Клиническое значение и лечение хронических гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией Шахгильдян В.И. Федеральный научно-методический центр по профилактике. - презентация

1 Клиническое значение и лечение хронических гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией Шахгильдян В.И. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора 17 ноября 2011 г. Ижевск

2 Рост числа инфицированных ВИЧ пациентов умерших вследствие ВИЧ-инфекции в РФ Исследование по причинам летальных исходов

3 Причины смерти больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания: - - сепсис, бактериальный эндокардит с формированием пороков - туберкулез (ВИЧ-инфекция – сопутствующая патология) - декомпенсированный цирроз печени (ХВГ + алкоголь) - лимфопролиферативные заболевания (лимфогранулематоз) - опухоли (астоцитома). - панкреонекроз алкогольной этиологии. - передозировка наркотических веществ.

4 Распространение вируса гепатита С среди больных ВИЧ-инфекцией в России Обследовано 343 амбулаторных больных ВИЧ- инфекцией (227 в/в нарк.пр.) (7 территорий РФ: Алтайск. кр, Волгоград. обл., Ирк. обл., Калинигр. обл., Сарат. обл., Свердл. обл., Челяб. обл.): анти-ВГС были обнаружены в 69,4% случаях (99,1% ПИН и 33,4% при гетеросексуальных контактах) (Кравченко А.В. и др./Инф. болезни, 2, 2008). Частота выявления анти-ВГС среди 84 ВИЧ- позитивных беременных женщин составила 66,6% (Крылова Т.В, г. Череповец, 2008). У 75-90% коинфицированных лиц помимо анти-IgG ВГС, в крови определяют РНК ВГС – наличие ХГС – ВИЧ-инфицированых граждан нашей страны страдают ХГС.

5 Гепатит С у больных ВИЧ-инфекцией в России Не менее пациентов с коинфекцией являются кандидатами на получение этиотропной терапии ХГС. Лечение гепатита С получали: - в 2007 г - 0,9% больных ВГС/ВИЧ - в 2008 и 2009 гг. - 1,9% больных ВГС/ВИЧ

6 Влияние ВИЧ на течение HCV инфекции -- более высокая (в 2 – 8 раз) концентрация РНК HCV в крови -- более высокая (в 2 – 8 раз) концентрация РНК HCV в крови (ниже частота спонтанного выздоровления) (ниже частота спонтанного выздоровления) –более тяжелое течение HCV инфекции; –более высокая частота (в 2 – 5 раз) и более быстрое (через 10 – 20 лет)развитие цирроза; –более высокая частота (в 2 – 5 раз) и более быстрое (через 10 – 20 лет) развитие цирроза; –более высокий риск декомпенсации цирроза печени; –более быстрая прогрессия ХГС до ГЦК (18 и 28 лет) –более высокая летальность вследствие болезни печени; –более частое развитие гепатотоксичности при приеме ВААРТ и, как следствие, прекращение терапии; –более частое развитие гепатотоксичности на фоне противотуберкулезной (59% и 24%, Pan L. et al., 2005) или антибактериальной терапии; –более частое развитие осложнений при инструменталь-ных вмешательствах (биопсия печени, катетеризация вен); –более высокая частота передачи ВГС половым путем (с 1 до 3%), передачи ВГС от матери к ребенку: с 5 до 2О%

7 Влияние ВИЧ на течение HCV инфекции В странах Западной Европы и США гепатит С является ведущей причиной заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных больных, имеющих количество CD4- лимфоцитов > 200 кл/мкл (Soriano V., 2002, 2007).В странах Западной Европы и США гепатит С является ведущей причиной заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных больных, имеющих количество CD4- лимфоцитов > 200 кл/мкл (Soriano V., 2002, 2007).

8 Гепатит С и ВИЧ-инфекция (4155 больных ВИЧ-инфекцией ИКБ 2 г. Москвы гг.) Поражение печени 1554 (37,4%) больных ВИЧ- инфекцией. Вирусные гепатиты – 1522 (97,9%) случаев (в сочетании с токсическим поражением печени – 67,5%). Только токсическое поражение печени – 22 (1,4%) больных. Поражение печени, связанное с ТБ, ЦМВИ, ТОХ – единичные случаи. Шахгильдян В.И., Васильева Т.Е., Перегудова А.Б. и др., Тер.арх., 11, 2008

9 Гепатит С и ВИЧ-инфекция Из 1554 больных ВИЧ-инфекцией с поражением печени – 1470 (94,6%) случаев - гепатит С (ХГС , ОГС – 3 сл.). В сочетании с гепатитом В – 109 (7,4%) больных, из них с дельтой-инфекцией – 29 случаев. Цирроз печени – 205 (14%) больных ХГС. Гепатит В – 153 (9,8%) больных (ХГВ – 121, ОГВ – 32 сл.). Дельта-инфекция – 38 больных (ХГВ – 31, ОГВ – 7 сл.) Цирроз печени – 9 (7,4%) больных ХГВ (у всех в сочетании с ХГС). Шахгильдян В.И., Васильева Т.Е., Перегудова А.Б. и др., Тер.арх., 11, 2008

10 Гепатит С и ВИЧ-инфекция Из 255 умерших больных ВИЧ-инфекцией - цирроз печени диагностирован в 57 (22,4%) случаев. Из 58 умерших ВИЧ-инфицированных больных, не имевших стадию СПИДа, цирроз печени выявлен у 35 (60,3%). Из 197 умерших больных на стадии СПИДа цирроз печени был выявлен у 22 (11,2%). Шахгильдян В.И., Васильева Т.Е., Перегудова А.Б. и др., Тер.арх., 11, 2008

11 Этиология вторичных заболеваний у 449 умерших больных ВИЧ-инфекцией в Москве в 2009 г. (по данным п/а отделения ИКБ 2) Туберкулез 110 случаев (24,5%) Циррозы печени 60 (13,4%) ЦМВ-инфекция 50 (11,1%) Сепсис, бактериальный эндокардит 26 (5,8%) Лимфомы 25 (5,6%) Токсоплазмоз 21 (4,7%) Пневмоцистная пневмония 19 (4,2%) Криптококковый менингит 13 (2,9%) Атипичный микобактериоз 5 (1,1%) Генерализованные микозы 3 (0,7%) Саркома Капоши 2 (0,4%) Герпетический энцефалит 1 (0,2%) Генерализованный сальмонелез 1 (0,2%)

12 Причины летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией ( гг) Запрос Ропотребнадзора о причинах летальных исходов у больных инфекцией ВИЧ. (форма запроса разработана ФНМЦ ПБ СПИД, ЦНИИЭ), 2010 (80 субъектов РФ) Среди состоящих на диспансерном учете больных ВИЧ-инфекцией ГС был диагностирован 50,7% лиц в 2007 г., 48,2% (2008) и 49,1% (2009). Доля больных одновременно гепатитами В и С выросла с 26,3% в 2007 г. до 29,1% в 2009 г. Кумулятивное количество выявленных случаев ВИЧ-инфекции среди жителей региона на конец отчетного года Количество инфицированных ВИЧ, взятых на диспансерное наблюдение среди жителей региона на конец отчетного года Количество ВИЧ-инфицированных лиц, имеющих ГС Количество ВИЧ-инфицированных лиц, имеющих ГВ Умерли от причин, связанных с ГВ или ГС (в т.ч. на АРТ) 760 (171)813 (210)1031 (340)3406(779) Умерли от вторичных заболеваний ( коды МКБ-10: В20-В24)

13 Частота развития гепатотоксичности 1-2 степени в зависимости от наличия вирусного гепатита Канестри В.Г., Кравченко А.В., «Эпидемиология и инфекционные болезни», 6, с.31-34, 2006

14 Частота развития гепатотоксичности 3-4 степени в зависимости от наличия вирусных гепатитов Канестри В.Г., Кравченко А.В., «Эпидемиология и инфекционные болезни», 6, с.31-34, 2006

15 Влияние ВИЧ на течение ВГС- инфекции –более частое развитие гепатотоксичности на фоне противотуберкулезной (59% и 24%,) или антибактериальной терапии; –более частое развитие осложнений при инструментальных вмешательствах (биопсия печени, катетеризация вен); Pan L. et al., 2005 C.Hoffman, J.Rockstroh, 2010

16 ВИЧ-инфекция и гепатит С Учитывая неблагоприятное взаимовлияние ВИЧ-инфекции и ГС, отрицательную роль ХГС при лечении ВИЧ-инфекции, каждый ВИЧ-инфицированный пациент, страдающий хроническим гепатитом С (имеющий РНК НСV в крови), должен рассматриваться как кандидат на назначение этиотропной терапии.

