Регистрационное досье и документация по GMP - Европейские требования Мешковский А.П. Московский медуниверситет им. И.М. Сеченова E-mail: meshkvskijj@rambler/ru. - презентация

1 Регистрационное досье и документация по GMP - Европейские требования Мешковский А.П. Московский медуниверситет им. И.М. Сеченова

2 Регистрация и GMP в ЕС2 Важнейшие элементы системы обеспечения качества лекарств на национальном уровне

3 Регистрация и GMP в ЕС3 Какой элемент главнее? Традиционно в СССР и в первые годы суверенной России в центре работы по качеству ЛС находилась фармакопея. В 1999 г. акцент сдвинулся в сторону GMP В последние годы много говорилось о сертификации и декларировании соответствия в сети распределения Фактически в центре - система регистрацииии лекарственных продуктов

4 Регистрация и GMP в ЕС4 Лаборатории Фармакопеи Инспекции GMP Регистрация Фактически в центре системы процесс регистрацииии продуктов КАЧЕСТВО

5 Регистрация и GMP в ЕС5 Позиция международных экспертов – 1985 г. Создать (или укрепить существующий) орган по нормативному контролю лекарств с целью обеспечения надлежащей регистрацииии медикаментов приемлемого качества и безопасности Из доклада международной конференции экспертов «Рациональное использование лекарств», раздел «Обязанности правительств» Найроби, Кения, ноябрь 1985 г.

6 Регистрация и GMP в ЕС6 Качество лекарственного продукта: «трехпалубное» определение Пригодность к применению (по назначению) Соответствие всем положениям регистрацииионного досье (и лицензии на производство, включая GMP) Соответствие официальной спецификации (и всем другим официальным требованиям)

7 Регистрация и GMP в ЕС7 Формат регистрацииионного досье - системообразующий элемент Порядок регистрацииии и, прежде всего, формат (структура) регистрацииионного досье во многом определяет порядок разработки, стандарты GXP и др. Учитывая особую роль формата важно правильно выбрать его из имеющихся вариантов Целесообразно ориентироваться на формат ICH, признанный в Евросоюзе, США и Японии - т.н. «Общий технический документ» (ОТД )

8 Регистрация и GMP в ЕС8 Лаборатории Фармакопеи Инспекции GMP ОТД CTD-Q Контуры современной системы обеспечения фармацевтического качества КАЧЕСТВО CTD-Q - раздел «Качество» регистрации. досье

9 Регистрация и GMP в ЕС9 Регистрационное досье или регистрацииионные материалы? Досье четко структурировано Разделы и подразделы имеют единую нумерацию (до 5-го уровня) После регистрацииии продукта все документы раздела Качество считаются утвержденными и не подлежат изменению без согласования с регистрацииионным органом

10 Регистрация и GMP в ЕС10 Общий технический документ: источники информации «Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС». Киев, Морион, 2002 CTD ICH М4 ( Указания для заявителей (Notice to Applicants, Eudralex Vol. 2B : NTA Guidance, June ( 2/b/ctd_ pdf) Часто задаваемые вопросы (Q&A Document. Важно подчеркнуть: ОТД – только формат; содержание определяется другими документами

11 Регистрация и GMP в ЕС11 Общий технический документ ICH М4 Модуль 1 Региональная административная информация Оглавление заявки Не является частью ОТД ОТД Модуль 2 Модуль 3 Качество Модуль 4 Отчеты о до- клинике Содержание ОТД 2.1 Введение к ОТД 2.2 Общее резюме по качеству 2.3 Обзор доклинических данных 2.4 Резюме доклинических данных 2.6 Обзор клинических данных 2..5 Резюме клинических данных 2.7 CTD-Q Модуль 5 Отчеты о клинике

12 Регистрация и GMP в ЕС12 Модуль 1 Административная (региональная) информация 1.1 Оглавление 1.2 Форма заявки 1.3 Инструкция по применению, листок-вкладыш Заявление эксперта по Обзору качества 1.5 особые требования в зависимости от типа заявки (бумажная, сокращенная, био аналоги т.п.) 1.6 Риск для окружающей среды (ГИO?) 1.7 Орфанные препараты 1.8, 1.9 Фармаконадзор, КИ

13 Регистрация и GMP в ЕС13 Модуль 2 Общий обзор раздела Качество (то, что будут читать в первую очередь) Обзор соответствует содержанию и формату материала Модуля 3. Не должен включать информации, не отраженной в Модуле 3 или в других разделах Выделены критические параметры продукта Обоснование случаев отступления от руководств Резюме открытой части Досье на субстанцию (Drug Master File, ASMF) Позволяет получить общее представление о проблемах в сфере качества продукта и их взаимосвязи

