БАЛАНС МАРКЕРОВ ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО ТОНУСА И ФИБРИНОГЕНА У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ НИИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ И ИНСУЛЬТА РНИМУ КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ С КУРСОМ КЛД РУДН д.м.н., профессор Кочетов А.Г.

Цель: изучение баланса концентрации фибриногена и маркеров регуляции сосудистого тонуса (ренина, ЭТ-1 и CNP) в прогнозе исходов острого периода ишемического инсульта Задачи: 1. Сравнить уровни маркеров регуляции сосудистого тонуса по исходам ишемического инсульта 2. Оценить значимость маркеров регуляции сосудистого тонуса в прогнозе исходов ишемического инсульта 3. Изучить баланс маркёров регуляции сосудистого тонуса и фибриногена по исходам ишемического инсульта

Повреждение сосудистой стенки 1. Вазоспазм Системные регуляторы тонуса Локальные регуляторы тонуса 2. Активация системы гемостаза Фибриноген Компенсаторные реакции Маркеры Осложнения ИИ

КонцентрацияАктивность Концентрация – масса или количество вещества в единице объема. Мг/мл, мкмоль/мл и т.д. Активность – способность ускорять скорость реакции. МЕ, Ед/л. Не зависит от температуры и рН средыЗависит от температуры и рН среды Прямое определение. Отражает истинное содержание маркера в плазме Косвенное определение, отражает активность маркера исходя из количества образовавшегося продукта Не зависит от применения прямых ингибиторов данного маркера Снижается при использовании прямых ингибиторов данного маркера Отражает лишь количество веществаПозволяет судить о выраженности действия данного вещества Стабильный показатель, не требует строгих правил хранения и транспортировки пробы Менее стабильный показатель, необходимо соблюдение правил преаналитического этапа

Протеолитический фермент 340 аминокислот Синтезируется в юкстагломерулярных клетках почек Набор BCM Diagnostics Единицы измерения - пг/мл

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система Снижение АД (уменьшение почечного кровотока) Ангиотензиноген Ангиотензин I Ангиотензин II Вазоконстрикция Повышение реабсорбции натрия, задержка воды Альдостерон Повышение АД Ренин АПФ

SAVE (The Survival Аnd Ventricular Enlargement) – повышение активности ренина плазмы связано с повышенным риском развития СС смерти, тяжелой СН, повторного ИМ. (Pfeffer M.A. Herz, 1993.) Уровень ренина достоверно ассоциируется с риском инфаркта миокарда. (Campbell D., Circulation, 2005.) Пациенты с повышенным уровнем ренина в плазме крови имеют большую частоту цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений. (Мартынов А.И., Гороховская Г.Н СНТ «Естествознание и гуманизм», 2005.) Повышенная активность ренина плазмы - один из наиболее достоверных маркеров неблагоприятного прогноза артериальной гипертензии. (Мухин Н.А., Фомин В.В., CONSILIUM MEDICUM UKRAINA, 2010.)

Эндотелин-1 Эндотелины – одни из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия. Самый известный и изученный из эндотелинов: Эндотелин-1

1204 Пре-про-эндотелин-1 эндопептидаза 139 -S-S- Про-эндотелин-1 эндопептидаза Эндотелин-1 Семейство эндотелинов 21 аминокислота Период полужизни – 1 мин Набор BIOMEDICA-GRUPPE Единицы измерения - фмоль/л Эндотелин-превращающий фермент

Мордовин В.Ф. и др. Кардиология Khare A., Shetty S., Ghosh K. Atherosclerosis Эндотелин-1 Тромбин Адреналин Ангиотензин II Инсулин Интерлейкины Клеточные факторы роста Натрий- уретические пептиды - + Вазодилатация Вазоконстрикция Пролиферация ГМК Антинатрийуретический эффект ЛПНП ЛПВП

Рецепторы эндотелина-1 Rich S., McLaughlin V.V., Circulation, Biomedica ENDOTELIN(1-21) ЕТА ЕТВ 1 Pro-ET ET-1 NO цГМФ КонстрикцияРелаксация Просвет сосуда Эндотелий Гладкомышечные клетки ETB 2 0,26 фмоль

