Преждевременное выключение функции яичников: диагноз-находка или часто встречающаяся патология? - презентация

1 Преждевременное выключение функции яичников: диагноз-находка или часто встречающаяся патология?

2 Кардинальные события в жизни женщины. енструация атеринство енопауза

3 Преждевременная недостаточность яичников – симптомокомплекс, формирующийся у женщин моложе 40 лет и проявляющийся аменореей, симптомами выраженного дефицита эстрогенов, бесплодием, на фоне повышенного уровня ФСГ и ЛГ и значительного снижения уровня Е2

4 ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОГО ВЫКЛЮЧЕНИЯ ФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ Хромосомные аномалии (4%). Генетические (нарушение на длинном плече Х хромосомы (Хq21.3-q27; Xq26.1- q27; Xq133-q21.1). Ферментативные (галактоземия). Инфекционные. Ятрогенные. Идиопатическая форма (более 50%) (аутоиммунный оофорит у 2-10%, чаще при синдроме резистентных яичников) Хромосомные аномалии (4%). Генетические (нарушение на длинном плече Х хромосомы (Хq21.3-q27; Xq26.1- q27; Xq133-q21.1). Ферментативные (галактоземия). Инфекционные. Ятрогенные. Идиопатическая форма (более 50%) (аутоиммунный оофорит у 2-10%, чаще при синдроме резистентных яичников)

5 Патогенез идиопатической формы ПНЯ Аутоиммунная теория Наличие в фолликулярной жидкости ингибитора связывания ФСГ, в результате чего блокируется его действие на гранулезные клетки Генетические аномалии ( у 46% родственников бывает олигоаменорея, позднее менархе или ранний климакс) Дефекты структур гонадотропинов и их действия - биологически неактивные гонадотропины вследствие дефектов α и β субъединиц - нарушение пострецепторного действия гонадотропинов

6 Основные теории развития аутоиммуннитета против собственных тканей 1) Теория забарьерных антигенов 2) Теория расстройства иммунной регуляции 3) Теория поликлональной активации B- лимфоцитов 4) Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов 5) Теория «запретных» клонов 6) Теория молекулярной мимикрии 7) Теория генетической предрасположенности (наличие в HLA фенотипе антигенов DR2 DR3 DR4 DR5)

7 ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ, ХАРАКТЕРНЫЕ ДЛЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Наличие антител или лимфоидных клеток в очаге поражения, специфически реагирующих против аутологических антигенов тканей. Наличие аутоантигенов. Возможность моделирования заболевания с помощью антигенов Иммунизация этим антигеном экспериментального животного вызывает аналогичные изменения у реципиента. Пассивный перенос антител и иммунокомпетентных клеток от больных животных к здоровым вызывает развитие заболевания (Milg Tom F.; Witebsky E., 1962). Наличие антител или лимфоидных клеток в очаге поражения, специфически реагирующих против аутологических антигенов тканей. Наличие аутоантигенов. Возможность моделирования заболевания с помощью антигенов Иммунизация этим антигеном экспериментального животного вызывает аналогичные изменения у реципиента. Пассивный перенос антител и иммунокомпетентных клеток от больных животных к здоровым вызывает развитие заболевания (Milg Tom F.; Witebsky E., 1962).

8 Три варианта патогенеза ПНФЯ (Fenichel P 2001г) I вариант: ПВФЯ ассоциирован с аутоиммунным полигландулярным синдромом (с надпочечниковой недостаточностью) при этом присутствуют аутоантитела к стероидопродуцирующим клеткам, определяется специфический фенотип HLA 2 класса, лимфоидноплазматическая инфильтрация созревающих фоликулов и окружающих тканей ( в 60% случаев).

9 Лимфоидная инфильтрация гранулезных клеток, окружающих ооцит

10 II вариант: надпочечниковая недостаточность отсутствует, аутоантитела к надпочечнику не определяются, нет проявлений аутоиммунного полигландулярного синдрома, однако, выявляются аутоантитела к яичнику. III вариант: отсутствуют какие-либо признаки аутопроцесса. Три варианта патогенеза ПВФЯ (Fenichel P 2001г)

11 Обследовано 70 пациенток (средний возраст 32,8±1,5 лет) Критерии включения: 1. Возраст моложе 40 лет 2. Стойкое вторичное отсутствие менструации более 6 месяцев 3. Уровень ФСГ >40 МЕ/л

12 Результаты обследования Продолжительность заболевания- 4,7 1,0 лет Кариотип 46 ХХ-100% Ведущая причина заболевания - стрессовая ситуация 42,8% Сопутствующая патология: аутоиммунный тиреоидит-14,3% (в популяции 3-6%) Неэндокринные заболевания аутоиммунного генеза 5,6%( миастения, витилиго, геморрагический васкулит)

