками: больные имеются в каждом поколении; больной ребенок у больных родителей; болеют в равной степени мужчины и женщины; проявление признака (болезни) наблюдается по вертикали и по горизонтали; вероятность наследования 100% (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75% (если оба родителя гетерозиготныйй) и 50% (если один родитель гетерозиготен). 18

19 Аутосомно-доминантный тип наследования Брахидактилия – короткопалость, которая выражается в укорочении фаланговых костей на пальцах. Популяционная частота составляет 3: (из 19

20 Аутосомно-доминантный тип наследования Ретинобластома злокачественная опухоль эмбриональной сетчатки глаза. Встречается примерно у 1 новорожденного на Типичными являются множественные очаги опухолевого роста на сетчатке. Большинство пациентов погибают от распространения опухоли на ЦНС по зрительному нерву. Заболевание обычно представлено симптомом кошачьего глаза (белый зрачок). 20

21 Аутосомно-доминантный тип наследования Нейрофиброматоз - тяжелая многосистемная болезнь. Популяционная частота - 1:3500 новорожденных. Ген картирован - 17ql и секвенирование. Симптоматика НФ разнообразна, в патологический процесс вовлекаются несколько систем. Для больных характерны следующие основные симптомы: 1) светло-коричневые пятна на коже; пигментные пятна появляются в детстве, и их число увеличивается с возрастом; 2) наличие двух и более нейрофибром; их количество с возрастом увеличивается; 3) множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, на других участках тела со складками. 21

22 Аутосомно-доминантный тип наследования Ахондроплазия (хондродистрофия) – диспропорциональная карликовость - обусловлена мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов, вызывающей отклонения в активности некоторых ферментов. В результате этого нарушаются рост и развитие хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и в основании черепа. Популяционная частота - 1: Дети отстают в моторном развитии, интеллект, как правило, не страдает. ( из С.И.Козлова и др., 1996) 22

23 Аутосомно-доминантный тип наследования Синдром Марфана (арахнодактилия) болезнь, причиной которой является мутация гена белка фибриллина (15q21). Популяционная частота- 1: У больных нарушен синтез белка фибриллина и соединительная ткань обладает повышенной растяжимостью. Наиболее специфическими для диагностики являются поражения опорно- двигательного аппарата, вывих хрусталика, пороки развития сердечно-сосудистой системы. (из С.И.Козлова и др., 1996) 23

24 Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками: больные не в каждом поколении; больной ребенок (гомозигота) рождается у здоровых родителей (гетерозигот); болеют в равной степени мужчины и женщины; проявление признака (болезни) наблюдается по горизонтали; вероятность наследования 25% (если оба родителя гетерозиготныйй), 50% (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100% (если оба родителя рецессивные гомозиготы). 24

25 Аутосомно-рецессивный тип наследования Альбинизм (врожденное отсутствие пигмента кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза) встречается в разных популяциях с разной частотой - от 1:5000 до 1: Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло- серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению 25

26 Аутосомно-рецессивный тип наследования Ксеродерма пигментная - Кожа больных пигментной ксеродермой обладает повышенной чувствительностью к дневному свету, что проявляется в виде фотодерматозов, включая рак кожи. Заболевание вызывается мутацией гена, приводящей к нарушению в пострепликативной репарации. Популяционная частота - приблизительно 1 случай на тыс. новорожденных. С присоединением раковых заболеваний, может наступить смертельный исход в возрасте до 20 лег. 26

27 Аутосомно-рецессивный тип наследования Фенилкетонурия (ФКУ) встречается с частотой 1: : Вызвана мутацией гена, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы. Так как этот фермент у больных неактивен, то фенилаланин не превращается в тирозин, а накапливается в организме в виде фенилпировиноградной кислоты, является нейротропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина. (из R.Lewis, 1994) 27

28 Врожденные нарушения метаболизма фенилаланина и тирозина 28

29 Х-сцепленный рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками: больные появляются не в каждом поколении; больной ребенок рождается у здоровых родителей; болеют преимущественно мужчины; проявление болезни наблюдается преимущественно по горизонтали; вероятность наследования - у 25% всех детей, в том числе у 50% мальчиков; здоровые мужчины не передают болезни. 29

30 Х-сцепленный рецессивный тип наследования Дальтонизм - частичная цветовая слепота, один из видов нарушения цветового зрения. Д. впервые описан в 1794 Дж. Дальтоном, который сам страдал этим недостатком. Д. встречается у 8% мужчин и у 0,5% женщин. Предполагается, что в сетчатой оболочке глаза существуют три элемента, каждый из которых воспринимает только один из трёх основных цветов (красный, зелёный, фиолетовый), смешением которых получаются все воспринимаемые нормальным глазом оттенки. Это - нормальное, т. н. трихроматическое цветоощущение. При выпадении одного из этих элементов наступает частичная цветовая слепота дихромазия. 30

31 Х-сцепленный рецессивный тип наследования Гемофилия А - тяжелое заболевание, обусловленное дефектом фактора VIII свертывания крови. Встречается с частотой 1:2500 новорожденных мальчиков. Ген расположен в длинном плече Х- хромосомы (Xq28), структура его установлена. Заболевание распознается обычно на 2-3-м году жизни. Для него характерны множественные гематомы. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Кровоизлияния в полость суставов приводят к развитию стойкой их тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в суставах). 31

