Терминология и классификация НПР. Причинно- следственные связи развития НПР Доцент С.В. Бабак СПбГМА им. И.И. Мечникова Лаборатория клинической фармакологии. - презентация

1 Терминология и классификация НПР. Причинно- следственные связи развития НПР Доцент С.В. Бабак СПбГМА им. И.И. Мечникова Лаборатория клинической фармакологии медицинского факультета Санкт-Петербургского университета Санкт-Петербург2008

2 Унифицированная терминология (ВОЗ, 1996) Побочный эффект – любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием. Побочный эффект – любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием. Нежелательные побочные реакции вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека. Нежелательные побочные реакции вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека. Нежелательный случай – любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения ЛС и которое не обязательно имеет причинно- следственную связь с его применением. Нежелательный случай – любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения ЛС и которое не обязательно имеет причинно- следственную связь с его применением.

3 Унифицированная терминология Серьезный нежелательный случай или неблагоприятная лекарственная реакция: любой нежелательный медицинский случай, возникающий при применении препарата в любой дозе, приводящий к: любой нежелательный медицинский случай, возникающий при применении препарата в любой дозе, приводящий к: смерти, смерти, осложнениям опасными для жизни,требующие госпитализации пациентов или увеличения сроков госпитализации, осложнениям опасными для жизни,требующие госпитализации пациентов или увеличения сроков госпитализации, инвалидизации\нетрудоспособности инвалидизации\нетрудоспособности или врожденным дефектам развития или врожденным дефектам развития

4 Унифицированная терминология Фармаконадзор - научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом Фармаконадзор - научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом

5 Фармаконадзор - цели Раннее установление неизвестных проблем для безопасной фармакотерапии Раннее установление неизвестных проблем для безопасной фармакотерапии Контроль за частотой НПР Контроль за частотой НПР Распознавание факторов риска Распознавание факторов риска Количественное определение риска в популяции Количественное определение риска в популяции Выработка мер по предотвращению нежелательного лекарственного воздействия Выработка мер по предотвращению нежелательного лекарственного воздействия

6 Реакции, зависящие от препарата (обусловленные свойствами препарата) Реакции, зависящие от препарата (обусловленные свойствами препарата) Передозировка Передозировка Побочный эффект препарата Побочный эффект препарата Лекарственной взаимодействие Лекарственной взаимодействие Реакции, зависящие от чувствительности пациента (обусловленные индивидуальной чувствительностью пациента) Реакции, зависящие от чувствительности пациента (обусловленные индивидуальной чувствительностью пациента) Лекарственная толерантность Лекарственная толерантность Лекарственная идиосинкразия Лекарственная идиосинкразия Лекарственная аллергия Лекарственная аллергия Псевдоаллергическая реакция Псевдоаллергическая реакция BMJ 1998;316: ( 16 May ) Daniel Vervloet, Stephen Durham.

7 Классификация по тяжести клинического течения Легкие НПР - отсутствует необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени Легкие НПР - отсутствует необходимость в отмене препарата и в специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени Умеренные НПР, требующие отмену препарата и проведение специального лечения, увеличение сроков госпитализации Умеренные НПР, требующие отмену препарата и проведение специального лечения, увеличение сроков госпитализации Тяжелые – с угрозой для жизни больного и с высоким риском развития инвалидизации, увеличение сроков госпитализации Тяжелые – с угрозой для жизни больного и с высоким риском развития инвалидизации, увеличение сроков госпитализации Смертельные Смертельные

8 По клиническим исходам принято делить НПР Серьезные влекут за собой – смерть пациента, угрожающее жизни состояние, необходимость экстренной госпитализации или увеличение сроков госпитализации. Развитие генетических нарушений, дефектов развития, зло- и доброкачественных образований, снижение жизненной активности на срок 3 месяца и более, инвалидизация пациента. Серьезные влекут за собой – смерть пациента, угрожающее жизни состояние, необходимость экстренной госпитализации или увеличение сроков госпитализации. Развитие генетических нарушений, дефектов развития, зло- и доброкачественных образований, снижение жизненной активности на срок 3 месяца и более, инвалидизация пациента. Несерьезные Несерьезные

9 По частоте возникновения, НПР подразделяют: Очень частые, возникающие более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС Очень частые, возникающие более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС Частые – развившиеся у 1 – 10% больных Частые – развившиеся у 1 – 10% больных Менее частые – развиваются у 0,1 – 1% пациентов Менее частые – развиваются у 0,1 – 1% пациентов Редкие – с частотой развития 0,01 – 0,1% случаев Редкие – с частотой развития 0,01 – 0,1% случаев Очень редкие – частота развития, которых возникает менее 0,01% случаев. Очень редкие – частота развития, которых возникает менее 0,01% случаев.