13 Содержание гормонов в сыворотке крови больных с ПНФЯ ПоказательСредние значения ФСГ (МЕ/л)93,0 ± 8,9 ЛГ ( МЕ/л)77,7 ± 9,5 Е2 (пмоль/л)69,4 ± 20,3 Т (пмоль/л)1,0 ± 0,2 (из них у 55,7 % - 0,8 ± 0,1) F(пмоль/л)307,6 ± 31,1 ДГА-S5,6 ± 1,4 ТТГ (мМЕ/л)2,5 ± 1,4 Т3 (нмоль/л)2,5 ± 0,6 ( из них у 14% от 5,85 до 10,2) Т4 (нмоль/л) 55,6 ± 16,4

14 Последствия дефицита эстрогенов Ранние77,5% Индекс Куппермана 15,2 1,8 Средневременные 15.5% Атрофические вагиниты 12,7% Поллакиурия 2,8% Поздние обменные Нарушения 69,2% МПКТ( по данным DEXA) Остеопороз 22,2% Остеопения 77,8% Согласие на проведение ЗГТ получено от 67,5 %

15 Подтверждение аутоиммунной природы ПНФЯ (на основе данных Марченко Л.А., Тагиевой А.В. 2004) 1) Наличие специфических аутоантител к яичнику - 23,9%; к Ат-ТРО - 28,3%; Ат-ТГ - 21,43% 2) Повышения уровня γ- глобулина/ или Ig G- не обнаружено. 3) Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящие к повышению иммунорегуляторного индекса- отмечено достоверное снижение CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ 4) Лимфоидно-клеточой инфильтрации в яичнике не обнаружено 5) Определенный HLA-фенотип - выявлено достоверное повышение частоты распределения аллелей гена DRB1*04 и DRB1*03,тенденция к увеличению частоты аллеля DRB1*01(Р=0,0535), атакже достоверное повышение аллелей DQB1*0302 и 0501.

16 При доминировании в клинической картине эстроген-дефицитного состояния - слабости, астенизации, гипотонии, снижения либидо, болей в костях и суставах, остеопороза предпочтение следует отдавать двух- и трехфазным препаратам с гестагенным компонентом - производным 19-нортестостерона или медрогксипрогетерона ацетата (со слабым андрогенным эффектом) Сметник В.П. 2001г

17 ДИВИСЕК ® – форма выпуска 28 таблеток в блистерной упаковке

18 ДИВИСЕК ® – состав Эстрадиола валерат 2 мг – 9 таблеток Эстрадиола валерат 2 мг + медроксипрогестеро на ацетат 10 мг – 12 таблеток Эстрадиола валерат 1 мг – 7 таблеток

19 ДИВИСЕК ® – предпосылки для создания Ранее созданные двухфазные препараты для ЗГТ содержали эстрогены и гестагены в циклическом прерывистом режиме на протяжении 21 дня приема. В течении недели, свободной от лечения, могут возобновиться симптомы дефицита Е2 Непрерывное продолжительное введение E2V препятствует рецидиву симптомов дефицита Е2.

20 Динамика ФСГ и Е2 и показателей качества жизни (MENQOL) на фоне ЗГТ (дивисек 6 курсов) Проявления дефицита эстрогенов Среднее значениеР До лечения (N27) После лечения (N27) Вазомоторные (max 24 б) 8,2 3,81,5 1,40, Психологические (max 56 б) 25,6 6,811,1 4,90,00013 Физические (max 128 б) 37,5 8,315,5 6,20,00062 Сексуальные (max 24 б) 8,1 3,43,1 1,80,01806 Индекс Куппермана 15,2 1,84,0 1,4

21 Заключение: Наличие у 23,9% больных с ПВФЯ яичниковых аутоантител, высокий уровень антител к ТПО и ТГ (соответственно 28,3-21,4%) достоверное снижение уровня CD4+ и CD8+клеток, ассоциированное с повышенной частотой встречаемости антигенов HLA DRB1*04, DRB1.03, DQB и позволяет сделать предположение о том, что идиопатическую форму ПФЯ можно отнести к разряду аутоиммунной патологии. При этом заболевание развивается по промежуточному типу, приближаясь к I патогенетическому варианту по Fenichel P 2001г

22 Проведение ЗГТ с использованием комбинированной терапии в циклическом непрерывном режиме трехфазным препаратом Дивисек,в состав которого входит гестаген медроксипрогестерона ацетат, позволяет эффективно устранять как ранние, так и поздние симптомы дефицита Е2 и повышать качество жизни.