32 Х-сцепленный рецессивный тип наследования Синдром Леша-Найхана обусловлен недостаточностью фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свободных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром встречается редко (1: рождений). При недостаточности фермента ГФРТ конечным продуктом превращения пуриновых оснований является мочевая кислота. В первые месяцы жизни отмечаются задержка развития двигательных навыков. Болезнь сопровождается олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей, несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах. 32

33 Х-сцепленный рецессивный тип наследования Миодистрофия Дюшенна - тяжелое заболевание, проявляющееся мышечной слабостью и повышенным содержанием в плазме крови креатинфосфокиназы. Фенотипически заболевание проявляется "утиной" походкой, развивается поясничный лордоз, крыловидность лопаток. Позже, обычно через несколько лет, развиваются обездвиженность. Атрофический процесс развивается и в сердце (кардиомиопатия). Острая сердечная недостаточность является причиной летальных исходов. Продолжительность жизни больных лет. (из С.И.Козлова и др., 1996) 33

34 Х-сцепленный доминантный тип наследования сходен с аутосомно-доминантным, за исключением того, что мужчина передает этот признак только дочерям (т.к. сыновья получают от отца Y-хромосому). Примерами таких заболеваний являются: Гипоплазия эмали - резкое истончение эмали, сопровождающееся изменением цвета зубов. Пятна и дефекты различной формы появляются на зубах симметрично. 34

35 Х-сцепленный доминантный тип наследования Рахит, резистентный к витамину D. Происходит нарушение многих видов обмена веществ, что приводит к нарушению костеобразования и изменению функций различных органов и систем. Обычно искривление длинных трубчатых костей; голеностопные и коленные суставы деформированы. В крови – необычно низкая концентрация неорганического фосфора (гипофосфатемия). (из С.И.Козлова и др., 1996) 35

36 Медико-генетическое консультирование - отрасль профилактической медицины, главной целью которой является снижение количества генетически обусловленных болезней и врожденных пороков развития. Цель генетической консультации - установление степени генетического риска в обследуемой семье и разъяснение супругам в доступной форме медико-генетического заключения. 36

37 Задачи медико-генетического консультирования: ретро- и проспективное консультирование семей и больных с наследственной или врожденной патологией; пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний; помощь врачам различных специальностей в постановке диагноза заболевания, если для этого требуются специальные генетические методы исследования; доведение пациенту и его семье в доступной форме информации о степени риска иметь больных детей и оказание им помощи в принятии решения; ведение территориального регистра семей и больных с наследственной и врожденной патологией и их диспансерное наблюдение; пропаганда медико-генетических знаний среди населения. 37

38 Иначе говоря, задачей генетической консультации является составление генетического прогноза в семье индивидуума с аномалией физического, психического либо полового развития и выбор профилактических мероприятий по предупреждению рождения больного ребенка. 38

39 Составление генетического прогноза включает три этапа. 1 этап. Определение степени генетического риска. Под генетическим риском понимается вероятность (от 0 до 100%) возникновения определенной аномалии у самого пациента (пробанда) или его родственников. Общий риск проявления генетически обусловленной аномалии для популяций европейцев составляет 3-5% (генетический груз), поэтому риск, который не превышает 5%, расценивается как низкий. Генетический риск до 10% называется повышенным в легкой степени, до 20% - повышенным в средней степени и свыше 20% - высоким. 39

40 2 этап. Оценка тяжести медицинских и социальных последствий предполагаемой аномалии. Степень генетического риска далеко не всегда соответствует степени тяжести ожидаемой патологии. Например, полидактилия (аутосомно-доминантный тип наследования, высокая степень генетического риска - не менее 50%) может быть легко устранена соответствующей корригирующей операцией, и человек может вести нормальный образ жизни, в то время как фенилкетонурия, риск возникновения которой у детей гетерозиготныййх родителей составляет 25%, - это тяжелое заболевание, плохо поддающееся лечению. Во втором случае степень страдания с медицинской точки зрения и социальных последствий для больного и его семьи расценивается как тяжелая. 40

41 3 этап - врач-генетик должен оценить перспективы применения и эффективность методов пренатальной диагностики. Достижения в этой области позволяют планировать деторождение в семьях с высоким риском наследования тяжелой патологии (болезнь Дауна, мукополисахаридоз, гемофилия, муковисцидоз и др.), так как эти заболевания могут быть выявлены методами пренатальной диагностики. 41

42 Показания для направления семьи в медико-генетическую консультацию: наличие сходных заболеваний у нескольких членов семьи; первичное бесплодие супругов; привычное невынашивание беременности; отставание ребенка в умственном и физическом развитии; рождение ребенка с врожденными пороками развития; первичная аменорея, особенно с недоразвитием вторичных половых признаков; кровное родство между супругами. 42

