Учебный практикум: Подготовка оценщиков по БЭ Киев, октябрь 2009 года Биовейверы на основе СБК Доктор Хенрике Поттхаст (h.potthast@bfarm.de) Учебный практикум: - презентация

1 Учебный практикум: Подготовка оценщиков по БЭ Киев, октябрь 2009 года Биовейверы на основе СБК Доктор Хенрике Поттхаст Учебный практикум: Подготовка оценщиков по БЭ, Киев, октябрь 2009 года Всемирная организация здравоохранения

2 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October |2 | Предпосылки для заявок\решений по биовейверу на основе Системы биофармклассификации (СБК) ВОЗ – Серия техотчетов 937, май 2006 года Приложение 7: Многоисточниковые лекарственные средства (генерики): указания по требованиям к регистрации для установления взаимозаменяемости Приложение 8: Предложение отказаться от требований по биоэквивалентности ин виво для Образцового перечня ВОЗ с жизненно необходимыми лекарствами немедленного высвобождения, твердыми пероральными лекарственными формами FDA – Указания предприятиям: Отказ от исследований по биоэквивалентности ин виво для пероральных лекарственных твердых форм немедленного высвобождения с содержанием некоторых активных веществ/активных ингредиентов на основе системы биофармацевтической классификации (2000 год) Указания ЕС:Примечание к руководству по исследованию биодоступности и биоэквивалентности Комитет по патентованным лекарственным препаратам/EWP/QWP/1401/98; раздел 5.1

3 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October |3 | Определения Биовейвер на основе СБК носит определение анализов «биоэквивалентности» ин витро вместо ин виво сопоставления анализируемого и контрольного препаратов....не носит определения неэквивалентного анализа

4 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October |4 | Определения Согласно указаний FDA: Биовейверы на основе СБК предназначены лишь для исследований биоэквивалентности. Они не относятся к исследованиям биодоступности пищевого воздействия либо каким-то другим фармакокинетическим исследованиям. (например, относ. биодоступности)

5 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October |5 | Определения Биодоступность – скорость и степень, при которых лекарственное вещество... становится доступным в общей системе (характеристика препарата!) Биоэквивалентность –эквивалентная биодоступность в пределах предустановленных рамок приемлемости Фармацевтическая эквивалентность Биоэквивалентность Биоэквивалентность Терапевтическая эквивалентность

6 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October |6 | Биовейвер на основе СБК Как правило требуется проведения анализов на биоэквивалентность ин виво но таких исследований можно избежать, если отсутствие отличий в результатах работы ин виво можно обосновать удовлетворительными данными ин витро. по пероральным лекарственным формам немедленного высвобождения системного действия!

7 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October |7 | Биовейвер на основе СБК Оценка лекарственного вещества и лекарственного препарата Лекарственное вещество фармакодинамические/терапевтические аспекты физико-химические аспекты Лекарственный препарат растворение ин витро

8 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October |8 | Биовейвер на основе СБК Обоснование биовейвера на основе ………критериев, которые происходят из понятий, лежащих в основе Системы биофармацевтической классификации......

9 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October |9 | Биовейвер на основе СБК Система биофармацевтической классификации (СБК) растворение лекарственное средство лекарственное вещество в растворе перенос через мембрану лекарственное вещество в системе упрощенный механистический взгляд на биодоступность

10 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Рис.1: Физико-химические свойства, воздействующие на всасывание (после перорального введения) [Х. ван де Ваиербеемд/ Eur J Pharm Sci 7 (1998 год), 1-3] Точка плавления Заряд ИонизацияH-связь Липофильность ОбъемФорма Распределение заряда Амфифильность Растворимость

11 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Растворимость Проницаемость Растворение На чем зиждется СБК

12 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Высокая растворимость наивысшая единичная доза полностью растворяется в 250 мл либо в меньшем объеме водного раствора при уровне pH (37 °C) выработка pH-растворимого профиля ловушка: следует изучить возможные проблемы стабильности Обсуждение по промежуточной растворимости, т.e., pH- зависимой (высокой) растворимости Определение низкой растворимости?

13 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Высокая проницаемость Указания ЕС: Линейное и полное всасывание снижает возможность лекарственной формы немедленного высвобождения повлиять на биодоступность Указания FDA: абсолютная БД >90 % Указания ВОЗ: как минимум 85% всасывания в человеческом организме Данные о человеке - предпочтительны; данные ин витро можно смело подавать при достаточном обосновании и достоверности Определение низкой проницаемости?