10 Степень достоверности Достоверная Достоверная Вероятная Вероятная Возможная Возможная Сомнительная Сомнительная

11 Механизмы развития НПР Прямая токсичность с повреждением клеток и тканей организма. НПР с прямой токсичностью, как правило, имеют дозозависимый характер и являются предсказуемыми. Прямая токсичность с повреждением клеток и тканей организма. НПР с прямой токсичностью, как правило, имеют дозозависимый характер и являются предсказуемыми. Фармакокинетический механизм Фармакокинетический механизм Фармакодинамический механизм Фармакодинамический механизм Лекарственное взаимодействие, развиваются как по фармакодинамическому, так и по фармакокинетическому механизму. Лекарственное взаимодействие, развиваются как по фармакодинамическому, так и по фармакокинетическому механизму.

12 Примеры классификаций Дозо-зависимая (Augmented), Дозо-зависимая (Augmented), Дозо-независимая (Bizarre), Дозо-независимая (Bizarre), Зависимая от дозы и отсроченная по времени (Chronic), Зависимая от дозы и отсроченная по времени (Chronic), Отсроченная по времени (Delayed), Отсроченная по времени (Delayed), При отмене препарата (End of use), При отмене препарата (End of use), Недостаточная терапия (Failure). Недостаточная терапия (Failure).

13 Примеры классификаций DoTS DoTS трехмерная трехмерная дозозависимость дозозависимость зависимость от времени зависимость от времени чувствительность чувствительность Aronson J.K. et al, 2003

14 Факторы риска развития НПР Общие факторы, предрасполагающие к появлению НПР: Общие факторы, предрасполагающие к появлению НПР: - назначение ЛС в высоких дозах - дозирование ЛС без учета индивидуальных особенностей больного - длительное лечение - перенесенные ранее НПР - генетически обусловленные особенности - возрастные группы - Пол - Наследственность - Полипрагмазия - Наличие сопутствующей патологии

15 Дозозависимые НПР (тип А)

16 Механизмы развития неблагоприятных побочных реакций Тип А – (augmented) усиление, но с сохранением качества нормального фармакологического эффекта Тип А – (augmented) усиление, но с сохранением качества нормального фармакологического эффекта Тип В – (bizarre) качественно извращенный фармакологический эффект Тип В – (bizarre) качественно извращенный фармакологический эффект

17 Механизмы неблагоприятных лекарственных реакций Тип А –реакции хорошо описаны, обусловлены фармакологическим действием ЛС. Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Тип А –реакции хорошо описаны, обусловлены фармакологическим действием ЛС. Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания. Тип В –выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза лежит индивидуальная чувствительность человека. Тип В –выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата. В основе патогенеза лежит индивидуальная чувствительность человека.

18 Реакции типа А Возникают в результате применения обычных терапевтических доз Возникают в результате применения обычных терапевтических доз Предсказуемы и обусловлены фармакологическими и токсикологическими свойствами Предсказуемы и обусловлены фармакологическими и токсикологическими свойствами Доля НПР типа А относительно высокая Доля НПР типа А относительно высокая Смертность обычно низкая Смертность обычно низкая

19 Тип В Отклонение от нормального фармакологического действия Отклонение от нормального фармакологического действия Не развивается ожидаемый фармакологический эффект при приеме ЛС в обычных терапевтических дозах Не развивается ожидаемый фармакологический эффект при приеме ЛС в обычных терапевтических дозах Развивается неожиданно Развивается неожиданно Часто последствия серьезно угрожают здоровью и жизни Часто последствия серьезно угрожают здоровью и жизни

20 Тип А Первичный фармакологический эффект преувеличенный – кровотечения на фоне приема антикоагулянтов Первичный фармакологический эффект преувеличенный – кровотечения на фоне приема антикоагулянтов Вторичные фармакологические эффекты – экстрапирамидные реакции при приеме классических нейролептиков Вторичные фармакологические эффекты – экстрапирамидные реакции при приеме классических нейролептиков Неселективные – при приеме неселективных антагонистов адренорецепторов Неселективные – при приеме неселективных антагонистов адренорецепторов Не имеющие отношения к фармакологическим свойствам препарата – антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов Не имеющие отношения к фармакологическим свойствам препарата – антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов

21 Тип А В основе Групповой спектр НПР в группе Групповой спектр НПР в группеПричины Фармацевтическая форма Фармацевтическая форма Изменение фармакокинетических параметров Изменение фармакокинетических параметров Ухудшение чувствительности «мишени» к действию препарата Ухудшение чувствительности «мишени» к действию препарата

22 Фармацевтические причины развития реакций типа А Обусловленное свойствами лекарством Чрезмерное действие Чрезмерное действие Высокая (токсическая) местная концентрация Высокая (токсическая) местная концентрация

23 Фармакокинетические причины (тип А) Количественное ухудшение Абсорбция препарата Абсорбция препарата Распределение препарата Распределение препарата Элиминация препарата Элиминация препарата

24 Фармакокинетические причины Количественное ухудшение Абсорбция препарата Абсорбция препарата Степень: Степень: Наличие пищи - гидрохлортиазид, нитрофурантоиды Наличие пищи - гидрохлортиазид, нитрофурантоиды Лекарственные взаимодействия ослабляют эффекты Лекарственные взаимодействия ослабляют эффекты Снижение моторики ЖКТ – дигоксин Снижение моторики ЖКТ – дигоксин Состояние слизистой оболочки ЖКТ – ко-тримаксозол Состояние слизистой оболочки ЖКТ – ко-тримаксозол Пресистемная элиминация – морфин, циклоспорин Пресистемная элиминация – морфин, циклоспорин - индивидуальные различия - индивидуальные различия - заболевания печени - заболевания печени - угнетение - угнетениеЧастота: Пероральное назначение ЛС Пероральное назначение ЛС Недостаточный эффект развивается наиболее часто Недостаточный эффект развивается наиболее часто

25 Фармакокинетические причины Количественное ухудшение Абсорбция препарата Абсорбция препарата Распределение препарата Распределение препарата Региональный кровоток Региональный кровоток Кровоток в печени (ХСН-лидокаин) Кровоток в печени (ХСН-лидокаин) Эффекты старения Эффекты старения - снижение печеночного и почечного кровотока приводит к снижению элиминации - снижение печеночного и почечного кровотока приводит к снижению элиминации - увеличение объема крови поступающий в мозговой кровоток в момент сердечного выброса - увеличение объема крови поступающий в мозговой кровоток в момент сердечного выброса

26 Фармакокинетические причины Количественное ухудшение Абсорбция препарата Абсорбция препарата Распределение препарата Распределение препарата Связь с белками в плазме Связь с белками в плазме Гипоальбунемия Гипоальбунемия Конкуренция Конкуренция Связь с тканевыми белками Связь с тканевыми белками Нарушение роста зубов и костей – тетрациклины Нарушение роста зубов и костей – тетрациклины Пневмонииты - амиодарон Пневмонииты - амиодарон

27 Фармакокинетические причины Количественное ухудшение Абсорбция препарата Абсорбция препарата Распределение препарата Распределение препарата Элиминация препарата Элиминация препарата Возможно, наиболее важная причина развития НПР типа А Возможно, наиболее важная причина развития НПР типа А

28 Фармакокинетические причины Качественное ухудшение элиминации лекарств Почечная экскреция Почечная экскреция Билиарная экскреция Билиарная экскреция Метаболизм лекарств Метаболизм лекарств

29 Фармакокинетические причины Количественное ухудшение элиминации лекарств Количественное ухудшение элиминации лекарств Билиарная секреция Билиарная секреция Энтеропеченочная рециркуляция Энтеропеченочная рециркуляция Ренальная экскреция Ренальная экскреция Замедление СКФ (дигоксин, аминогликозиды, ИАПФ) Замедление СКФ (дигоксин, аминогликозиды, ИАПФ) Возраст Возраст Активный транспорт в канальцах (пенициллин, фуросемид) Активный транспорт в канальцах (пенициллин, фуросемид) Изменение рН мочи, реабсорбции в канальцах (диета) Изменение рН мочи, реабсорбции в канальцах (диета)

30 Фармакокинетические причины Количественное изменение лекарственного метаболизма Количественное изменение лекарственного метаболизма Снижение скорости метаболизма Снижение скорости метаболизма Кумуляция лекарств Кумуляция лекарств Тип А Тип А Генетический полиморфизм Генетический полиморфизм Окружающая среда Окружающая среда