43 Морально-этические проблемы При медико-генетическом консультировании существует ряд трудностей морально-этического характера: вмешательство в семейную тайну (возникает при сборе данных для построения родословных, при выявлении носителей патологического гена, при несовпадении паспортного и биологического отцовства и др.; проблема разрешается корректным отношением врача к пациенту); ответственность врача-генетика в случае совета консультирующимся на основании вероятностного прогноза (необходимо, чтобы пациент правильно понял медико- генетическую информацию, консультант не должен давать категорических советов (окончательное решение принимают сами консультирующиеся). 43

44 Дородовая (пренатальная) диагностика наследственных заболеваний - предусматривает их своевременное выявление. Таким образом, пренатальная диагностика связана с решением ряда биологических и этических проблем до рождения ребенка, так как при этом речь идет не об излечении болезни, а о предупреждении рождения ребенка с патологией, не поддающейся лечению. 44

45 Методы пренатальной диагностики В настоящее время применяются непрямые и прямые методы пренатальной диагностики. При непрямых методах обследуют беременную (акушерско-гинекологические методы, сыворотка крови на альфа-фетопротеин и др.); при прямых - плод. К прямым неинвазивным (без хирургического вмешательства) методам относится ультрасонография; к прямым инвазивным (с нарушением целостности тканей) – фетоскопия, хорионбиопсия, плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез. 45

46 Непрямые методы Наиболее широкое распространение получила триада методов: исследование уровня альфа- фетопротеина (АФП), содержания хорионического гонадотропина (ХГ) и свободного эстриола в крови женщин во 2-м триместре беременности. Содержание альфа-фетопротеина определяется также в амниотической жидкости, а свободный эстриол - в моче беременных. Отклонения плазматического уровня АФП, ХГ, свободного эстриола у беременной служат индикаторами высокого риска для плода. 46

47 Непрямые методы В частности, содержание альфа-фетопротеина в биологических жидкостях повышено при множественных пороках развития, спинномозговой грыже, гидроцефалии, анэнцефалии, пороках развития желудочно-кишечного тракта и др. дефектах. В случаях хромосомных болезней у плода (например, болезнь Дауна) или наличия у беременной сахарного диабета I типа, напротив, концентрация альфа-фетопротеина в крови беременных снижена. 47

48 Непрямые методы Хорионический гонадотропин, синтезируемый трофобластом плаценты, определяется уже на 8-9-й дни после зачатия. При исследовании крови женщины во 2-м триместре беременности повышение уровня ХГ и его свободных бета- субъединиц свидетельствует о задержке внутриутробного развития плода, высоком риске его антенатальной гибели. Содержание свободного эстриола в биологических жидкостях беременной женщины отражает фетоплацентарную активность и снижается при патологии плода и нарушении функции плаценты. 48

49 Прямые методы Фетоскопия - осмотр плода фиброоптическим эндоскопом, введенным в амниотическую полость через переднюю стенку матки. Метод позволяет осмотреть плод, пуповину, плаценту и произвести биопсию. Фетоскопия сопровождается высоким риском прерывания беременности и технически сложна, поэтому имеет ограниченное применение. 49

50 Ультрасонография (эхография) - это использование ультразвука для получения изображения плода и его оболочек, состояния плаценты. Начиная с 5-й недели беременности можно получить изображение оболочек эмбриона, а с 7-й недели - и его самого. На й неделе беременности уже возможна локализация плаценты, диагностика близнецовой беременности, анэнцефалии, дефектов костной системы и закрытия невральной трубки, атрезии желудочно- кишечного тракта. 50

51 Ультрасонография (эхография) Ультразвуковое исследование позволяет получить данные о размерах плода (длина туловища, бедра, плеча, диаметр головы), о функции миокарда, об объеме амниотической жидкости и размерах плаценты. УЗИ позволяет обнаружить у плода ряд аномалий развития - анэнцефалию, гидроцефалию, поликистоз или агенезию почек, дисплазию конечностей, гипоплазию легких, множественные врожденные пороки, пороки сердца, водянку (отек) плода и плаценты. 51

52 Амниоцентез - получение амниотической жидкости и клеток плода, проводимое под контролем УЗИ, для последующего анализа. Получение исследуемого материала (клетки и жидкость) возможно на 16-й неделе беременности. Амниотическая жидкость используется для биохимических исследований (выявляются генные мутации), а клетки - для анализа ДНК (выявляются генные мутации), цитогенетического анализа. (из R.Lewis, 1994) 52

53 Хорионбиопсия, плацентобиопсия - взятие эпителия ворсинок хориона или плаценты для исследования - проводится между 8-й и 10-й неделями беременности. Полученная ткань используется для цитогенетических и биохимических исследований и анализа ДНК. С помощью этого метода можно выявлять все виды мутаций. Преимуществом метода является то, что он может быть использован уже на ранних этапах развития плода. (из R.Lewis, 1994) 53

54 Современные технологии, помимо перечисленных выше методов, позволяют осуществлять биопсию кожи, мышц, печени плода для диагностики многих наследственных заболеваний. Риск прерывания беременности при применении инвазивных методов пренатальной диагностики составляет 1-2%. Дальнейшее развитие и распространение методов пренатальной диагностики наследственных заболеваний позволят значительно снизить частоту наследственной патологии новорожденных. 54