14 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Методы исследования проницаемости Исследования ФК (например, абсолютная БД или исследования баланса массы) Исследования желудочно-кишечной перфузии у человека На животных образцах Клеточные линии Caco 2 либо какие-то другие подходящие валидированные клеточные линии (модели в реальных условиях либо ин витро только для пассивно переносимых АФИ) Обратить внимание: указанные методы оценивают поглощенную дозу за фракцию БД, которую можно снизить существенно метаболизмом первого пути (см. например Пропранолол)

15 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК

16 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Оценка РИСКОВ (см. напр. указания ВОЗ; раздел 9.2 и 5.1.(a)) лекарства для применения в критических случаях лекарства узкого терапевтического индекса документальные свидетельства по проблемам БД или БЭ научные доказательства воздействия полиморфов АФИ, вспомогательных веществ или технологического процесса на БЭ

17 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК ….Оценка рисков: процедуру биовейвера можно применять только в том случае, если риск неправильного решения по биовейверу и оценки последствий (от неправильного решения по эквивалентности на основе биовейвера) для общественного здоровья и рисков для отдельных пациентов, перевешивается потенциальными выгодами, которые поступят от выбранного биовейвера, … [Серия техотчетов ВОЗ, 937, 2006 год; Приложение 8] является ли концепция обоснованной с научной точки зрения?

18 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК ….если поглощенная доза за фракцию точно такая же, то организм человека так и должен всегда поступать с поглощенным соединением …Даже в состоянии болезни этот аргумент все равно не теряет актуальности. [Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117] Фаассен и ученики о Фармакокинетике что происходит с лекарственным веществом из- за препарата?

19 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Когда результатов ин витро достаточно для оценки биоэквивалентности? Когда анализы биоэквивалентности ин витро вместо ин виво являются научно обоснованными (или даже более ограничивающими)? Минимизация рисков путем расследованиянаихудшего случая? Какого из расследований ин витро может быть достаточно ?

20 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК задачи по растворению ин витро контроль качества обоснование малейших изменений (вариаций) корреляция ин витро – ин виво (например, существенные вариации; мостиковая связь) дополняет исследования по БЭ биовейвер на основе пропорциональнсоти биовейвер на основе СБК ….

21 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК предпосылки для растворения ин витро логичные, показывающие стабильность, отвалидированные методы методы вычленения методы, предусматривающие воспроизводимость методы биосоответствия (?) ……один подходит везде?!

22 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК растворение ин витро и понятие СБК удовлетворить предпосылки обеспечить минимизацию рисков обосновать отсутствие отличий биосоответствие?!

23 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Сравнение ин витро пероральных лекарственных средств немедленного высвобождения (А и К) первый вариант: очень быстро растворяющиеся препараты Как минимум 85 % указанного объема растворяется на протяжение 15 минут в каждой из трех буферных сред (pH 1.2, pH 4.5 ацетатный буфер, pH 6.8 фосфатный буфер) – поэтому никаких дальнейших сравнений профиля А и К препарата уже не надо настоятельно рекомендуются логичные, отвалидированные условия\методы для проведения опытов!

24 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Сравнение ин витро пероральных лекарственных средств немедленного высвобождения (А и К) второй вариант: быстро растворяющиеся препараты Как минимум 85 % указанного объема растворяется на протяжение 30 минут в каждой из трех буферных сред (pH 1.2, pH 4.5 ацетатный буфер, pH 6.8 фосфатный буфер) настоятельно рекомендуются логичные, отвалидированные условия\методы для проведения опытов!

25 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Условия для опытов: Указания ЕС – пока нет конкретной информации Указания FDA США – условия из Фармакопеи США 50 вращений\минуту (лопасть) или 100 вращений\минуту (корзинка); 900 мл; буфер Фармакопеи США; 37 °C ВОЗ – 75 вращений\минуту (лопасть) или 100 вращений\минуту (корзинка); 900 мл или менее; буфер Фармакопеи США; 37 °C все: без поверхностно активных веществ!

26 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Сравнение ин витро пероральных лекарственных средств немедленного высвобождения (А и К) Доказательство схожести профилей растворения у А и К например, с использованием критерия Фишера, если схожесть еще не очевидна (см. например, указания ВОЗ разд. 9.2 или прилож. 2 теперешних указаний ЕС; примечание – предпосылки)

27 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Критерий Фишера В основе значения приемлемости находится 10 %-я разница в профилях одинаковые профили: f2 =100 схожие профили: f2 между 50 и 100 любые другие логичные/обоснованные анализы возможны!