31 Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Микросомальное окисление Микросомальное окисление Митохондриальное окисление Митохондриальное окисление Гидролиз Гидролиз Ацетилирование Ацетилирование Глюкуронизация Глюкуронизация

32 Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма: Количественное изменение метаболизма: Микросомальное окисление Микросомальное окисление Подсемейство цитохрома Р450 Подсемейство цитохрома Р450 Выраженные индивидуальные различия Выраженные индивидуальные различия Генетический полиморфизм Генетический полиморфизм Медленные метаболизаторы Медленные метаболизаторы Факторы окружающей среды Факторы окружающей среды Белковое недоедание Белковое недоедание Сок грейпфрута Сок грейпфрута Прием лекарственных препаратов Прием лекарственных препаратов

33 Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Микросомальное окисление Микросомальное окисление Митохондриальное окисление Митохондриальное окисление Гидролиз Гидролиз Ацетилирование Ацетилирование Глюкуронизация Глюкуронизация

34 Фармакокинетические причины Митохондриальное окисление Митохондриальное окисление Различные моноамины (фенилпропаноламин) Различные моноамины (фенилпропаноламин) Ингибирование при приеме ИМАО Ингибирование при приеме ИМАО Незначительный риск при приеме ИМАО (моклобемид) Незначительный риск при приеме ИМАО (моклобемид)

35 Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Микросомальное окисление Микросомальное окисление Митохондриальное окисление Митохондриальное окисление Гидролиз Гидролиз Ацетилирование Ацетилирование Глюкуронизация Глюкуронизация

36 Фармакокинетические причины Гидролиз Гидролиз Псевдохолинэстераза в плазме (суксаметоний) Псевдохолинэстераза в плазме (суксаметоний) Генетический полиморфизм Генетический полиморфизм Заболевания почек и печени Заболевания почек и печени

37 Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Микросомальное окисление Микросомальное окисление Митохондриальное окисление Митохондриальное окисление Гидролиз Гидролиз Ацетилирование Ацетилирование Глюкуронизация Глюкуронизация

38 Фармакокинетические причины Ацетилирование Ацетилирование Генетический полиморфизм – медленные ацетиляторы Генетический полиморфизм – медленные ацетиляторы Высокий риск: системная красная волчанка (гидралазин), периферические нейропатии (изониазид), гематотоксические реакции (дапсон) Высокий риск: системная красная волчанка (гидралазин), периферические нейропатии (изониазид), гематотоксические реакции (дапсон) Глюкуронизация Глюкуронизация Элиминация некоторых препаратов в минимальном количестве (морфин, парацетамол, этинилэстрадиол) Элиминация некоторых препаратов в минимальном количестве (морфин, парацетамол, этинилэстрадиол)

39 Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Возраст и пол Возраст и пол Возрастание процессов окисления у беременных Возрастание процессов окисления у беременных Сниженное микросомальное окисление у новорожденных Сниженное микросомальное окисление у новорожденных Ухудшение печеночного кровотока и снижение массы печени, снижение активности внутрипеченочного метаболизма у пожилых Ухудшение печеночного кровотока и снижение массы печени, снижение активности внутрипеченочного метаболизма у пожилых Влияние патологии Влияние патологии

40 Фармакокинетические причины Количественное изменение метаболизма Возраст и пол Возраст и пол Возрастание процессов окисления у беременных Возрастание процессов окисления у беременных Сниженное микросомальное окисление у новорожденных Сниженное микросомальное окисление у новорожденных Ухудшение печеночного кровотока и снижение массы печени, снижение активности внутрипеченочного метаболизма у пожилых Ухудшение печеночного кровотока и снижение массы печени, снижение активности внутрипеченочного метаболизма у пожилых Влияние патологии Влияние патологии Заболевания печени Заболевания печени ЛС метаболизирующиеся в печени чаще приводят к НПР типа А ЛС метаболизирующиеся в печени чаще приводят к НПР типа А Острый гепатит (парацетамол) Острый гепатит (парацетамол) Заболевания почек Заболевания почек Механизм неизвестен Механизм неизвестен Токсические метаболиты Токсические метаболиты

41 Неблагоприятные побочные реакции типа В

42 НПР типа В Не зависят от дозы Не зависят от дозы Не зависят от концентрации Не зависят от концентрации Идиосинкразия (серьезные) Идиосинкразия (серьезные) Реакции гиперчувствительности Реакции гиперчувствительности Аллергические\иммуноаллергические\ Аллергические\иммуноаллергические\ псевдоаллергические реакции псевдоаллергические реакции

