Альдостерон и сердечно-сосудистые заболевания

Глобальные проблемы патологии сердца Lancet. 1998;352: % случаев смерти в развивающихся странах приходится на ССЗ Первая причина смертности во всем мире Вторая причина смертности в развивающихся странах Непрерывный рост случаев нетрудоспособности

Кризис Здравоохранения: Госпитализации по поводу ХСН в течение 25 лет утроились NHLBI. Morbidity and Mortality: 2000 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Geneva: World Health Organization; Госпитализации/100,000 населения Годы более 65 лет лет

Распространённость ХСН 19,0002.4Япония 18,0005.2Северная Америка 19,0005.6Страны СНГ 13,0001.3Восточная Европа 14,0005.3Западная Европа Частота (на млн населения) Абсолютное число (млн. пац.) Murray CJL, Lopez AD. Global health statistics: a compendium of incidence, prevalence and mortality estimates for over 200 conditions. Geneva: World Health Organization; 1996.

ХСН: Важнейшая проблема в США American Heart Association Heart and Stroke Statistical Update. Dallas: AHA; Распространённость:5 млн американцев Встречаемость: 550,000 новых случаев/год Заболеваемость: 978,000 случаев госпитализации среди пожилых; 6% всех случаев госпитализации Смертность : 285,000 случаев смерти в год; ВСС в 6-9 раз больше, чем в обычной популяции

Госпитализации: Большой Фактор стоимости ХСН в США 60.6% госпитализаций $23.1 млрд 38.6% Амб. наблюдение $14.7 млн. (3.4 посещений/год/пац) 0.7% трансплантации $270 млн Сумма = $38.1 млрд (5.4% всех затрат здравоохранения OConnell JB, Bristow MR. J Heart Lung Transplant. 1994;13:S107-S112.

Факторы, приводящие к госпитализации при ХСН неизвестные фибрилляция предсердий ОИМ стенокардия ХПН ОРВИ Не-ФП аритмии ятрогения отсутствие комплайнса АГТ %

ХСН : Определение и Ключевые вопросы ОПРЕДЕЛЕНИЕ Патофизиологическое состояние, при котором нарушение сердечной функции приводит к несоответствию между выбросом крови и потребностями метаболизма в тканях КЛЮЧЕВЫЕ ВОПРОСЫ Заболеваемость высока и продолжает расти Лечение пациентов с ХСН чрезвычайно дорого Диагноз ХСН субъективен и проблематичен

Adapted from: Eichhorn EJ, Bristow MR. Circulation. 1996;94: Патофизиология ХСН Гибель клеток Экспрессия мутантных генов Рост и ремоделирование Ишемия и дефицит энергии Активация РААС и цитокинов Повышение нагрузки Повреждение сердца Прямая токсичн ость АпоптозНекроз Уменьшение общей перфузии

Вне- Сердечные факторы Снижение ФВ Аритмия Смерть Насосная дисфункция Симптомы: Одышка Усталость Отёки ХСН Нейрогормональная стимуляция Эндотелиальная дисфункция Вазоконстрикция Задержка Na в почках Adapted from: Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335: Патогенез ХСН Ремоделирова ние ДЛЖ ИБС АГТ КМП Клапанная патология

Прогрессирование болезни сердца Adapted from: Levy et al. J Am Coll Cardiol. 1993;22(4): ОИМ ДЛЖ Диастолическая дисфункция Систолическая дисфункция Прогрессирующая ХСН/ВСС Норма структуры и функции ЛЖ Субклиническая дисфункция ЛЖ Ремоделирование ЛЖ Клиническая ХСН ГодыГоды/месяцы ИБС АГТ КМП ППС

Роль ремоделирования сердца в ХСН Факторы риска РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ Микроскопически Макроскопически - некроз миоцитов- геометрия - депозиты коллагена- размер ЛЖ - периваскулярный фиброз- толщина стенки - апоптоз - увеличение плотности сплетения перимизия - эндомиокардиальное рубцевание - пролиферация фибробластов Дисфункция ЛЖ Систолическая Диастолическая Adapted from: Brilla CG, Weber KT. Cardiovasc Res. 1992;26:671.