17 Основные противопоказания к противовирусной терапии ГС декомпенсированный цирроз печени (класс В и С) тяжелые сопутствующие заболевания (колит, заболевания сердца, рак, почечная недостаточность (креатинин > 1,5) и др.) сопутствующие аутоиммунные заболевания (тяжелая дисфункция щитовидной железы) злоупотребление алкоголем, активное употребление наркотиков психические заболевания беременность кормление грудью возраст моложе 18 лет – не является гиперчувствительность к одному из препаратов

18 Противопоказания к терапии ГС Лейкопения (

19 Наркомания не является абсолютным противопоказанием к лечению ГС, т.к. не отражается на его результатах, если пациенты завершают полный курс противовирусной терапии. До начала терапии ГС больные наркоманией должны пройти курс детоксификации в наркологической клиники. Заместительная терапия метадоном или поламидоном не является противопоказанием к лечению ГС

20 Коинфекция ВИЧ/ВГС у пациентов с нормальным уровнем активности АЛТ (S.A. Gonzales et al., 2006) 89 коинфицированных, 117 моноинфицированных ВГС89 коинфицированных, 117 моноинфицированных ВГС -1 генотип ВГС 87% и 84%, -Доля больных с норм. уровнем АЛТ одинакова 18% и 21% -Одинаковое среднее значение АЛТ 97 и 82 ед/л -Большие степени некроза и фиброза в печени, выше виремия - У больных ВИЧ/ВГС нормальный уровень АЛТ не является достоверным маркером мягкой или умеренной выраженностью некровоспалительного процесса в печени -ХГС - 5% с N-АЛТ имели выраженный некроз F 2 и 3, ВИЧ/ВГС - 20% -У 32% с N-АЛТ и 37% с >N-АЛТ был выраженный некроз -Распространенность выраженного некроза у больных с N- АЛТ была в 6 раз выше у ВИЧ/ВГС, чем у ХГС. ВИЧ/ВГС: АЛТ < 40 ед/л F0 - 5%, F1 – 16%, F2 – 47%, F3 - 31%, F4 - 0%. ВИЧ/ВГС: АЛТ < 40 ед/л F0 - 5%, F1 – 16%, F2 – 47%, F3 - 31%, F4 - 0%. > 40 ед/л 3% 7% 53 % 34% 3% > 40 ед/л 3% 7% 53 % 34% 3% ХГС 0% 52% 43% 0% 5% ХГС 0% 52% 43% 0% 5% - 1% 22% 57% 18% 2%

21 Больные ХГС с 1 или 4 генотипом вируса, и нормальная активность АЛТ, АСТ. Непрямая эластография печени – неинвазивный метод, позволяющий оценить выраженность структурных изменений ткани органа на основании определения эластического модуля (плотности) паренхимы.

22 Лечение компенсированного цирроза печени Побочные эффекты Эффективность 5-15% Монотерапия ИФН Цитопения Побочные эффекты Эффективность 35-55% ПЕГ-ИФН и рибавирин GCSF Эритропоэтин

23 Эффективность ПВТ первичных больных компенсированным ЦП в исходе ХГС Стойкий вирусологический ответ, % Everson G.T. Rev. Gastroenterol. Disord. 2004; 4 (Suppl. 1): S

24 Poynard et al Gastroenterology, 2002 До лечения После лечения 3 Обратное развитие фиброза при ЦП в исходе ХГС у 49% больных при лечении Пег-ИФН-α 2b ± рибавирином

25 Показания для трансплантации печени (20 научных медицинских центров, финансируемых NIH) Д.Бартлет. Д.Галлант «Клинические аспекты ВИЧ-инфекции, Количество CD4 лимфоцитов >100 кл /мкл при отсутствии оппортунистических заболеваний или Количество CD4 лимфоцитов >200 кл /мкл при наличии в анамнезе вторичных заболеваний Концентрация РНК ВИЧ < 50 коп/мл Постоянный прием одной и той же схемы АРТ Противопоказания к трансплантации печени: Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия Криптоспоридиоз более 1 мес Лимфома ЦНС в анамнезе

26 Диагностика и мониторинг ГС у больных ВИЧ-инфекцией -Определение наличия антител к ВГС в крови (через 1 – 5 мес после заражения) (мб ложноотрицательный результат при -Определение наличия антител к ВГС в крови (через 1 – 5 мес после заражения) (мб ложноотрицательный результат при CD4+ < 200 кл/мкл) -Выявление РНК ВГС в плазме (качественный вариант) -Оценка состояния печени: Степени выраженности фиброза («Фиброскан», биопсия печени, сывороточные маркеры) Белково-синтетической функции печени (параметры свертываемости крови, уровни общего белка, альбумина, активность холинэстеразы) УЗИ печени и уровень альфа-фетопротеина (АФП) каждые 6 мес при циррозе печени Перед началом лечения -Концентрация РНК ВГС в плазме, -Генотип ВГС -Биохимический анализ крови -ТТГ, антитела к гормонам щитовидной железы

27 Препараты с доказанной эффективностью в лечении хронического гепатита С Интерферон- 2а (Роферон) Интерферон- 2b (Интрон А) Пегилированный интерферон- 2b (ПегИнтрон) Пегилированный интерферон- 2а (Пегасис) Рибавирин ( Ребетол, Copegus)

28 Цели терапии Элиминация вируса гепатита С. Предотвращение прогрессирования фиброза печени.

29 Хронический гепатит С Первичная цель противовирусной терапии Эрадикация HCV-инфекции nПериод наблюдения Долгосрочный вирусологи- ческий ответ Swain9015 лет99.2% Formann18729 нед (12 – 172) 100% Manns нед99% Swain et al, AASLD 2005: Hepatology 2005; 42 (4. Suppl. 1): 646A Formann et al, Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: Manns et al, J Hepatol 2008; 48(S2): S300

30 Стойкий ответ при различных режимах лечения хронического гепатита С Стойкий вирусологический ответ, % 2 McHutchinson J.G. et al. N.Engl.J.Med., 1998; 339: Manns M.P. et al. Lancet, 2001; 358: McHutchinson J.G. et al. Gastroenterology, 2002; 123: Lindsay K.L. et al. Hepatology, 2001; 34: Poynard T. et al. Lancet, 1998; 352:

31 ХГС у ВИЧ-инфицированных целесообразно лечить пегилированными интерферонами и рибавирином в дозе, рассчитанной по массе тела. Пегасис Пегасис 180 мкг/неделю ПегИнтрон 1,5 мкг/кг (1 р/нед).ПегИнтрон 1,5 мкг/кг (1 р/нед). Выпускается в дозах 50, 80, 100, 120, 150 мкг. Возможность модификации дозы пегинтерферона – один из независимых факторов достижения УВО (M.Laguno et al., 2004) Оптимальная доза рибавирина для пациентов – 15 мг/кг/сут. Минимальная доза – 10,6 мг/кг/сутОптимальная доза рибавирина для пациентов – 15 мг/кг/сут. Минимальная доза – 10,6 мг/кг/сут (1000 мг\сут при массе менее 75 кг и 1200 мг\сут при массе более 75 кг) ( при массе более 95 кг до 1400 мг/сут).(1000 мг\сут при массе менее 75 кг и 1200 мг\сут при массе более 75 кг) ( при массе более 95 кг до 1400 мг/сут). (Р: (Российские рекомендации, 2009: 75 кг мг/сут (по 600 мг и 600 мг) Доза рибавирина имеет ключевое значение для эффективности противовирусной терапии Vincent Soriano, Massimo Puoti, Mark Sulkowski et al AIDS J.Mallolas, M.Laguno Expert. Rev. Antiinfect. Ther., 2008,6,

32 Хронический гепатит С Индивидуальный подбор доз ПегИнтрона и Ребетола с учетом массы тела Масса тела, кг Доза ПегИнтрона, мкг/нед Доза Ребетола, мг/сут < – > Неделя 4,12,24,48

33 Хронический гепатит С Неделя 4,12,24,48 Частота СВО у больных с массой тела 125 кг Пег-ИФН- 2b 1,5 мкг/кг/нед и рибавирин 800 против 1400 мг/сут, n=42 I.M.Jacobson et al. AASLD 2006, abstract 369 Исследование WIN-R: Стойкий вирусологический ответ, % Все больные 800 мг/сут1400 мг/сут Средняя масса – 132,5 кг Средний ИМТ – 41,5 кг/м2