14 Регистрация и GMP в ЕС14 Модуль 3 Качество 3.1 Оглавление Модуля Регистрационные материалы: -S: лекарственная субстанция -P: готовый препарат (лек форма) -А: приложения -R: региональные материалы важнейшие литературные отсылки

15 Регистрация и GMP в ЕС S.1- Общая информация о субстанции 3.2.S.1.1 Номенклатура: - ИНН, другое непатентованное - фармакопейное наименование - химическое(ие) название (я) - код или другое внутреннее название - по CAS (Chemical Abstracts Service)

16 Регистрация и GMP в ЕС16 Отступление: важнейшие документы ICH Q1 Стабильность Q2(R1) Валидация аналитических методик Q3A(R2) Примеси в новых субстанциях Q5 Качество биотехнологических препаратов Q6A Спецификации: методы испытаний и критерии приемлемости Q8 Фармацевтическая разработка Q9 Управление рисками качества Q10 Система качества М4 Общий технический документ (структура регистрацииионного досье)

17 Регистрация и GMP в ЕС S.1. - Общая информация (для новых субстанций) 3.2.S.1.2 Структура Структурная формула, включая стереохимию, брутто формула, молекулярная масса 3.2. S 1.3 Свойства Физико-химические и другие важный свойства см. методические указания ICH: Q8, Q6A, Q6B

18 Регистрация и GMP в ЕС S.2 - Производство субстанции 3.2. S 2.1 производитель (производители) 3.2. S 2.2 описание производственного процесса и контроля процессов 3.2. S 2.3 контроль материалов 3.2. S 2.4 контроль критических стадий 3.2. S 2.5 валидация или оценка процессов (в первую очередь для стерильных) материалы ЕС

19 Регистрация и GMP в ЕС19 Отступление: active substance master file Дженериковый производитель не располагает данными об условиях производства субстанции Он ссылается на Active Substance Master File (раньше Drug Master File) - досье на лекарственную субстанцию?

20 Регистрация и GMP в ЕС S.2 - Производство субстанции - продолжение 3.2.S2.6 разработка производственного процесса: описание всех изменений процесса или площадки в ходе наработки материалов для до клиники, клиники, работы пилотной установки и т.п. Q8, Q6A, Q6B, Q3A

21 Регистрация и GMP в ЕС S.2 - Производство субстанции - примечание Для субстанций, получаемых биотехнологическим путем - дополнительные требования в части информации о производстве, см. методические указания ICH Q5A Q5B, Q6B

22 Регистрация и GMP в ЕС S.3 - Характеризация (для новых субстанций) 3.2.S.3.1 выяснение структуры и других характеристик Подтверждение структуры, основанное на схеме синтеза и специальных видах анализа Возможность изомеризма и полиморфизма, стереохимическая идентификация Q8

23 Регистрация и GMP в ЕС S Примеси Органические примеси Неорганические примеси Следы растворителей

24 Регистрация и GMP в ЕС S Примеси - продолжение Информация о примесях в соответствии с методическими указаниями ICH: Q3A, Q3C, Q5C, Q6A, Q6B

25 Регистрация и GMP в ЕС25 Примеси - расшифровка Неорганические примеси (как правило, идентифицированные): Реактивы, катализаторы и т.п. Тяжелые металлы Неорганические соли Фрагменты фильтров и т.п.

26 Регистрация и GMP в ЕС S.4 - Контроль субстанций (нумерация подразделов опущена) Спецификации Q6A, Q6B аналитические методики Q2A, Q6B валидация аналитических методик Q2A, Q2В, Q6B результаты анализа серий Q3А, Q3С обоснование спецификаций Q3А, Q3С, Q6A, Q6B

27 Регистрация и GMP в ЕС S.5 - Стандартные образцы Информация о стандартных образцах, использованных для анализа субстанции Q6A, Q6B

28 Регистрация и GMP в ЕС S.6 - Упаковочно- укупорочная система Описание упаковочно-укупорочной системы, включая спецификации всех материалов первичной упаковки. Спецификации должны включать описание, испытания подлинности, критические размеры (при необходимости с рисунками). Необходимо включать используемые не фармакопейные методы испытаний (при необходимости с результатами овализации).