Натрийуретические Пептиды и ХСН вырабатывается в предсердии Способствует вазодилатации Повышает Na-урез Накапливается при ХСН вырабатывается в желудочке Способствует вазодилатации Повышает Na-урез Накапливается при ХСН Способствует селективной вазодилатации артериол Ингибирует реабсорбцию Na+ в собирательных трубочках Блокирует выделение ренина и альдостерона Эндогенные пептиды, активируемые ответ на дилатацию предсердий и желудочков или повышение давления в их полостях Предсердный Натрий-ретический пептид (ANP) B-тип Натрий-ретический пептид (BNP)

Концентрация BNP и предсказание клинических событий Maisel, et al. Ann Emerg Med. (in press) BNP < 230 pg/mL BNP pg/mL BNP > 480 pg/mL Смерть или госпитализации по поводу ХСН (%) Дни

Общая частота выживаемости при ХСН Пациенты с дисфункцией ЛЖ стратифицированы по средней концентрации BNP в плазме Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, et al. Circulation. 1997;96: BNP < 73 pg/mL BNP > 73 pg/mL Месяцы Общая выживаемость (%) P <

Концентрация BNP и проявления ХСН Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37: Концентрация BNP (pg/mL) 186 ± ± ± 266 слабые (n=27) средние (n=34) выраженные (n=36) Проявления ХСН

Альдостерон Симпатическая активация Стимуляция факторов роста NA + задержка H 2 O задержка K + экскреция Mg + экскреция Констрикция гладкой мускулатуры сосудов Ангиотензин превращающий фермент (AПФ) Ангиотензин II Печень секретирует Ангиотензиноген Почки секретируют ренин Ренин-Ангиотензин-Альдостероновая система (РААС) Ангиотензиноген Ангиотензин I Кора надпочечников секретирует альдостерон КровьРенин

Циклы обратной связи, управляющие секрецией Альдостерона K экскреция K Na реабсорбция Ренин Афферентная артериола Клубочек Эфферентная артериола Корковая собирательная тубула Объём Ангиотензиноген A-I АПФ A-II Short Loop Альдостерон Надпочечники _ _ _

ГипоК-емия ГипоMg-емия Аритмии ДЛЖ/миокардиал ьный фиброз Двойное вмешательство в РААС Повышение АЛЬДОСТЕРОНА Задержка ж-ти и отёки Заболеваемость Смертность Eplerenone блокада рецепторов Альдостерона Ангиотензиноген Ангиотензин I Ангиотензин II ХСН Ренин АПФ ИАПФ уменьшают уровень АТ-II ACTH Другие K + Na +

Пути РААС к клеточным рецепторам Альдостерон Ангиотензиноген Ангиотензин IАнгиотензин II CE Ренин Химаза Брадикинин неактивный K+K+ Na + ACTH Другие надпочечники сосуды сердце почки тубулы

Альдостерон Ангиотензиноген Ангиотензин IАнгиотензин II CE Ренин Химаза Брадикинин неактивный K+K+ Na + ACTH Другие = блокада рецепторов ангиотензина II = блокада рецепторов альдостерона надпочечники сосуды сердце почки тубулы Пути РААС к клеточным рецепторам

Скоординированное действие надпочечных стероидов Действие Срок Объём Сосудистый вклад АД Активация агрегации Поступление глюкозы Коллаген Альдостерон Синтез Часы Увеличение PAI-1 Без эффекта Повышение Кортизол Катаболизм Минуты-часы + Увеличение Увеличение + PAI-1 Увеличение Уменьшение

Альдостерон плазмы (ng/mL) Проксимальное напряжение артерии (mL/mmHg) r = P

Альдостерон влияет на барорефлекторный ответ Yee KM, Struthers AD. Clin Sci. 1998;95: Vehicle Aldosterone *P

Сосудистый ответ на Ацетилхолин и L-NMMA после терапии спиронолактоном ответы FBF на ацетилхолин и L-NMMA после placebo или терапии спиронолактоном. Средние значения + /- SEM. *P < 0.05, ** P < для различий между обработками. ** * * * Изменение % FBF Ацетилхолин (nmol/min) Исходно * L–NMMA (nmol/min) Исходно * Placebo Спиронолактон Farquharson CAJ, Struthers AD. Circulation. 2000;101: Изменение % FBF