28 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Требование: или очень быстрое илипохожее растворение ин витро насколько схожий есть схожим? обсуждение отличий как правило не подходит

29 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Биовейвер растворения ин витро на основе СБК без корреляции ин витро ин виво без условий биоэквивалентности (кроме pH) концепция для обоснования отсутствия отличий!

30 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Оценка вспомогательных веществ (например, крупный объем, возможные взаимодействия....; например, Изониазид J Pharm Sci 96 март 2007 года: …изменения в проницаемости вследствие взаимодействия вспомогательных веществ невозможно обнаружить ин витро…) Оценка технологических процессов в привязке к важным физико-химическим свойствам

31 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Вспомогательные вещества – в общем -Должны быть известны -Должны применяться в обычном объеме -Без соответствующего воздействия на процесс всасывания Предпочтительно для лекарств класса I и заявлено для класса III: те же самые вспомогательные вещества в в тех же объемах, что и контрольные По количеству и качеству самые важные вспомогательные вещества должны совпадать

32 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК При условии, что растворяемость лекарственного средства - высокая, проницаемость – ограничена, вспомогательные вещества не воздействуют на кинетику, вспомогательные вещества не взаимодействуют,.....

33 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК....тогда очень быстрое растворение (как минимум >85% за 15 минут) анализируемого и контрольного могут обеспечить схожие характеристики препаратов потому что процесс всасывания вероятно не зависит от растворения и не связанных с препаратом … ограниченной кинетики всасывания вследствие низкой проницаемости лекарственного средства и/или опорожнения кишечника Биовейвер по препаратам III класса СБК (см. указания ВОЗ)

34 Класс III СБК?! Рис. 1. Средние профили растворения ин витро метформина по таблетке 500мг немедленного высвобождения Глюкофаг ® или Глюкофит ® в 0.1 гидрохлориде натрия (, ) pH 4.6 (, ) и pH 6.8 (, ) буферном растворе. Время в минутах Сколько процентов растворилось Шень и ученики\Европейский журнал фармнаук 22 (2004 год)

35 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Класс III СБК?! Рис. 2. Средние профили концентрации в плазме по времени ин виво метформина на 12 здоровых испытуемых из Китая перорального введения 500мг-ой таблетки немедленного высвобождения Глюкофага ( ) или Глюкофита ( ). Fig. Шень и ученики\Европейский журнал фармнаук 22 (2004 год) Концентрация Время в часах

36 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Класс III СБК?! Рис. 1. Сравнение средних профилей таблеток циметидина, высвобожденного за какое-то время, с содержанием кополимера метакрилата и таблеток Тагамета ® в разных средах. Каждое значение – это средняя величина из шести наблюдаемых. Данные по таблетке Тагамет ® были получены из анализов растворения в 0.01 гидрохлориде натрия N (HCI) и из воспроизводимого желудочного сока без панкреатина (SIFsp): (a) 0.01N HCI, pH 2; (b) фосфатного буфера, pH 4.5; (c) SIFsp, pH 6.8; и (d) из воспроизводимого желудочного сока натощак, pH 6.5 панкреатин. Clin Pharmacokinet. Jantratid et al 2006

37 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Класс III СБК?! Рис. 2. Сравнение средних профилей концентрации циметидина в плазме в определенный отрезок времени, полученных после введения единичной пероральной дозы таблеток циметидина с содержанием кополимера метакрилита или таблеток Тагамета ®. Каждая из точек представляет среднюю концентрацию циметидина в плазме (стандартная погрешность) на 12 испытуемых. Clin Pharmacokinet. Jantratid et al 2006 Время в часах Концентрация лекарства в плазме

38 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Для препаратов, которые демонстрируют.... очень высокую проницаемость растворяемость, зависящую от pH в физиологически соответствующем диапазоне pH.....предлагается класс промежуточной растворяемости [Полли и ученики J Pharm Sci 93 (2004 год) 1375; см. указания ВОЗ]

39 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК С зависимыми от среды pH, растворимыми, высокопроницаемыми, слабокислотными и ионизируемыми лекарственными соединениями можно обращаться как с лекарствами класса I СБК (например, глава 8 в: Лекарственная биодоступность, ван де Ватербеемд, Леннернас, Артюрссон (edts) 2003 год Wiley-VCH) требования по растворению ин витро согласно указаний ВОЗ Как минимум 85% на протяжение 30 мин. при pH 6.8 и анализов по критериям Фишера (f2) по профилям pH 1.2 и 4.5 но без биовейвера для слабых основных лекарств