29 Регистрация и GMP в ЕС S.7 - Стабильность Обзор и выводы по стабильности Q1A, Q1B, Q5С Обязательство вести испытания стабильности после регистрацииии и протокол испытаний Q1A, Q5С S 7.3 Данные по стабильности Q1A, Q1B, Q2А, Q2B, Q5С

30 Регистрация и GMP в ЕС Р.1 - Описание и состав лекарственного продукта Описание лекарственной формы Q6A, Q6B

31 Регистрация и GMP в ЕС31 Описание и состав лекарственного продукта (расшифровка) описание лек формы состав на одну дозу функции компонентов спецификации качества (фармакопейные и др.) описание вспомогательного компонента (растворителя) описание упаковочно-укупорочной системы Q8

32 Регистрация и GMP в ЕС Р.2 - Фармацевтическая разработка Цель ФР - создать качественный продукт и воспроизводимый процесс результаты ФР являются основанием для спецификаций на готовый продукт и параметров производственного контроля: для определения критических точек и допустимых значений контролируемых величин

33 Регистрация и GMP в ЕС33 Фармацевтическая разработка - продолжение Свойства субстанций, влияющие на качество продукта обоснование выбора прописи, совместимость с вспомогательными веществами разработка, оптимизация и валидация технологического процесса, его устойчивость упаковочно-укупорочная система микробиология Q6A, Q6B, Q8

34 Регистрация и GMP в ЕС Р.3 - Производство готового продукта Производитель (производители) название, адрес и сфера ответственности каждого производителя, в т.ч. по контракту, с указанием каждой площадки, цеха, контрольной лаборатории Исходные материалы Перечень всех компонентов, используемых в производстве, их количество на серию, включая избыток, ссылка на спецификации качества

35 Регистрация и GMP в ЕС Р Описание технологического процесса Технологическая схема, отражающая стадии процесса, с указанием критических этапов и контрольных точек Текстовое описание процесса, включая упаковку, с перечислением операций и с указанием масштаба Q6B

36 Регистрация и GMP в ЕС Р Контроль критических этапов и полупродуктов Критические этапы: Испытания и критерии приемлемости (с обоснованием, включая экспериментальные данные) выполняемые на критических этапах производственного процесса Полупродукты: Качество и контроль полупродуктов, выделяемых в процессе производства Q8, Q2А, Q2B, Q6А, Q6B

37 Регистрация и GMP в ЕС Р Валидация или оценка процессов Описание, документация и результаты валидационных исследований или изучения критических производственных процессов или методов контроля, например, процесса стерилизации или асептического розлива. Q6B

38 Регистрация и GMP в ЕС Р.4 - Контроль вспомогательных веществ Спецификации Q6А, Q6B Аналитические методы Q2А, Q6B Валидация аналитических методик Q2А, Q2В, Q6B Обоснование спецификаций Q3С, Q6В

39 Регистрация и GMP в ЕС39 Р.4 - Контроль вспомогательных веществ продолжение Вспомогатедльные вещества человеческого или животного происхождения (желатина, в т.ч. капсулы - опасность коровьего бешенства): источники, спецификации (см. А 2) Q5А, Q5D, Q6B Н овые вспомогатедльные вещества (впервые используемые в лекарственных продуктах): полное описание производства, характеризации и контроля, ссылки на данные по безопасности в формате данных по активным субстанциям

40 Регистрация и GMP в ЕС Р.5 - Контроль лекарственного продукта Спецификация (и) Q3В, Q6А, Q6B Аналитические методы Q2А, Q6B Валидация аналитических метик Q2А, Q2В, Q6B Результаты анализа серий Q3В, Q3С, Q6А, Q6B Характеризация примесей Q3В, Q5С, Q6А, Q6B Обоснование спецификаций Q3В, Q6А, Q6B

41 Регистрация и GMP в ЕС Р.6 - Стандартные образцы Стандартные образцы или материалы - если не представлено ранее (S 5)

42 Регистрация и GMP в ЕС Р.7 - Упаковочно- укупорочная система Описание упаковочно-укупорочной системы, включая название и спецификации каждого материала, использованного в изготовлении каждого компонента первичной упаковки. Спецификации должны включать описание, с рисунками и размерами. При необходимости должны использоваться валидированные не фармакопейные методы

43 Регистрация и GMP в ЕС Р.8 - Стабильность Р 8.1 Обзор и выводы по стабильности Р 8.2 Обязательство проводить пострегистрацииионное изучение стабильности и протокол Р 8.3 Данные по стабильности. Обобщенные данные относительно вида исследований, протоколов и результатов, включая выводы относительно условий хранения, сроков годности и т.п. Q1A, Q2A, Q1B, Q2B, Q3B, Q5C, Q6A

44 Регистрация и GMP в ЕС44 А - Приложения А 1 Здания и оборудование (для биотехнологических препаратов) А 2 Безопасность потенциально опасных вспомогательных веществ (коровье бешенство, вирусная безопасность)

45 Регистрация и GMP в ЕС45 R - Региональная информация (примеры) Протоколы серий (США) Пакет данных по валидации методов (США) Схема валидации (ЕС)