34 Хронический гепатит С Каноны противовирусной терапии хронического гепатита С Немодифицируемые прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа Факторы вируса Генетическая гетерогенность (генотип HCV) Вирусная нагрузка Мутации NS5-гена HCV … Неделя 0

35 Хронический гепатит С Прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа Факторы вируса - генотип Стойкий вирусологический ответ, % Manns M.P. et al. Lancet, 2001; 358: ПегИнтрон (1,5 + Ребетол ( ПегИнтрон (1,5 мкг/кг/нед) + Ребетол (>10,6 мг/кг/сут)

36 Хронический гепатит С Прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа Факторы вируса – вирусная нагрузка Низкая нагрузкаВысокая нагрузка копий/мл МЕ/мл МЕ/мл МЕ/мл

37 Хронический гепатит С Прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа Факторы вируса – вирусная нагрузка Стойкий вирусологический ответ, % Fried M.W. et al. N.Engl.J.Med., 2002;347: Hadziyannis Hadziyannis S.J. et al. Ann Intern Med 2004;140: AASLD 2006, Hepatology, 2006, 44, Suppl. 1., A. 209 Пег-ИФН- 2а 180 мкг/сут и рибавирин 800 или мг/сут 400 против 400х10 3 МЕ/мл 600 против 600х10 3 МЕ/мл 800 против 800х10 3 МЕ/мл

38 Хронический гепатит С Прогностические факторы формирования стойкого вирусологического ответа % 20% 40% 60% 80% 100% F0-1F2F3F4 Факторы хозяина – степень фиброза POWeR (: POWeR (PegIntron prospective Optimal Weight-based Dosing Response): ПегИнтрон (1,5 + Ребетол ( ПегИнтрон (1,5 мкг/кг/нед) + Ребетол ( мг/сут), n=1038 P.Marottaet al. AASLD 2005 A. P.Marotta et al. AASLD 2005 A

39 Хронический гепатит С Каноны противовирусной терапии хронического гепатита С ИсходноБыстрый вирусо- логический ответ Ранний вирусо- логический ответ Непосред- ственный вирусо- логический ответ Стойкий вирусо- логический ответ Этапы пути к излечению хронического гепатита С при инфицировании 1 генотипом HCV Неделя 4 Неделя 12 Неделя 48 Неделя 72 Неделя 0 Неделя 24 Медлен- ный вирусо- логический ответ

40 Оптимальная продолжительность терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией W4 W12 W24 W48W72 РНК HCV отр РНК HCV полож > 2 log сниж РНК HCV < 2 log сниж РНК HCV отр РНК HCV полож G2/3 G1/4 Стоп G2/3 G1/4 24 недели терапии * 48 недель терапии 72 недели терапии * Для пациентов с исходно низкой вирусной нагрузкой (

41 Рекомендации по длительности лечения ХГС пегинтерфероном в сочетании с рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией 24 недели24 недели -2 или 3 генотип ВГС, -исходно низкая виремия ( -исходно низкая виремия (< МЕ/л), -наличие быстрого вирусологического ответа на 4 неделе терапии - минимальный фиброз (отсутствие цирроза) 48 недель48 недель -1 или 4 генотип ВГС, -высокая виремия, -отсутствие БВО на 4 неделе терапии -наличие выраженного фиброза 72 недели72 недели - 1 или 4 генотип при отсутствии БВО и наличии РВО (12 неделя) V. Soriano, Massimo Puoti, Mark Sulkowski et al AIDS V. Soriano,9 Congress on Drug Therapy in HIV infection, KL2, 2008

42 Хронический гепатит С Зависимость частоты СВО от динамики вирусной нагрузки Ferenci P et al. J Hepatol. 2005;43: HCV RNA Неделя 4 Negative 2 log

43 Хронический гепатит С Результаты исследования IDEAL (предсказуемость результатов лечения) Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 Стойкий вирусологический ответ, %

44 Снижение концентрации РНК HCV менее чем на 1 log10 через 4 недели от начала терапии или отсутствие РВО (снижение вирусной нагрузки менее, чем на 2 log10 через 12 недель лечения) предсказывает неэффективность противовирусной терапии с точностью до 100%. Возможность ранней оценки вероятности ответа на лечение имеет особое значение для пациентов с коинфекцией, которые часто получают антиретровирусные препараты, что в ряде случаев приводит к усилению токсичности терапии. При отсутствии РВО неэффективное лечение прекращается, что дает возможность избежать необоснованных нежелательных явлений и затрат. Высокое предсказательное значение БВО и РВО способствует повышению приверженности к лечению.

45 Лечение ХГС у больных ВИЧ-инфекцией ПегИФН и RBV Лечение и исходы ( n ) APRICOT (289) RIBAVIC (205) ACTG 5071 (66) PRESCO (389) Laguno М. (52) ММСУ (Максимов) (50) Тип ПегИФН Alfa-2aAlfa-2bAlfa-2a Alfa-2bAlfa-2a RBV дозы(мг/д) Длительность терапии (нед.) Фиброз 3/4 16%40%НД40%F2-F3 39% Цирроз печени 15%18%11%8.7%0%0% HCV ген 1/4 67%69%77%61%63%50% Медиана CD4+ (кл/мкл) ВААРТ 84%82%85%74%88%0%0% УВО (ITT) 40%27% 49.6%38%60%60% Nunez M, et al. 14 th CROI, 2007, Poster 899 ; M. Laguno et al., AIDS, 2004, V. 18, 13, Максимов С.Л., Иванова Л.М., Кравченко А.В. и соавт.,Тер.архив,2007, Т79,11, С

46 Laguno (2004): УВО на ПегИнтрон + RBV сопоставим с таковым у больных с моноинфекцией Неделя 72 Laguno M. et al, AIDS 2004 ПЭГ-ИФН альфа-2b ( мкг/нед) + RBV ( мг/сут) (n=95)

47 Crespo (2006): частота УВО на терапии ПегИнтрон + RBV Неделя 72 ПЭГ-ИФН альфа-2b (1.5 мкг/кг/нед) + RBV (800 мг/сут) (n=95) Crespo M, et al. J Viral Hepatitis. 2006

48 Частота УВО при терапии Пег-ИФН и + RBV среди всех ВИЧ-инфицированных больных с ХГС, включенных в протокол исследования (Максимов С.Л., Иванова Л.М. и др., 2007) Максимов С.Л., Иванова Л.М.,Кравченко А.В. и др., Тер. архив, 2007, 11, с

49 Частота УВО при терапии П-ИФН и + RBV у ВИЧ- инфицированных больных ХГС (полностью выполнивших протокол) Максимов С.Л., Иванова Л.М., Кравченко А.В. и др., Тер. архив, 2007, 11, с

50 У больных, инфицированных как ВИЧ, так ВГС, ранняя терапия ХГС (лечение ГС на ранних стадиях ВИЧ-инфекции) имеет принципиальное значение.У больных, инфицированных как ВИЧ, так ВГС, ранняя терапия ХГС (лечение ГС на ранних стадиях ВИЧ-инфекции) имеет принципиальное значение. Лечение ГС у ВИЧ-инфицированного пациента проводится до назначения ВААРТ (при количестве CD4-лимфоцитов > кл/мкл).

51 ВИЧ-инфекция и гепатит С Соблюдение доз препаратов и длительности терапии гепатита С для ВИЧ-инфицированных больных имеет особое значение.