40 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК можно использовать содержательные литературные данные для характеристик лекарственных субстанций (и вспомогательных веществ) данные, имеющие отношение к препарату, следует готовить фактически всегда по тому или иному лекарственному средству

41 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Биовейвер на основе СБК это не просто растворение ин витро: здесь имеется в виду, что растворение ин витро это важная часть заявки на получение биовейвера на основе СБК

42 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Существующая рекомендация по лекарствам против туберкулеза для Рифампицина не нужно никакого биовейвера на основе СБК регулярный биовейвер на основе СБК возможен для левофлоксацина и офлоксацина (быстрое растворение) на данный момент биовейвер на основе СБК возможен для изониазида (ловушка: вспомогательные вещества!), этамбутола и пиразинамида при условии демонстрации того же самого очень быстрого растворения (А и К) см. недавно опубликованные документы на конкретные темы с указаниями ВОЗ на:

43 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Несколько замечаний: оценка биофармацевтических свойств (с необходимыми основополагающими исходными данными по фармакокинетике!!) чистая оценка фармакокинетики различия между растворимостью (АФИ) и растворением (результаты работы лекарственного средства) объем среды растворения (900 и 500 мл) здесь не играет роли (без беспокойств на тему гидродинамики; свежие результаты); условия достаточного разбавления! скорей взаимосвязь ин витро /ин виво, нежели корреляция!! обратите внимание на отличия относительно оценки вспомогательных веществ!!

44 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК Becker C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger HE, Kopp S, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Pyrazinamide; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: Пиразинамид; J Pharm Sci Feb 12; [Epub ahead of print] Becker C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger HE, Kopp S, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S, Barends DM Becker C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger HE, Kopp S, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: ethambutol dihydrochloride; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: этамбутамола дигидрохлорид; J Pharm Sci Apr;97(4): Becker C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger HE, Kopp S, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S, Barends DM Vogt M, Derendorf H, Krämer J, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S, Dressman JB, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: prednisone; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: преднизон; J Pharm Sci Jun;96(6): Vogt M, Derendorf H, Krämer J, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S, Dressman JB, Barends DM Becker C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger HE, Kopp S, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S, Barends DM; International Pharmaceutical Federation, Groupe BCS: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: isoniazid; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: изониазид; J Pharm Sci Mar;96(3): Becker C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger HE, Kopp S, Midha KK, Shah VP, Stavchansky S, Barends DM; International Pharmaceutical Federation, Groupe BCS Kalantzi L, Reppas C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Stavchansky SA, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: acetaminophen (paracetamol); Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: ацетаминофен (парацетамол); J Pharm Sci Jan;95(1):4-14. Kalantzi L, Reppas C, Dressman JB, Amidon GL, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Stavchansky SA, Barends DM

45 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Potthast H, Dressman JB, Junginger HE, Midha KK, Oeser H, Shah VP, Vogelpoel H, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: ibuprofen; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: ибупрофен; J Pharm Sci Oct;94(10): Potthast H, Dressman JB, Junginger HE, Midha KK, Oeser H, Shah VP, Vogelpoel H, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: ibuprofen; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: ибупрофен; J Pharm Sci Oct;94(10): Kortejärvi H, Yliperttula M, Dressman JB, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: ranitidine hydrochloride; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: ранити- дина гидрохлорид; J Pharm Sci Aug;94(8): Kortejärvi H, Yliperttula M, Dressman JB, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: ranitidine hydrochloride; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения: ранити- дина гидрохлорид; J Pharm Sci Aug;94(8): Verbeeck RK, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms based on biopharmaceutics classification system (BCS) literature data: хингамина фосфат, сульфат и гидрохлорид; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения на основе системы биофармацевтической классификации (СБК) данные литературы: J Pharm Sci Jul;94(7): Verbeeck RK, Junginger HE, Midha KK, Shah VP, Barends DM: Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms based on biopharmaceutics classification system (BCS) literature data: хингамина фосфат, сульфат и гидрохлорид; Монографии по биовейверу для пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения на основе системы биофармацевтической классификации (СБК) данные литературы: J Pharm Sci Jul;94(7): ………. Биовейвер на основе СБК

46 Workshop: Training of BE Assessors, Kiev, October | Биовейвер на основе СБК БЛАГОДАРЮ ЗА ВАШЕ ВНИМАНИЕ!