Повышение концентрации эндотелина-1 наблюдается: У больных с артериальной гипертонией, сочетающейся с атеросклеротическим поражением артерий; У больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторные ишемические атаки; (Masaoka H. et al. Lanset ) При острой ишемии миокарда; (Алмазов В.А., Беркович О.А., Сытникова М.Ю. Кардиология ) В остром периоде ишемического инсульта; (П.В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя. Межд. невр. журнал ) У пациентов с тяжелым отеком мозга после тромболизиса. (Moldes O. et al. Stroke. 2008)

Семейство натрийуретических пептидов 22 аминокислоты - ФНО-α, дефицит NO Секретируется преимущественно сосудистым эндотелием, а также почечным эпителием Период полураспада – 2,6 мин Набор BIOMEDICA-GRUPPE Единицы измерения пмоль/л -S-S- NT-CNP CNP Pre-pro-CNP Pro-CNP pro-CNP

Вазодилатация Снижение секреции эндотелина-1 Ускорение реэндотелизации Подавление гиперплазии интимы Снижение давления в полостях сердца Увеличение ударного объема тонуса сосудов общего периферического сопротивления артериального давления Ohno N. et al. Circulation Елисеев О. М.Тер.Арх Tokudome T. et al. Endocrinology

Повышение содержания CNP в крови отмечено при: хронической почечной недостаточности, легочном сердце. НО: Не обнаружено повышения уровня CNP в крови при: гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности. (Елисеев О.М. Терапевтический Архив )

Критерии включения: 1. Острый ишемический инсульт, подтвержденный методами нейровизуализации 2. Отсутствие острых и хронических заболеваний внутренних органов в стадии декомпенсации Критерии исключения: 1. Наличие признаков внутричерепного кровоизлияния 2. Недавнее или проявляющееся кровотечение 3. Наличие заболеваний в стадии декомпенсации N = 62 Метод – твердофазный иммуноферментный анализ Выполнение – при поступлении, 4,01+ 2,31 час от начала заболевания Оценка исхода – 21 день наблюдения Биоматериал – сыворотка крови Контрольная группа – 19 доноров : 10 мужчин, 9 женщин, возраст 18 – 28 лет

ХарактеристикаMd (25%-75%)n (%) Возраст, лет 63,0-72,1-79,062 (100%) Объем очага, см(3) 4,3-19,4-120,944 (71%) NIHSS, балл (98,4%) САД при поступлении, мм.рт.ст ,562 (100%) ДАД при поступлении, мм.рт.ст (100%) ЧСС при поступлении, в мин (100%) ЧД при поступлении, в мин ,562 (100%)

Характеристикаn% Полмуж2540,3 жен3759,7 Артериальная гипертензия5283,9 Ишемическая болезнь сердца3150 Инсульт в анамнезе2133,9 Мерцательная аритмия1829 Инфаркт миокарда в анамнезе1422,6 Сахарный диабет1016,1 Сердечная недостаточность711,3 ТИА в анамнезе11,4 Курение1016,1

Характеристикаn% Локализация поражениялевое полушарие2845,2 правое полушарие2641,9 мозжечок69,7 оба полушария11,6 Бассейн поражениякаротидный5385,5 ВБС914,5 TOASTатеротромботический1422,6 кардиоэмболический1117,7 лакунарный1422,6 неизвестной этиологии202032,3

Исход острого периода ИИ n%Возраст, лет Объём очага, см(3) NIHSS, балл АД, мм.рт.ст. Md Без осложнений (БО, без ГТ и ЛТ) 3861,371,710,88158 / 88 ГТ без летального исхода (ГТ без ЛИ) 58,170,423,114,8169 / 88 ГТ и летальный исход (ГТ+ЛИ) ,590,726,0170 / 95 Летальный исход (ЛИ без ГТ) 711,378,581,226,2154 / 88 P (Х2, WR) 0,0990,464