52 Хронический гепатит С Результаты исследования IDEAL (приверженность – 80/80/80) Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 % больных +30%

53 0.5* 0.9* Когорта GESIDA : УВО уменьшает риск декомпенсации функции печени и смерти на фоне коинфекции ВИЧ/ХГ-С Частота показателей (%) Частота на 100 пациенто-лет (95% ДИ) P Value 3.12 ( ) ( ) 1.65 ( ) ( ) 4.33 ( ) < ( ) 0.83 ( ) (0-0.84) 1.02 ( ) (0-0.84) Нет УВОУВО смерть Смерть от заболеваний печени Декомпенсация функции печени ГЦК Трансплантация печени Berenguer J, et al. CROI Abstract 60. *P

54 Показатели, свидетельствующие о возможности достижения УВО при терапии ХГС Пациенты с 2 и 3 генотипом ВГС Отсутствие цирроза (низкая степень выраженности фиброза Возраст моложе 40 (50) лет Высокий уровень АЛТ (> 3 ВГН) Низкий уровень РНК HCV < МЕ/мл Нормальная степень активности гамма-глутамилтрансферазы Индекс массы тела Число CD4 (+) клеток более 500/мкл Концентрация РНК ВИЧ в плазме менее копий/мл Стабильное течение ВИЧ-инфекции Отсутствие употребления алкоголя Европейские рекомендации по терапии и ведению пациентов с ВИЧ и ХГС, J. Hepatology 42(5): May С.Hoffmann, J.Rockstroh, 2010

55 Влияние генотипа IL 28B на ранний и устойчивый вирусологические ответы у ранее не леченных больных хроническим гепатитом С Полиморфизм в гене IL 28B: Обследованы и находились на лечении 666 б-х У больных с генотипом С/С – БВО в 56,7% сл., С/Т – 36,7%, Т/Т – 6,7% Соответственно, у больных с БВО чаще наступал УВО (92,7%), чем без БВО ( 46,2%). Носительство аллея Т не вляло на вероятность УВО у больных, зараженных ВГС 2, 3 или 4 генотипов. A. Stattermayer et al. Cl Gastroent and Hepat, 2011, 9,

56 Наблюдение за состоянием больного в процессе терапии ХГС Клинический осмотр: каждые 2 недели 1 месяц, далее не реже 1 раза в 4 недели Клинический анализ крови и определение активности трансаминаз: каждые 2 – 4 недели первые 3 мес терапии, далее каждые 4 – 12 недель Определение показателей функции щитовидной железы: каждые 12 недель Определение иммунного статуса: каждые 12 недель Определение уровня инсулина и глюкозы (каждые 4 – 12 недель) Определение уровня лактата (при приеме ставудина): каждые 4 недели Определение концентрации РНК ВГС: 4, 12, 24, 48 недель лечения

57 Хронический гепатит С Неделя 4,12,24,48 Наиболее частые нежелательные явления ПВТ ХГС ИФН- и рибавирином и Пег-ИФН- и рибавирином Нежелательные явления Частота, % ПегИФН- + рибавиринИФН- + рибавирин Общая слабость Головная боль Гипертермия (лихорадка) Миалгии Ознобы Алопеция Артралгии Депрессия 21 ( 2а) и 34 ( 2b) 34 Анорексия Снижение массы тела2920 Дерматит Анемия Нейтропения Тромбоцитопения3-61

58 Тщательный мониторинг и коррекция побочных эффектов при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией Mallolas, M.Laguno, 2008).Прекращение лечения по причине развития НЯ – 15 – 17% случаев (Mallolas, M.Laguno, 2008). Причины модификации дозы препаратов:Причины модификации дозы препаратов: -гриппоподобный синдром ( % случаев), -нейтропения (500 – 750/мкл) (5 - 13%), -анемия (85 – 100 г/л) (1 - 12%), -тромбоцитопения ( – /мкл) (5 –6%) Модификация доз препаратов – независимый предиктор более высокой частоты УВО (меньшая частота прекращения терапии благодаря более адекватному подбору доз)

59 Частота гематологических нарушений у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС, получающих лечение ХГС Нейтропения ( /мкл) – 5-13% Анемия ( г/л) – 1-13% Тромбоцитопения ( /мкл) – 5-6% Два пути продолжения лечения применение гемопоэтических факторов коррекция доз ПЕГ-ИФН и РБВ

60 Уменьшение дозы рибавирина увеличивает риск рецидива Доза пегИФН может быть снижена не ранее 12 недель без увеличения риска рецидива. Поддержание как можно более высокой дозы рибавирина ( 12 мг/кг/день) в течение всего периода лечения минимизирует рецидивы. Снижение дозы рибавирина ассоциируется с постепенным увеличением риска рецидива с 11% до 60% Hiramatsu N, et al. J Viral Hepatitis. 2009,16:

61 Тщательный мониторинг и коррекция побочных эффектов при терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией Частый лабораторный контроль Стимуляторы нейтропоэза (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) Филграстим (Нейпоген) в дозе 300 – 480 мг (1 флакон) в сутки (1 – 5 введений) Стимуляторы эритропоэза (эритропоэтин- в дозе МЕ через день ( МЕ в неделю) Коррекция депрессии (ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, пароксетин) или трициклические антидепрессанты – все в начальной дозе 20 мг/сут; доксепин начальная доза 50 мг/сут

62 Хронический гепатит С Миелосупрессия при противовирусной терапии Интерферон-индуцированная депрессия Гематологические показатели Уменьшение дозы Пег-ИФН – α на 50% Прекращение лечения Лейкоциты< 1500/мкл< 1000/мкл Нейтрофилы< 750/мклл< 500/мкл Тромбоциты< 50000/мкл< 25000/мкл

63 Динамика изменения CD+4 лимфоцитов (Максимов С.Л., Иванова Л.М. и др., 2007) Показатель/ срокидо лечения24 недели48 недель 24 недели после лечения Процент CD4+лимфоц итов,% 29,2+6,231,6+7,531,51+7,826,6+8,1 Абсолютное число клеток/мкл 590,9+157,6463,5+174 * 452,6+182,9 * 520,3+165,3 Медиана % - клеток/мкл 28% % - 367,529% % - 552,5 * У 15 пациентов (37,5%) число CD4+лимфоцитов было менее 350 клеток/мкл. р=0,001

64 Хронический гепатит С Результаты исследования IDEAL Sulkowski M. et al EASL 2008, LB43 Intention-to-treat analysis % больных

65 Ни в одном исследовании, посвященном интерферонотерапии гепатита С у ВИЧ- инфицированных, существенного отрицательного влияния этого препарата на течение ВИЧ- инфекции отмечено не было (Soriano, 2007). Для больных с резистентным к интерферонотерапии ГС и для больных с рецидивами ГС после достижения первичной ремиссии эффективной терапии пока нет. Перспективно сочетание стандартной терапии с ингибиторами протеазы ВГС и ингибиторами полимераз ВГС для лечения ХГС: боцепревир, телапревир.

66 Результаты клинических исследований III фазы телапревира и боцепревира для лечения ХГС ТЕЛАПРЕВИР -ADVANCE (Т8 и Т12) ПегИнт/рибавирин/телапривир. УВО через Т12 нед. лечения, далее до 48 нед П+Р - 75% НЯ: зуд 50%, тошнота 43%, сыпь 37%, анемия 37%, диарея 28%. Прекращение лечения - 7% больных -ILLUMINATE (Т12П/Р24 и Т12П/Р48) УВО 72%, частота рецидивов 3%. -REALIZE («неответчики») УВО 65%. УВО 86% при рецидивах, 57% при частичным ответе и 31% у ранее не ответивших на лечение (при 24%, 15%, 5% в контр группе). Разницы в УВО с вводной и без таковой фазы лечения не было (66% и 64%)

67 Боцепревир -SPRINT-2 (4 нед П/Р далее 24 нед Б/П/Р или 48 Б/П/Р). УВО 68% (48 нед) и 40% в контр гр. Устойчивые штаммы к Б. – 4%. НЯ: анемия 29%, извращение вкуса 43%. Лечение прервано в 16% сл. -RESPOND-2 («неответчики», кроме 0 ответа на 12 нед) УВО 66% в Б/ПР48 (контрольная гр. 21%). Ответ был лучше у больных при рецидивах, чем при отсутствии ответа на пред. терапии Устойчивые штаммы к Б. – 6%

68 СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ больных ХГС (только с генотипом 1) ТЕЛАПРЕВИР -Наивные больные: Т. 750 мг 3 р/сут (12 нед) + П/Р Полный курс: 24 нед при +БВО и 48 нед при –БВО. -«Неответчики»: Т12нед+П/Р всего 48 нед. -БОЦЕПРЕВИР -Наивные больные: 4 нед П/Р, далее Б. 800 мг 3 р/сут 24 нед + П/Р, всего 28 нед, если +БВО и еще 20 нед П/Р (всего 48 нед), если –БВО. -«Неответчики»: 4 нед П/Р, далее Б/П/Р 32 нед (всего 36 нед.), если +БВО и 44 нед. Б/П/Р (всего 48 нед), если –БВО.

69 Рекомендации по началу АРВТ Клин. кат-ия CD4РНК ВИЧ РФ 2009 ВОЗ 2009 EACS 2009 DHHS 2008 IAS 2008 СПИДЛюбое Леч.Лечить Леч. Вторич. забо-я, но не СПИД Любое Леч. Лечить Индивид уально Лечить Бессим100000Леч.Отложл еч. Предл леч. Обсуд лечение Обсуд леч. Бессим ЛюбоеОтл. леч. Отлож леч. индивОтлож леч. Отлож леч.

70 АРТ и терапия ХГС (IAS-USA, 2010) АРТ следует начинать при количестве CD4-лимфоцитов < 500 кл/мкл. Наличие гепатита С – один из показателей начала АРТ независимо от количества CD4- лимфоцитов.

