ПРОБЛЕМЫ ВЫБОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОРИГИНАЛЬНЫЕ И ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ) Б.В. Андреев Санкт-Петербургский государственный университет Санкт-Петербургская. - презентация

1 ПРОБЛЕМЫ ВЫБОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ОРИГИНАЛЬНЫЕ И ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ) Б.В. Андреев Санкт-Петербургский государственный университет Санкт-Петербургская психиатрическая больница 1 им.П.П. Кащенко

2 МОО «Общество фармакоэкономический исследований» Стандарты оказания медицинской помощи (КЭС): база данных всех стандартов медицинской помощи, утвержденных Министерством здравоохранения и социального развития РФ в период с 2004 по 2007 годы Стандарты оказания медицинской помощи (КЭС): база данных всех стандартов медицинской помощи, утвержденных Министерством здравоохранения и социального развития РФ в период с 2004 по 2007 годы Стандарты (Протоколы ведения больных): база данных всех протоколов ведения больных, утвержденных Министерством здравоохранения и социального развития РФ в период с 2002 по 2007 годы. Стандарты (Протоколы ведения больных): база данных всех протоколов ведения больных, утвержденных Министерством здравоохранения и социального развития РФ в период с 2002 по 2007 годы. Некоторые версии протоколов ведения больных не являются окончательными – возможны незначительные изменения, которые в данный момент исправляются. Некоторые версии протоколов ведения больных не являются окончательными – возможны незначительные изменения, которые в данный момент исправляются.

3 Стандарт 1. Модель пациента Категория возрастная: Категория возрастная: Нозологическая форма: Нозологическая форма: Код по МКБ-10: Код по МКБ-10: Фаза: Фаза: Стадия: Стадия: Осложнение: Осложнение: Условие оказания: Условие оказания:

4 Стандарт 1.1. Лечение из расчета … дней А. Стандартизированный объем обследования пациента обследования пациента Б. Стандартизированный объем немеди- каментозного лечения каментозного лечения В. Стандартизированный объем сестрин- ской помощи ской помощи Г. Стандартизированный объем медикаментозного лечения медикаментозного лечения

5 Стандартизированный объем медикаментозного лечения Фармакотерапевтическая группа Фармакотерапевтическая группа МНН МНН Частота назначения Частота назначения ОДД - ориентировочная дневная доза ОДД - ориентировочная дневная доза ЭКД - эквивалентная курсовая доза ЭКД - эквивалентная курсовая доза Стоимость курсовая (руб) Стоимость курсовая (руб) Проблема выбора ЛС в рамках финансового обеспечения ЛПУ Проблема выбора ЛС в рамках финансового обеспечения ЛПУ В идеале – соответствие формуляру В идеале – соответствие формуляру

6 ПРОТОКОЛ Область применения Область применения Нормативные ссылки (например, постановления Правительства РФ..) Нормативные ссылки (например, постановления Правительства РФ..) Общие положения (решение определенных задач, в том числе, определение алгоритмов диагностики и фармакотерапии конкретного заболевания) Общие положения (решение определенных задач, в том числе, определение алгоритмов диагностики и фармакотерапии конкретного заболевания) План обследования больного План обследования больного Принципы рационального ведения больных Принципы рационального ведения больных Принципы медикаментозной терапии Принципы медикаментозной терапии

7 - впервые синтезированное, прошедшее полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственное средство, защищённое патентом на срок до 20 лет Только по истечении срока действия патента возможно воспроизведение ЛС любой компанией: создаётся генерик Оригинальный препарат -

8 Evidence-based medicine «медицина, основанная на доказательствах» Согласно этой концепции наиболее ценным источником информации являются крупномасштабные рандомизированные слепые контролируемые исследования (РКИ) Согласно этой концепции наиболее ценным источником информации являются крупномасштабные рандомизированные слепые контролируемые исследования (РКИ) Результаты РКИ определенного лекарственного препарата нельзя переносить на «аналоговые» препараты Результаты РКИ определенного лекарственного препарата нельзя переносить на «аналоговые» препараты

9 Генерик: ЛС, обладающего доказанной терапевти- ческой взаимозаменяемостью с оригинальным ЛС аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. ЛС, обладающего доказанной терапевти- ческой взаимозаменяемостью с оригинальным ЛС аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального ЛС на основании регистрационного досье сокращенного объема. Допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального ЛС на основании регистрационного досье сокращенного объема.

10 В России – самая большая доля генериков на фарм. рынке 78-95% Среднее количество лекарств, которое употребляет европеец в течение своей жизни – таблеток!