Шкала пороговых значений концентрации фибриногена по исходам ИИ ФГ > 560 V очага < > 120 Соп. заб. ХВН, ПНф, ГБ ИБС, СД, ХПН Исход Без осложнений ГТГТ + ЛИЛИ ОТНОШЕНИЕ РИСКОВ Без осл. 1 1,94 (0,76-4,93) р=0, отнощение шансов по ГТ, случаев ЛИ – нет ГТ 2,98 (1,24- 7,16) р=0,013 ГТ + ЛИ 2 1,5 (0,15-15,3) р=0, не наблюдалось случаев ЛИ без ГТ ЛИ без ГТ 40,7 (3,89-424,8) р=0,001

РЕЗУЛЬТАТЫ КОНЦЕНТРАЦИЯ МАРКЕРОВ РЕГУЛЯЦИИ СОСУДИСТОГО ТОНУСА ПО ИСХОДАМ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА < 0,05

BСтд.Ош.Вальдст.св.Знч.Exp(B)НижняяВерхняя БО Ренин0,0270,0134,56810,0331,0271,0021,053 Константа-4,1071,25910,63210,0010,016 ГТ без ЛИ NT_proCNP-1,0870,9551,29510,0450,3370,0522,192 Ренин0,0250,0143,0210,0521,0250,9971,054 Эндотелин2,5181,5712,56810,05912,4040,57269,839 Константа-4,4281,6567,14510,0080,012 Многофакторный регрессионный логистический пошаговый анализ ЗНАЧИМОСТИ маркёров регуляции сосудистого тонуса по исходам ИИ ГТ + ЛИ NT_proCNP0,051 0,0750,4761 0,049 1,0530,911,218 Эндотелин0,716 0,7840,8341 0,061 2,0460,449,507 Константа-1,6660,9962,79710,0540,189 ЛИ без ГТ NT_proCNP0,179 0,1381,6781 0,055 1,1960,9121,567 Ренин-0,024 0,021,3731 0,041 0,9770,9391,016 Эндотелин1,567 1,1491,861 0,073 4,7940,50445,606 Константа-0,3291,2820,06610,0470,719

ГТ без ЛИ 0,789 ГТ + ЛИ 0,260 ЛИ без ГТ 0,849 Ренин 0,7200,873-0,186 Эндотелин 0,6940,601 NT_proCNP -0,3350,5850,387 Метод выделения: Анализ методом главных компонент. Метод вращения: Варимакс с нормализацией Кайзера. Вращение сошлось за 3 итерациии. Многофакторный анализ АССОЦИИРОВАННОСТИ концентрации маркёров регуляции сосудистого тонуса по исходам ишемического инсульта

Схематичное отражение системной и периферической регуляции тонуса сосудов по исходам ишемического инсульта БО ГТ без ЛИ ГТ + ЛИЛИ без ГТ

Коэффициенты корреляции РенинЭндотелинNT_proCNP Фибриноген0,203 (р=0,120)0,250 (р=0,054) 0,388 (р=0,002) Взаимосвязь концентрации маркёров регуляции сосудистого тонуса с концентрацией фибриногена

Многофакторный анализ АССОЦИИРОВАННОСТИ концентрации маркёров регуляции сосудистого тонуса и концентрации фибриногена с исходами ИИ

1. ГТ без ЛИ сопровождается системной и локальной вазоконстрикцией на фоне ингибирования локальной вазодилатации, что обуславливает вазоспазм, достаточный для предотвращения прогрессирования ГТ. 2. ГТ и ЛИ сопровождается дизрегуляцией сосудистого тонуса, выражающейся в активации системной вазоконстрикции, ингибировании локальной вазоконстрикции, активации локальной вазодилатации, что усиливает кровоточивость, компенсаторной реакцией на которую является повышение концентрации фибриногена. 3. ЛИ без ГТ сопровождается дезактивацией системной вазоконстрикции, активацией локальной вазоконстрикции и вазодилатации, что в конечном итоге приводит к «биохимическому параличу» регуляции сосудистого тонуса.

ГТ + ЛИЛИ без ГТ NT_proCNP 0,6890,513 Ренин 0,624 Эндотелин -0,344 Фибриноген 0,8020,286 СРБ 0,838 ИЛ-6 -0,146 ФНО -0,670 Многофакторный анализ АССОЦИИРОВАННОСТИ концентрации маркёров регуляции сосудистого тонуса, фибриногена и специфичных острофазных белков