71 Тактика проведения АРТ и лечения ГС (C.Hoffman, J.Rockstroh, 2010) CD4+ >350 кл/мкл, РНК ВИЧ < коп/мл – лечение ХГС CD кл/мкл, РНК ВИЧ < 5000 коп/мл – лечение ХГС CD4+

72 АРТ и терапия ХГС Д.Бартлет, Д.Галлант, П.Фам «Клинические аспекты ВИЧ-инфекции, » Если гепатотоксические свойства препаратов ограничивают назначение АРТ или степень активности АЛТ постоянно превышает удвоенное значение ВГН, то следует рассмотреть возможность проведения лечения ГС независимо от количества CD4- лимфоцитов.

73 АРТ и терапия ХГС Клинические рекомендации «ВИЧ-инфекция и СПИД» ФНМЦ ПБ СПИД, 2010 Начало с АРТ Стадия вторичных заболеваний (4Б – 4В) или Количество CD4 лимфоцитов копий/мл Далее (через 3–6-12 мес) при стабильности АРТ (высокой приверженности к диспансерному наблюдению и лечению, вирусологической эффективности, отсутствии нежелательных явлений), ремиссии вторичных заболеваний, увеличения CD4-лимфоцитов >350 кл/мкл (>200 кл/мкл) – приступают к лечению ХГС на фоне АРТ. При поздних стадиях фиброза печени (высокого риска печеночной декомпенсации), при купировании клинических симптомов вторичных заболеваний, назначении АРТ и повышении CD4+>100 кл/мкл возможно назначение лечения ХГС, не дожидаясь увеличения CD4+>200 кл/мкл.

74 ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ВААРТ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ Схемы ВААРТ с доказанной длительной эффективностью. Одинаковая эффективность схем ВААРТ при исходно высокой и низкой вирусной нагрузке. Схемы ВААРТ наиболее удобные для приема пациентами: - кратность приема 1-2 раза в сутки, - наименьшее число капсул или таблеток, - независимость от приема жидкости и пищи. Схемы ВААРТ с наименьшим спектром нежелательных явлений. Возможность использования других схем ВААРТ при неудаче схемы 1-й линии (отсутствие перекрестной резистентности). Возможность одновременного приема ВААРТ и другой терапии (лечение туберкулеза, гепатита и др.).

75 АРВ-препараты и ХГС Видекс, или ставудин – митохондриальная токсичность – молочнокислый ацидоз – панкреатит и поражение печени, печеночная недостаточность при ЦП. Нельзя с выраженным фиброзом, циррозом Ставудин – гиперлактатемия и лактоацидоз - стеатоз печени Видекс+ставудин - противопоказано у всех пациентов (митохондриальнаятоксичность – жировая дистрофия печени – прогрессирование фиброза печени) Ретровир – анемия, не рекомендуется сочетание с рибавирином Абакавир и рибавирин – конкурирующее действие (только при низких дозах рибавирина) Тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин – без ограничений Ифавернз, невирапин – гепатотоксичность (8-16%), Ифаверенз - психические расстройства (последовательное назначение с ПегИФН) ИП – без ограничений (атазанавир не рекомендуется при циррозе печени в случае, если по Ч-П > 9 баллов) ИИт – ралтегравир – без ограничений

76 Гепатотоксичность при приеме АРВ- препаратов разных классов возрастает в следующем порядке: НИОТ

77 Схемы АРВТ при коинфекции ВИЧ/ХГС Уровень АЛТ/АСТ < 2,5 ВГН - 2 НИОТ и EFV Уровень АЛТ/АСТ > 2,5 ВГН - 2 НИОТ + ИП/r (LPV/r, ATV/r, DRV/r, FPV/r) или + ИИт (RAL ) НИОТ Без лечения ХГС: AZT /f-AZT /ABC / TDF + 3TC При лечении ХГС: TDF /ABC /f-AZT/ + 3ТС Лечение ФАЗТ показано при снижении уровня гемоглобина (но не ниже 95 г/л) или нейтрофилов (но не ниже 1000 клеток/мкл). Лечение АВС, TDF показано при снижении уровня гемоглобина (ниже 95 г/л) или нейтрофилов (ниже 1000 клеток/мкл). Использование d4T может привести к стеатозу печени. EFV противопоказан беременным женщинам (особенно в 1 триместре беременности). Не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность и пациентам, работающим по ночам. При уровнях активности АсАТ и/или АлАТ менее 2,5 верхней границы нормы (ВГН)

78 Ретроспективный анализ 8 клинических исследований с применением LPV/r (n=819) –Сравнивали эффективность, безопасность и переносимость LPV/r через 48 недель у пациентов, инфицированных и неинфицированных гепатитами B/C –Пациенты с исходным уровнем АЛТ или АСТ > 3 ВГН были исключены из исследования Da Silva B. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; MoPeB3285

79 Характеристика пациентов до начала исследования Геп. B/C+ n=132 Геп. B/C- n=687 p-value РНК ВИЧ (log 10 к/мл) Mean Range РНК ВИЧ >100,000 к/мл (%) (31%) (38%) NS Число CD 4 клеток (кл/ мкл ) Mean Range CD 4

80 Лопинавир/ритонавир продемонстрировал сравнимую эффективность в группе пациентов с гепатитами и без гепатитов (как у наивных пациентов, так и у пациентов с неудачей терапии в анамнезе) Все пациенты получали ламивудин + ставудин РНК ВИЧ

81 Иммунологическая эффективность лопинавира/ритонавира одинакова независимо от наличия гепатита (как у наивных пациентов, так и у пациентов предшествующей неудачей терапии) Все пациенты получали ламивудин + ставудин Ранее не получавшие АРТ da Silva, et al. 15 th IAC. Bangkok, Abstract MoPeB3285. Ранее получавшие АРТ Изменение CD4 (кл/мм 3 ) С гепатитом (n=51) Без гепатита (n=377) P=0.68 Изменение CD4 (кл/мм 3 ) С гепатитом (n=39) Без гепатита (n=181) P= недель терапии

82 Повышение АЛТ/АСТ до 3+ степени токсичности Для АРВ «наивных» пациентов нет достоверной разницы в повышении АСТ/АЛТ 3+ независимо от наличия гепатитаДля АРВ «наивных» пациентов нет достоверной разницы в повышении АСТ/АЛТ 3+ независимо от наличия гепатита Da Silva B. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; MoPeB3285 *Sulkowski, M et al. JAMA 2000, 283(1):74-80 Геп+Геп- Относ. риск95% CI p- value Все пациенты 3+ AST* 3+ ALT* 10% 11% 4% 5% – – АРВ «наивные» 3+ AST* 3+ ALT* 4% 9% 3% 4% – –

83 Альтернативные схемы 1 ряда Для пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии 4В фазе прогрессирования или с уровнем CD4-лимфоцитов ниже 50 кл/мкл: LPV/r + ZDV+3TC (ZDV/3TC) или ddI или … + АВС/3ТС ATV + ZDV+3TC (ZDV/3TC) или ddI или … + АВС/3ТС

84 84 CASTLE: Эффективность в зависимости от наличия коинфекции ВИЧ и гепатитами Вирусологический и иммунологический ответ к 48 неделе был сравним у пациентов ко-инфицированных и нет в группах получавших ATV/r или LPV/r Ответ был сравним у ко-инфицированных пациентов получавших лечение ATV/r и LPV/r РНК ВИЧ

85 Альтернативные схемы 1 ряда Атазанавир оказывает достоверно более низкое влияние на изменение показателей общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов крови натощак, в сравнении с ифавиренцем (034) и другими ИП У пациентов с высоким уровнем глюкозы, холестерина, триглицеридов или больным в возрасте > 50 лет: ATV + АВС/3ТС Препарат выбора – Атазанавир (Реатаз)

86 86 Влияние ATV/r на уровень билирубина и АЛТ С коинфекцией С коинфекцией Без коинфекции Пациенты Уровни АЛТ и билирубина Perez-Elias MJ, et al. IAS 2005 [Poster No. TuPe1.1C25] АЛТ >200 МЕ/мл или повышение AЛT >3.5 раза по сравнению с исходным уровнем (% пациентов) Средний уровень общего билирубина (мг/дл) Общий билирубин мг/дл 0.6 мг/дл 1.9 мг/дл 0.4 мг/дл 1.8 мг/дл Исходные данные6 месяцИсходные данные6 месяц Пациенты со средним/высоким повышения АЛТ (%) 1.10 %* 1.90 %* 0% *p=NS p=NS