11 Эналаприл: оригинал и 33 копии * Оригинал Генерики Генерики Багоприл Багоприл Берлиприл Берлиприл Вазопрен Вазопрен Веро-Эналаприл Веро-Эналаприл Инворил Инворил Кальпирен Кальпирен Миниприл Миниприл Миоприл Миоприл Нормапресс Нормапресс Рениприл Рениприл Эднит Эднит Эназил Эназил Эналакор Эналакор Эналаприл Эналаприл Эналаприл-ICN Эналаприл-ICN – Эналаприл- Аджио – Эналаприл-АКОС – Эналаприл-Акри – Эналаприл- Гексал – Эналаприл-Н.С – Эналаприл-Рос – Эналаприл-ФПО – Эналаприла малеат – Энам – Энан-ЛМ – Энап – Энаприл – Энаренал – Энафарм – Энвас – Энвиприл – Энприл – Энрил * - Справочник синонимов лекарственных средств. М., 2005, с

12 Критерии для ЛП ( для торговых наименований ): 1. является ли ЛП оригинальным лекарством ; 2. является ли ЛП супердженериком, то есть ЛП имеющем лицензию на производство от разработчика оригинального ЛП ; 3. является ли ЛП дженериком, которое на международном рынке ЛП более 3 лет ; 4. обладает ли генерик данными по биоэквивалентности ; 5. обладает ли генерик данными по терапевтической эквивалентности ; 6. производятся ли генерик по требованиям GMP; 7. обладает ли ЛП стационарными формами выпуска ( наибольшее количество таблеток, капсул, ампул, флаконов и тд ); 8. является ли торговая марка ЛП наиболее широко используемой в ЛПУ города ( более 70% ЛПУ заказывают именно эту торговую форм ). Критерии для ЛП ( для торговых наименований ): 1. является ли ЛП оригинальным лекарством ; 2. является ли ЛП супердженериком, то есть ЛП имеющем лицензию на производство от разработчика оригинального ЛП ; 3. является ли ЛП дженериком, которое на международном рынке ЛП более 3 лет ; 4. обладает ли генерик данными по биоэквивалентности ; 5. обладает ли генерик данными по терапевтической эквивалентности ; 6. производятся ли генерик по требованиям GMP; 7. обладает ли ЛП стационарными формами выпуска ( наибольшее количество таблеток, капсул, ампул, флаконов и тд ); 8. является ли торговая марка ЛП наиболее широко используемой в ЛПУ города ( более 70% ЛПУ заказывают именно эту торговую форм ). ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

13 Преимущества качественных (добросовестных) генериков Сравнительно небольшая стоимость при высоком качестве и хорошем терапевтическом эффекте Сравнительно небольшая стоимость при высоком качестве и хорошем терапевтическом эффекте Прошли исследования на эквивалентность Прошли исследования на эквивалентность в года в РФ обязательная сертификация ЛС заменена декларированием соответствия С 1 января 2007 года в года в РФ обязательная сертификация ЛС заменена декларированием соответствия

14 Виды эквивалентности Фармацевтическая эквивалентность -равное количество ( отличия не более чем на 5 % ) действующего начала и соответствуют стандартам производства. Максимальная ФЭ при использовании GMP Фармацевтическая эквивалентность -равное количество ( отличия не более чем на 5 % ) действующего начала и соответствуют стандартам производства. Максимальная ФЭ при использовании GMP Биоэквивалентность (фармакокинетическая) – идентичность оригинального и воспроизведенного ЛС по основным фармакокинетическим параметрам. Изучается in vivo. Биоэквивалентность (фармакокинетическая) – идентичность оригинального и воспроизведенного ЛС по основным фармакокинетическим параметрам. Изучается in vivo. Терапевтическая эквивалентность Терапевтическая эквивалентность ( позиционируется при биоэквивалентности, ( позиционируется при биоэквивалентности, НО НЕ ) ИЗУЧАЕТСЯ)

15 Какие-либо исследования чрезвычайно редки Активные лекарственные субстанции, нередко закупаются в странах, мало доступных для действенного контроля (Китай, Индия, Вьетнам и т.д.) Качество этих субстанций в силу несовершенных методов синтеза невысокое (примеси, продукты деградации и т.д.). Производство вспомогательных веществ (наполнителей) также может производиться с определенными нарушениями ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ Белоусов Ю.Б. Дженерики - мифы и реалии Remedium

16 Качество наполнителей имеет значение! Любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки могут существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям

17 Оценка состава генерика затруднена! Фармакопейные статьи не отражают тонкостей в изменении синтеза Фармакопейные статьи не отражают тонкостей в изменении синтеза Химико-аналитическая экспертиза субстанции, необходимая для выявления технологических примесей, при регистрации генериков в РФ не проводится Химико-аналитическая экспертиза субстанции, необходимая для выявления технологических примесей, при регистрации генериков в РФ не проводится