43 Изъятые из клинической практики препараты Церивастатин – рабдомиолиз Церивастатин – рабдомиолиз Цизаприд – удлинение интервала QT Цизаприд – удлинение интервала QT Дексенфлурамин – поражение сердечных клапанов Дексенфлурамин – поражение сердечных клапанов Грепафлоксацин - удлинение интервала QT Грепафлоксацин - удлинение интервала QT Нефазодон – гепатотоксичность Нефазодон – гепатотоксичность Валдекоксиб – кожные реакции, кардиоваскулярный риск Валдекоксиб – кожные реакции, кардиоваскулярный риск

44 Разработка препаратов преклиническиеРанние РКИ Поздние КИ, постмаркетинговые СТОИМОСТЬ РАЗРАБОТКИ ?

45 Трудности дифференциальной диагностики НПР типа В Гепатонекроз – парацетамол Гепатонекроз – парацетамол Стеноз печеночных сосудов – амиодарон Стеноз печеночных сосудов – амиодарон Острый гепатит – галотан Острый гепатит – галотан Хронический гепатит – нитрофурантоин Хронический гепатит – нитрофурантоин Гранулема печени – хинин Гранулема печени – хинин Холестатический гепатит – эритромицин Холестатический гепатит – эритромицин Холангиты – гидролазин Холангиты – гидролазин Фиброз – метотрексат Фиброз – метотрексат Синдром Бадда-Киари - бисульфан Синдром Бадда-Киари - бисульфан

46 Непредсказуемые, отсроченные, Непредсказуемые, отсроченные, идентичная клиническая картина с другими заболеваниями, идентичная клиническая картина с другими заболеваниями, отсутствие достоверных диагностических тестов отсутствие достоверных диагностических тестов Нет четкого понимания механизмов развития НПР Нет четкого понимания механизмов развития НПР

47 Химическое равновесие метаболитов препарат Неактивные метаболиты Активные метаболиты Токсический эффект со стороны «мишени» Элиминация

48 Активные метаболиты и идиосинкразии Изониазид – высокий риск полинейропатии и поражения печени у медленных ацетиляторов Изониазид – высокий риск полинейропатии и поражения печени у медленных ацетиляторов Азатиоприн – высокий риск поражения костного мозга у меделнных метиляторов Азатиоприн – высокий риск поражения костного мозга у меделнных метиляторов Парацетамол – активация CYP и высокий риск поражения печени при приеме антиконвульсантов Парацетамол – активация CYP и высокий риск поражения печени при приеме антиконвульсантов

49 Тип В – действительно дозонезависимые? Идиосинкразия – обычно при использовании высоких суточных доз Идиосинкразия – обычно при использовании высоких суточных доз Высокая нагрузка активными метаболитами при приеме максимальных доз Высокая нагрузка активными метаболитами при приеме максимальных доз Высокий риск снижения толерантности эндогенных белковых переносчиков при увеличении удельного веса гаптенов Высокий риск снижения толерантности эндогенных белковых переносчиков при увеличении удельного веса гаптенов Uetrecht 1999, Park et al.,1998

50 Доказательства иммунологического генеза реакций типа В Клинические проявления Клинические проявления Лихорадка, антралгия, лимфоаденопатии, кожные реакции Лихорадка, антралгия, лимфоаденопатии, кожные реакции Длительность Длительность Отсроченные, быстрая изменчивость клинического проявления Отсроченные, быстрая изменчивость клинического проявления Лабораторные тесты Лабораторные тесты Антитела к ЛС, новые антигены, классические антитела, эозинофилия, положительная пролиферация лимфоцитов (in vitro) Антитела к ЛС, новые антигены, классические антитела, эозинофилия, положительная пролиферация лимфоцитов (in vitro) Комплекс HLA Комплекс HLA

51 Генетический генез типа В Скудная база данных Скудная база данных Мультифакторное влияние (окружающая среда) Мультифакторное влияние (окружающая среда) Идиосинкразия Идиосинкразия