87 87 Повышение трансаминаз связанное с терапией: у пациентов, впервые получающих АРВ терапию Данные получены из разных исследований, прямое сравнение невозможно. Adapted from: 1. Walmsley S, et al. N Engl J Med 2002;346:2039–2046; 2. Malan N, et al. CROI 2006 [Abstract No. 107LB]; 3. Eron J, et al. Lancet 2006;368:476–482; 4.Cooper D, et al. 8th Int Congress Drug Therapy for HIV infection 2006 [Abstract No. PL13.4]; 5. Molina J, et al, CROI 2008 [Poster No. 37] Пациенты с 3/4 степенью повышения АЛТ(%) LPV/r 400/ 100 мг 2 раза в день NFV 750 мг 3 раза в день 55 M FPV/r 700/ 100 мг 2 раза в день LPV/r 400/ 100 мг 2 раза в день 3 2 KLEAN 3 BI TPV/r 500/ 100 мг 2 раза в день LPV/r 400/ 100 мг 2 раза в день TPV/r 500/ 200 мг 2 раза в день ATV/r 300/ 100 мг 1 раз в день ATV 400 мг 1 раз в день 6 3 BMS n=326n=327n=95n=104 n=436 n=443n=187n=186n= CASTLE 5 1 n=437 LPV/r 400/ 100 мг 2 раза в день 2 n=441 ATV/r 300/ 100 мг 1 раз в день

88 88 CASTLE: Результаты – гипербилирубинемия от 4 до 96 недели Uy J, et al HIV 10 Glasgow Poster P093 Всего 44% пациентов, получавших ATV/r имели ГБР в любой временной точке на протяжении 96 недель исследования, от 12.5% до 21.6% пациентов на ATV/r имели ГБР на любом очередном визите к врачу 88

89 Актуальность проблемы гепатита В при ВИЧ-инфекции С введением в практику вакцинации против гепатита В, заболеваемость этой нозологией в развитых странах, в том числе и в РФ, значительно снизилась. Тем не менее, в настоящее время, из 36 миллионов живущих с ВИЧ-инфекцией во всем мире, примерно 4 миллиона (10%) страдают хроническим гепатитом В (Alter M. J Hepatol 2006; 44: 6-9)

90 Распространение вируса гепатита В среди больных ВИЧ-инфекцией в России (Кравченко А.В. и др., Инфекционные болезни, 2, 2008) Обследовано 343 амбулаторных больных ВИЧ-инфекцией (227 – в/в нарк. пр.) (7 территорий РФ: Алтайский кр, Волгоград. обл., Иркутск. обл., Калинингр. обл., Сарат. обл., Свердл. обл., Челяб. обл.) Наличие в крови HBsAg: 5,5% сл. (в/в нарк. пр. 7,5% сл.) Обследовано 2411 больных Красноярского края (Ганкина Н.Ю., 2008). Наличие в крови HBsAg: 6,5% больных. Обследован 301 больной на наличие ДНК HBV в плазме крови: Наличие в крови ДНК HBV: 45 больных (15%). У 20 (44,4%) из них HBsAg в крови не выявлен, но обнаружены анти-HBcor IgG (возможно латентная инфекция). 25% больных с наличием HBsAg имели в крови анти-HDV. 80% больных с наличием HBsAg имели в крови анти-HСV.

91 Роль ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией По сравнению с моно ВИЧ-инфекцией, при смешанной инфекции ВИЧ + HВV имеет место:По сравнению с моно ВИЧ-инфекцией, при смешанной инфекции ВИЧ + HВV имеет место: –увеличение смертности по причине поражения печени; –реактивация ХГВ как проявление синдрома восстановления иммунной системы на фоне АРВТ; –более частое развитие гепатотоксичности при приеме ВААРВТ и, как следствие, прекращение терапии; –меньшая эффективность лечения ХГВ у больных с глубокой иммуносупрессией –Более высокая частота развития резистентности HВV ерез 4 года лечения ХГВ примерно у 90% ВГВ/ВИЧ-инфицированных пациентов развивается устойчивость к ламивудину) –Более высокая частота развития резистентности HВV при лечении ламивудином (через 4 года лечения ХГВ примерно у 90% ВГВ/ВИЧ-инфицированных пациентов развивается устойчивость к ламивудину) 1.Yachimski, et al., Current Hepatitis Reports, November 2004;3(4): HIV surveillance, estimations and monitoring and evaluation. Accessed August2006. http//;ww.who.int/hiv/topics/me/en/index.html 3.Konopnicki, et al. AIDS 2005;19(6): Thibault et al. J Clin Microbiol1999; 37:3013–6.

92 92 Причины смерти ВИЧ/ВГВ-инфицированных пациентов Разрешено более одной причины смерти одного пациента; p-значение из Хи квадрат теста HBsAg отрицательные HBsAg положительные Konopnicki D, et al. AIDS 2005;19:593–601 неизвестно ИМ, инсульт, церебро- васкулярные заболевания лактоцидоз, диабет, панкреатит, почечная недостаточность Заболевания печени ВИЧ-инфекция суицид/передозировка наркотиками другие пациенты (%) Значение Р

93 Кривые выживаемости ВИЧ+ пациентов в зависимости от маркеров HBV-инфекции HBsAg+ анти-HBc+ без маркеров HBV анти-HBs+ годы доля выживших Sheng W-H., et al.,Clinical Infectious Diseases 2007; 45:1221–9

94 Причины летальных исходов у больных ВИЧ- инфекцией в России (70 территорий РФ, 2005 – 2007 гг) (Ермак Т.Н., Кравченко А.В., Шахгильдян В.И. 2009) Туберкулез: 52,1% (2005), 60% (2007) Кандидозная инфекция: 8,6% (2005), 12% (2007) ЦМВИ, церебральный токсоплазмоз, РСР, лимфопролиферативные заболевания: 0,7 – 3%. Нерасшифрованные вторичные заболевания: 18,8% (2005), 22,4% (2007). Синдром истощения: 4,5% (2005), 6,8% (2007). Декомпенсированный цирроз (ХГС, ХГВ): 13,4% (2005), 14,5% (2007) – 1-е место среди других причин смерти.

95 Концентрация ДНК ВГВ и риск цирроза Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006;130;678–686. Общая заболеваемость циррозом печени Всего случаев (n=3582) Год наблюдения Общая заболеваемость циррозом печени (%) Исходный уровень ДНК ВГВ, копий/мл Логарифмический ранговый критерий тенденции p

96 Концентрация ДНК ВГВ в крови и риск гепатоцеллюлярной карциномы Год наблюдения Общая заболеваемость ГЦК Всего случаев (n=3653) Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73 ГЦК, гепатоцеллюлярная карцинома Общая заболеваемость ГЦК (%) –

97 Цели терапии хронического гепатита В Предупреждение возникновения отдаленных клинических исходов (цирроз, ГЦК, летальный исход) при длительном подавлении ДНК HBV Первичная конечная точка –Устойчивое снижение уровня вирусной нагрузки до максимально низкого или неопределяемого Вторичные конечные точки –Снижение или нормализация уровня АЛТ –Улучшение гистологии печени –Элиминация HBeAg или сероконверсия –Элиминация HBsAg или сероконверсия

98 Показания к противовирусной терапии ХГВ (HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного) вирусная нагрузка Повышенный уровень ДНК HBV в крови >20000 МЕ/мл ( коп/мл ) (2008 г. - >2000 МЕ/мл (10000 копий/мл ) – при HBeAg+позитивном ГВ ( EASL 2009 [1] ) >2000 МЕ/мл (10000 копий/мл) при HBeAg негативном ГВ повышение активности АЛТ > 2N (> ВГН ( EASL 2009 [1] ) ) индекс гистологической активности: умеренная или высокая активность печеночного процесса по данным биопсии (А 2) перипортальный фиброз (F 2 и более) (пункционная биопсия печени, сыворочные маркеры фиброза, непрямая эластография печени ( Fibroscan)) Lok ASF, McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004;39:857–867 Adapted from Sorrell MF, et al. Ann Intern Med. 2009;150: EASL. J Hepatol. 2009;50:

99 1387 HBsAg-позитивных пациентов с отсутствием симптомов с периодом наблюдения 1 года –189 с постоянно нормальным уровнем АЛТ (ПНАЛТ)* включены в анализ (HBeAg (-): 116 /189, 61%) 21% HBeAg-негативных пациентов с ПНАЛТ и уровнем ДНК HBV < 5 log копий/мл имели ИГА 3 и/или фиброз F2 Kumar M, et al. Gastroenterology. 2008;134: * 3 норм АЛТ в год, предшествующий биопсии, а также 40 МЕ/л до момента начала терапии или последнего наблюдения HBV DNA 5 log копий/мл F 2 HBeAg (+) HBeAg (-) число пациентов (%) Пациенты с нормальным уровнем АЛТ могут иметь значительную выраженность фиброза