18 Биоэквивалентность: Реальность РФ Если генерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности) Если генерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности) Только генерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность Только генерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность Из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ Из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ

19 КАК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ Проводится на небольших гомогенных группах здоровых некурящих испытуемых, мужского пола в возрасте лет, не получающих каких-либо медикаментозных средств, обладающих нормальным ростом и весом, придерживающихся стабильной диеты Генерик и оригинальный препарат назначается в течение одного дня в одной и той же суточной дозе Если концентрация генерика укладывается в пределы от -20%, до +25% брендового препарата, то считается, что биоэквивалентность подтверждена Meyer MC. Generic drug product equivalence: Current status. Am J Manag Care. 1998;4:

20 Критерии биоэквивалентности для РФ ПАРАМЕТР Доверительный интервал, % Площадь по фармакокинети- ческой кривой (AUС тест/AUС референс) * 80 – 125 Максимальная концентрация (Сmax тест/Cmax референс) Скорость всасывания (Cmax/AUСтест / Сmax/AUС референс) *- тест – тестируемый генерик, референс – оригинальный препарат

21 ДИАПАЗОН БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ 45% диапазон Генерик А Генерик В 80%-10%100%+10%125% Приемлемый диапазон биоэквивалентности Source: Borgherini G. Clin Ther 2003;25:1578–1592.

22 Проведенный в Великобритании в анализ 2427 воспроизведенных ЛС обнаружил 228 существенных отличий. Причем в 84 случаях пришлось провести качественное улучшение препаратов. Ведущее ведомство США, контролирующее качество пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration) в конце 80-х признало, что до 20% имеющихся там брендовых и дженериковых препаратов не являются биоэквивалентными, и соответственно не могут подменять друг друга КАК ЧАСТО НАРУШАЕТСЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ? Generic medicinescan quality be assured? Drug Ther Bull. 1997; 35:9-11 Nightingale SL, Morrison JC, Generic drugs and the prescribing physician JAMA. 1987;258:

23 Как решается проблема генериков в развитых странах ? Отрицательное отношение к биоэквивалентности как к единственному способу оценки равнозначности лекарств Отрицательное отношение к биоэквивалентности как к единственному способу оценки равнозначности лекарств Обязательность клинических испытаний по правилам GCP Обязательность клинических испытаний по правилам GCP Классификация генериков: Классификация генериков: коды "А" и "В"

24 Как решается проблема генериков в развитых странах ? В США присваивается код « А » генерикам, прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность и имеющий отличия фармакокинетики от оригинального препарата на 3-4% В США присваивается код « А » генерикам, прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность и имеющий отличия фармакокинетики от оригинального препарата на 3-4% На генерики с кодом « А » можно экстраполировать данные исследований оригинального препарата На генерики с кодом « А » можно экстраполировать данные исследований оригинального препарата Генерики с кодом « А » могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям Генерики с кодом « А » могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям

25 Как решается проблема генериков в развитых странах ? В США присваивается код « В » генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность В США присваивается код « В » генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность Генерик с кодом « В » не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генерику с кодом « А » Генерик с кодом « В » не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому генерику с кодом « А »

26 Результаты отсутствия исследований терапевтической эквивалентности Биоэквивалентные Ренитеку генерики значительно отличаются от него по терапевтической эффективности Препарат Ср. доза для достижения Целевого АД Ренитек 12 мг Энап 15 мг Эднит 15,6 мг Инворил 20,6 мг Энам 36,6 мг Ю.Б. Белоусов; Ремедиум, июль-август, 2003

27 Требования к сравнительным исследованиям : независимое независимое многоцентровое многоцентровое рандомизированное рандомизированное контролируемое контролируемое длительное (ср. продолжительность приема) длительное (ср. продолжительность приема) с жесткими конечными точками с жесткими конечными точками Выполнены только для единичных генериков, применяемых в РФ

28 Паксил Рексетин СХОДСТВО ПАКСИЛА И РЕКСЕТИНА (фармакологическое действие) генерализованное тревожное расстройство (эффективность препарата сохраняется при длительном лечении этого расстройства) -

29 Паксил Рексетин СХОДСТВО ПАКСИЛА И РЕКСЕТИНА (побочные действия) Эпилептиформные припадки Повышение внутричерепного давления Судороги в структуре серотонинового синдрома -

30 Что делать ? Создавать информационную базу для закупок КАЧЕСТВЕННЫХ препаратов: оригиналов и генериков! -Доказательная медицинская база (РКИ) -Фармакоэкономическая и фармакоэпидемиологическая экспертиза -Контроль качества по международным стандартам (доступный для экспертной оценки)