52 Заключение Неизвестные механизмы Неизвестные механизмы Биоактивация процессов метаболизма Биоактивация процессов метаболизма Иммунологические реакции часто протекают параллельно с цитотоксическими Иммунологические реакции часто протекают параллельно с цитотоксическими HLA-гаплотипирование позволяет выявить пациентов с высоким риском НПР HLA-гаплотипирование позволяет выявить пациентов с высоким риском НПР Необходимо проведение фармакогенетических исследований редких НПР Необходимо проведение фармакогенетических исследований редких НПР

53 Патофизиологические аспекты развития неблагоприятных побочных реакций у лиц пожилого и старческого возраста

54 Заболеваемость и коморбидность возрастает с возрастом Заболеваемость и коморбидность возрастает с возрастом с возрастом возрастает количество принимаемых препаратов с возрастом возрастает количество принимаемых препаратов

55 Неподходящая пожилому возрасту лекарственная терапия Критерии Биирса (2003) Критерии Биирса (2003) Преобладает прием % препаратов неподходящих для пациентов пожилого возраста Преобладает прием % препаратов неподходящих для пациентов пожилого возраста

56 Факторы риска нежелательных лекарственных реакций Изменения фармакокинетики препарата Изменения фармакокинетики препарата изменение фармакодинамики препарата изменение фармакодинамики препарата

57 фармакокинетика Биодоступность Биодоступность Распределение в органах и тканях Распределение в органах и тканях Концентрация препарата в плазме Концентрация препарата в плазме

58 фармакокинетика Биодоступность обычно простая диффузия, обычно простая диффузия, снижение интенсивности механизмов переноса ЛС, снижение интенсивности механизмов переноса ЛС, снижение скорости метаболизма при первичном прохождении ЛС снижение скорости метаболизма при первичном прохождении ЛС

59 Фармакокинетика Распределение в органах и тканях Изменение связи ЛС с белками, Изменение связи ЛС с белками, Изменение структуры и функционального состояния всех важных систем организма Изменение структуры и функционального состояния всех важных систем организма

60 Распределение ЛС в органах и тканях Снижение объема распределения гидрофильных препаратов Концентрация в плазме Концентрация в плазме Препараты с узким терапевтическим действием

61 Распределение ЛС в органах и тканях Увеличение объема распределения жирорастворимых препаратов Увеличение периода полувыведения Риск накопления ЛС в организме

62 Выведение препарата Метаболизм в печени Интенсивность печеночного кровообращения Интенсивность печеночного кровообращения - сердечная недостаточность - сердечная недостаточность Ферменты цитохрома Р 450 (1 фаза метаболизма ЛС) Ферменты цитохрома Р 450 (1 фаза метаболизма ЛС) Коньюгация (2 фаза метаболизма ЛС) = Коньюгация (2 фаза метаболизма ЛС) = Существенные индивидуальные различия Существенные индивидуальные различия

63 Выведение препарата Почечная функция Почечная функция Скорость клубочков фильтрации (СКФ) снижается на 1 мл\мин каждый год у людей старше 40 лет Скорость клубочков фильтрации (СКФ) снижается на 1 мл\мин каждый год у людей старше 40 лет Повышение способности к быстрому развитию дегидратации, сердечной недостаточности, низкому уровню системного давления, инфекциям Повышение способности к быстрому развитию дегидратации, сердечной недостаточности, низкому уровню системного давления, инфекциям Недостоверные данные концентрации креатинина в плазме, необходимо оценивать СКФ Недостоверные данные концентрации креатинина в плазме, необходимо оценивать СКФ

64 Регулирование дозирования ЛС в зависимости от функционального состояния почек (примеры) Дигоксин Дигоксин ИАПФ\блокаторы АТ ИАПФ\блокаторы АТ Калий-сберегающие диуретики Калий-сберегающие диуретики Некоторые β-блокаторы Некоторые β-блокаторы Некоторые антибиотики Некоторые антибиотики НПВС НПВС Н 2 -гистаминовые блокаторы Н 2 -гистаминовые блокаторы Пероральные сахароснижающие Пероральные сахароснижающие Большинство опиоидные анальгетики Большинство опиоидные анальгетики Некоторые антиэпилептики Некоторые антиэпилептики Литий Литий Анксинолитики и антидепрессанты Анксинолитики и антидепрессанты Антипсихотики Антипсихотики НМГ НМГ Рентгеноконтрастные средства Рентгеноконтрастные средства

65 Важные изменения фармакодинамики Регуляция артериального давления Регуляция артериального давления Изменения функционального состояния ЦНС Изменения функционального состояния ЦНС Изменения функционального состояния ЖКТ Изменения функционального состояния ЖКТ

66