100 Алгоритм ведения пациентов с HBV-инфекцией HBV ДНК 2000 МЕ/мл АЛТ нормальный уровень повышенный уровень Биопсия печени/ Неинвазивная оценка фиброза (активности) незначимые изменения выраженные изменения Тактика наблюдениелечение Soriano V. et al., Current HIV/AIDS Reports 2008, 5:86–93

101 КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В БИОХИМИЧЕСКИЙ нормализация АЛТ/АСТ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ сероконверсия HBeAg и/или клиренс ДНК HBV ГИСТОЛОГИЧЕСКИЙ уменьшение ИГА 2 и/или ИФ 1 ПОЛНЫЙ ОТВЕТ сочетание биохимического и вирусологического ответов СТОЙКИЙ ОТВЕТ сохранение полного ответа в течение не менее года после окончания лечения «ИЗЛЕЧЕНИЕ» клиренс/сероконверсия HBsAg

102 Суррогатные маркеры устойчивого ответа и благоприятного прогноза HBeAg(+) ХГВ –Сероконверсия HBeAg (исчезновение HBeAg и появление анти-HBe): До 80% - устойчивый вирусологический ответ HBeAg(-) ХГВ –Неизвестен (потеря/или сероконверсия HBsAg) Предельным серологическим маркером окончания терапии ХГВ является потеря HBsAg (появление анти-HBs) Длительное и устойчивое подавление репликации вируса может рассматриваться как фактор благоприятного прогноза

103 Ранняя элиминация HBeAg у пациентов на терапии пегилированным интерфероном, связана с большей вероятностью элиминации HBsAg и устойчивым неопределяемым уровнем ДНК HBV Buster EH, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104:

104 Результаты При длительном наблюдении у пациентов с элиминацией HBeAg в период 32 недели терапии наблюдали (по сравнению с пациентами с утратой HBeAg в более поздний период): -Стойкую утрату HBeAg (77% vs 57%; P =.05) -Значимо большую частоту элиминации HBsAg (36% vs 4%; P

105 Уровень HBsAg на 12 неделе терапии предопределяет ее результат у HBeAg-негативных пациентов 48 пациентов получали терапию пегилированным интерфероном в течение 48 недель УВО определяли как неопределяемая HBV DNA (< 70 копий/мл) через 24 недели после завершения терапии Изменение уровня HBsAg на 12 неделе терапии по сравнению с начальным оценивали как предиктор достижения УВО ППИ = 89%– ОПИ= 90% Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49: результат, % (n) Изменение уровня HBsAg от начала терапии к 12 неделе терапии 0.5 log 10 МЕ/мл (n = 9) < 0.5 log 10 МЕ/мл (n = 39) УВО89 (8)10 (4) Нет УВО11 (1)90 (35)

106 HBeAg+ и HBeAg- гепатиты HBeAg+HBeAg- Чаще спонтанное выздоровление Высокая вирусная нагрузка Примерно одинаковая эффективность различных препаратов Чаще встречается при генотипах А, В, С Спонтанное выздоровление крайне редко Меньше вирусная нагрузка и более тяжелое поражение печени Низкая эффективность интерферонов Чаще при генотипе D

107 Препараты, применяемые для лечения гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией Интерфероны: – пегилированный ИНФ (ПЕГ-ИНФ) a-2a и a-2b – стандартный ИНФ a-2a и a-2b Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы: – ламивудин, – адефовир*, – энтекавир, – телбивудин, – тенофовир, – эмтрицитабин* (только у больных ВИЧ- инфекцией) * На территории РФ не зарегистрирован

108 Препараты, применяемые для лечения гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией Интерфероны: – пегилированный ИНФ (ПЕГ-ИНФ) a-2a и a-2b ПегИнтрон 1,0 мкг/кг 1 р/нед Пегасис 180 мкг 1 р/нед. Длительность терапии 48 – 52 – нед. – стандартный ИНФ a-2a и a-2b ( Роферон, Интрон А) 5 млн ЕД ежедневно или в дозе 10 млн ЕД ч/день 16 – 24 недели

109 Характеристика аналогов нуклеоз(т)идов 1998 г. Ламивудин (Зеффикс, 100 мг/сут) 2002 г. Адефовир (Гепсера, 10 мг/сут) 2005 г. Энтекавир (Бараклюд, 0,5 мг/сут) 2006 г. Телбивудин (Tизека, Себиво, 600 мг/сут) 2008 г. Тенофовир (Виреад, 300 мг/сут)

110 Алгоритмы лечения ХГВ Широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний эффективности лечения гепатита В у пациентов с сочетанной инфекцией ХГВ/ВИЧ для большинства рекомендуемых препаратов не проводилось. Обобщение результатов клинических исследований и рекомендации по тактике наблюдения и лечения больных ХГВ основываются на имеющемся опыте и на данных о лечении пациентов с HBV- моноинфекцией EASL 1 – опубликованы в 2008 г. AASLD 2 – опубликованы в 2007 г. APASL 3 – опубликованы в 2008 г. Keeffe E.B. et al. 4 – опубликованы в 2006 г. Lok A. et al. 5 – опубликованы в 2007 г. Pessoa MG, et al. ( 6 ),45th ICAAC. 2005; Abstract H-415 Исследование AI (Энтекавир, 68 чел.) 1) The EASL Jury. J Hepatol 2003; 39:S3–S25. 2) Lok A, et al. Hepatology 2004; 39: ) Liaw Y-F, et al. Liver Intl 2005; 25: ) Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006, 4: ) Lok A. et al. Hepatology 2007; 45: ) Pessoa MG, et al. 45th ICAAC. 2005;Abstract H-415

111 ПрепаратыМаркеры эффективности терапии 1 год2 года3 год4 года5 лет ПегИнтерфероны (ПегИнтрон, Пегасис) НBsAg сероконверсия НBeAg серокон-сия (уст. ответ) ДНК ВГВ - Резистентность (YMDD-мут) Нормализация АЛТ Сниж-ие некровоспал активности 3% % - 1 г. 42% 25% (НBeAg - 63%) 0% 41% 38 – 48% 30% (отд исслед ов) Ламивудин (Зефикс) 100 мг НBsAg сероконверсия НBeAg сероконверсия ДНК ВГВ - Резистентность (YMDD-мут) Нормализация АЛТ Сниж-ие некровоспал активности

112 Неопределяемая* HBV DNA у пациентов с ХГВ после года лечения *ПЦР (нижний порог определения ~ 50 МЕ/мл) за исключением некоторых исследований ламивудина Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45: Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50: HBeAg (+)HBeAg (-) неопределяемая* HBV DNA (%) LAMADVETVTBVTDF LAMADVETVTBVTDF пег- ИФН Пег- ИФН Не сравнительные исследования; разные популяции пациентов, разный дизайн исследований

113 1 3 2 Пациенты с сероконверсией (%) Длительность лечения (годы) Частота сероконверсии HBeAg *2*2*2*121 Окончание наблюдения Окончание наблюдения 1 24–26 недель после лечения 24–26 недель после лечения 1 LdT 1 LVD 1 ADV 2 ETV 3–6 Peg- 2a 7 Peg- 2b 8 TDF 9 3* пациенты получали по 1 мг энтекавира в течение 3 года лечения пациенты получали по 1 мг энтекавира в течение 3 года лечения 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: ; 2. Marcellin P, et al. 40 th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006; 354: Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 ; 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral presentation Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007; 46(4)(suppl 1) : 861A. Abstract LB6

114 СОХРАНЕНИЕ ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА (%) СероконверсияHBeAg ~70 ~ ПЕГ-ИФН ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО HBeAg+ ГЕПАТИТА В ЛАМИВУДИНАДЕФОВИР 9191 ЭНТЕКАВИР ТЕЛБИВУДИН Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:

115 Элиминация HBsAg у HBeAg+ позитивных пациентов Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135; Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133: Heathcote J. AASLD Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365: Не сравнительные исследования; разные популяции пациентов; разный дизайн исследований Длительная терапии аналогами нуклеоз(т)идов* vs длительности терапии 1 год пегилированным интерфероном HBsAg элиминация (%) NA энтекавир тенофовир пегинтерферон *с устойчиво неопределяемой HBV DNA. 1 год1,5-2 года3 – 4 года 5

116 Частота достижения неопределяемого уровня HBV ДНК у HBeAg(-) пациентов, не получавших лечения 1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357: Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2003; 348:800-7; 3. Hadziyannis SJ, et al. N Eng J Med. 2005; 352: ; 4.G Hadzyiannis et al al Gastroenterology; 2006,131(6) ; 5. Lai CL, et al. N Eng J Med. 2006; 354: ; 6. Shouval D, et al. 41 st EASL Meeting 2006, Vienna, Austria. Oral presentation. J Hepatol. 2006; 44(suppl 2):S21-2 (Abstract 45); 7. Marcellin P, et al. N Eng J Med. 2004; 351: ; 8. Marcellin et al. 58th AASLD, 2007, Boston, USA; oral presentation Длительность лечения (годы) * Пациенты с неопределяемым уровнем HBV ДНК (%) 1 ПЦР отриц. LdT 1

117 Сохранение вирусологического ответа (%) ~10~10 ~ ПЭГ-ИФН ЛАМИВУДИНАДЕФОВИР ~5~5 ЭНТЕКАВИР ТЕЛБИВУДИН Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45: Нет данных ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО HBeAg- ГЕПАТИТА В ~5~5

118 Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 146. Marcellin P, et al. APASL Abstract PE086. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 481. Элиминация HBsAg у HBeAg- негативных пациентов Длительная терапии аналогами нуклеоз(т)идов* vs длительности терапии 1 год пегилированным интерфероном Не сравнительные исследования; разные группы пациентов, разный дизайн исследований Число пациентов (%) < < 1 12 NA энтекавир тенофовир пегинтерферон год1,5 -2 года3-4 года *с устойчиво неопределяемой HBV DNA.

119 0% 24%49%67% 38% 0%3%11%18% 70% 4%17% 29% 0.2% 1.2% 0.5%1.2% год 3год 4год 2год 1год 5 год 6 LAM ETV TBV ADV TDF EASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50: Tenny DJ, et al. EASL Abstract 20. Marcellin P, et al. AASLD Abstract 481. Heathcote E, et al. Abstract 483. Не сравнительные исследования; разные популяции пациентов; разный дизайн исследований Частота развития резистентности ВГВ к аналогам нуклеоз(т)идом у наивных пациентов Поколение препарата 1-е 2-е 3-е

120 Ламивудин-рефрактерные пациенты (HBeAg+): Кумулятивная вероятность развития резистентности к ETV в течение 5 лет Кумулятивная вероятность (%) 1 N=187 2N=146 3N=804N=53 0% 25% 50% 75% 100% N= Годы у 72/187 (39%) HBV DNA < 300 коп/мл; 3/72 (4%) была определена генотипическая резистентность к ETV ETVr = LVDr (M204V ± L180M) + T184, S202 и/или M250 замены ETVr + Вирусологический прорыв (повышение 1 log по сравнению с минимальным значением)

121 Принцип «дорожной карты» в лечении ХГВ Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5: НЕДЕЛЯ ОЦЕНКА ПЕРВИЧНОГО ОТВЕТА (Снижение ДНК HBV > 1log10) ПОЛНЫЙ ОТВЕТ ДНК HBV < 60 МЕ/мл ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ ДНК HBV < 2000 МЕ/мл НЕАДЕКВАТНЫЙ ОТВЕТ ДНК HBV 2000 МЕ/мл ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ МОНИТОРИНГ ДНК HBV каждые 6 мес ДОБАВИТЬ ДРУГОЙ ПРЕПАРАТ или ПРОДОЛЖИТЬ ЛЕЧЕНИЕ МОНИТОРИНГ ДНК HBV каждые 3 мес НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ 24 НЕДЕЛЯ ОЦЕНКА РАННЕГО ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПОЛНЫЙ ОТВЕТ (ДНК HBV < 60 МЕ/мл) ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ (ДНК HBV < 2000 МЕ/мл) ДОБАВИТЬ ДРУГОЙ ПРЕПАРАТ МОНИТОРИНГ ДНК HBV каждые 3 мес

122 КОГДА НЕОБХОДИМО ПРЕКРАЩАТЬ ЛЕЧЕНИЕ ХГВ? ИФН/ ПегИФН - определенная длительность лечения – 12 мес - устойчивость ответа: HBeAg+ ~ 80-90% HBeAg- ~ 15-25% НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ АНАЛОГИ - HBeAg+: до наступления сероконверсии HBeAg + 6 (12) мес (консолидирующая терапия) устойчивость ответа ~ 80% Нет сероконверсии (или рецидив): продолжительность лечения до 3 – 5 лет - HBeAg-: необходимо не менее лет клиренса ДНК HBV перед прекращением лечения до наступления клиренса HBsAg? Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:7

123 Монотерапия ИФН- или Пег-ИФН- 1 год HBeAg+позитивный хронический гепатит В Генотип ВГВ – D (иные генотипы?) Отсутствие иммуносупрессии (CD4+ > 350 (500) кл/мкл) Повышение уровня активности АЛТ > 2N Низкая концентрация ДНК ВГВ в крови Отсутствие декомпенсированного цирроза печени При необходимости достижения быстрого результата (план. беременность) Расширение показаний за счет антифибротического эффекта ? Расширение показаний для попытки повторного лечения после неэффективного курса лечения аналогами нуклеоз(т)идов ? Рекомендации по лечению хронического гепатита В

124 нуклеозидными и нуклеотидными ингибиторами Монотерапия нуклеозидными и нуклеотидными ингибиторами В остальных ситуациях HBeAg-негативный хронический гепатит В Отсутствие благоприятных факторов ответа на ПВТ интерферонами Цирроз печени в исходе хронического гепатита В (особенно в стадии декомпенсации) Реактивация HBV на фоне иммуносупрессии ХГВ с аутоиммунными нарушениями лет Рекомендации по лечению хронического гепатита В

125 У больных, инфицированных как ВИЧ, так ВГВ, лечение гепатита В на ранних стадиях ВИЧ- инфекции) имеет важное значение. Лечение ХГВ у ВИЧ-инфицированного пациента целесообразно проводить до назначения АРТ (CD4- лимфоциты > 350 (500) кл/мкл). Все нуклеозидные аналоги (кроме телбивудина) применяются для лечения ХГВ у ВИЧ-инфицированных лиц только на фоне или в составе АРВТ. Раннее проведение АРТ (CD4-лимфоциты > 500 кл/мкл) у больных с сочетанной инфекцией ВГВ/ВИЧ с назначением тенофовира и эмтрицитабина ((трувады)) (препаратов с двойным противовирусным действием) в РФ затруднено. Эмтрицитабин не зарегистрирован Минздравсоцразвития. В РФ у ко-инфицированных больных в составе АРТ назначают ламивудин, ламивудин+тенофовир. При развитии резистентности ВГВ к ламивудину эффективность лечения ХГВ энтекавиром значительно снижается.

126 Терапия ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией, не получающих АРТ * 1 МЕ/мл 5 копий/мл **Metavir A2 и/илиr F2 European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, PS6. ПегИФН Телбивудин Адефовир + телбивудин Назначить ВААРТ (TDF + 3TC (FTC) Без лечения Мониторинг каждые 6-12 месяцев Мониторировать уровень АлАТ каждые 3-12 месяцев Предложить биопсию печени и если есть фиброз - лечить** ДНК ВГВ ВГН ВИЧ/ХГВ

127 Терапия ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией, получающих АРТ European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, PS6. ВААРТ, включая TDF + 3TC или FTC Заменить 1 НИОТ на TDF или добавить TDF или Энтекавир При декомпенсированном циррозе оценить возможность пересадки печени Резистентность к 3TC Цирроз ВААРТ, включая TDF + 3TC или FTC Нет резистентности к 3TC ВИЧ/ХГВ показания для начала ВААРТ ДНК ВГВ 2,000 МЕ/мл ДНК ВГВ

128 Механизм выполнения перечисленных задач: (Покровский В.В., 2008) Создание системы контролируемой медицинской помощи людям, живущим с хроническим вирусными инфекциями

129 Основные цели деятельности системы здравоохранения РФ в сфере оказания медицинской помощи людям, живущим с ВИЧ (и/или с гепатитами В и С): (Покровский В.В., 2008) Увеличение продолжительности и качества жизни людей, живущих с ВИЧ (и/или Г В и ГС) Увеличение репродуктивной способности людей, живущих с ВИЧ (и/или Г В и ГС) Увеличение периода трудоспособности людей, живущих с ВИЧ (и/или Г В и ГС)