Индекс массы ЛЖ (г/м 2 ) Альдостерон (нг/dL) r = P

Альдостерон блокирует поглощение миокардом норадреналина Barr et al. Am J Cardiol ;76:1259. Дипиридамол /г/ На вес тканиt 0 20,000 30,000 40,000 Контроль Альдостерон 16 нг/кг/мин P

Альдостерон коррелирует с повышением смертности при ХСН. Результаты исследования CONSENSUS За 6 месяцев Средний исходный уровень альдостерона (pmol/L) Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Circulation. 1990;82: ПогибшиеВыжившие P

Уровень Альдостерона от исходного Candesartan 4 mg Candesartan 8 mg Candesartan 16 mg Candesartan 4 mg + enalapril 20 mg Candesartan 8 mg + enalapril 20 mg Enalapril 20 mg pg/mL 17 недель 43 недели The Resolvd Pilot Study Investigators

Эффекты метопролола и Placebo на нейрогормональную активацию * * 34.3 Placebo Metoprolol NS Plasma renin ng/ml Angiotensin II pg/ml Aldosterone pg/ml Plasma renin ng/ml Angiotensin II pg/ml Aldosterone pg/ml Исходно 24 недели Исходно 24 недели *P

Альдостерон стимулирует миокардиальный фиброз Фиброз Фиброз Нет фиброза Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83: Односторонний стеноз почечной артерии Инфузия альдостерона альдостерона в однопочечную крысу Инфра-ренальныйаортальныйстеноз PlasmaHBPLVHFibrosis Angiotensin II Aldosterone Angiotensin II Aldosterone Angiotensin II Aldosterone Да Нет HBP = высокое АД ; LVH = гипертрофия ЛЖ

Спиронолактон предотвращает миокардиальный фиброз Инфузияальдостерона в однопочечную в однопочечнуюкрысу TreatmentHBPLVHFibrosis Контроль Да Нет Да Нет Спиронолактон Низкие дозы Спиронолактон высокие дозы Adapted from Weber KT, Brilla CG. Circulation. 1991;83: Фиброз Без фиброза HBP = высокое АД ; LVH = гипертрофия ЛЖ

Спиронолактон предотвращает миокардиальный фиброз и системную АГТ ALAL+SC САД САД (мм рт ст) ALAL+SC Миокардиальный фиброз CVF (%) *P

Объём быстрого наполнения ЛЖ (мл) Фиброз (%) Нормотензия Гипертензия без ДЛЖ Гипертензия с ДЛЖ r = P

Альдостерон коррелирует с ингибитором Активатора Плазминогена тип 1 (PAI-1) Brown NJ, et al. Hypertension. 1998;32:

PAI-1: Фактор Риска Сердечно-Сосудистых Заболеваний Гипертензия (активирует РААС) Инсулин-резистентность/диабет Гиперлипидемия Постменопауза (относительный дефицит эстрогенов)

Плазминоген Плазмин Деградация фибрина Реконструкция ECM t-PA/u-PA Запуск миграции клеток PAI - 1 Система Активации Плазминогена Функциональные Роли

Кининоген Брадикинин Неактивные пептиды t-PA Калликреин РАСС регулирует сосудистый фибринолитический балланс VSMC Ангиотензиноген ANG I PAI-1 Ренин ANG II EC ANG IV Альдостерон Adapted from: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3: АПФ

Poli KA, Tofler GH, Larson MG, et al. Circulation. 2000;101: САД определяет уровень PAI-1 в плазме PAI-1 (ng/ml) Мужчины (P < 0.001) Женщины(P < 0.001) САД (мм рт ст)

Уровень PAI-1 – предиктор ОИМ Q1Q2Q3Q4 Относительный риск Thögersen AM, Jansson J-H, Boman K, et al. Circulation 1998;98:

Связь между синтезом PAI-1 и синдромом инсулинорезистентности Kohler HP, Grant PJ. N Engl J Med. 2000;342(24):

Роль Альдостерона в развитии ССЗ McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1: Протромботический эффект Потеря К и Mg Повреждение и воспаление сосуда Миокардиальный фиброз Центральные гипертензивные эффекты Эндотелиальная дисфункция Желудочковые аритмии Задержка Na Активация катехоламинов Эффекты Альдостерона Сердечно-сосудистые болезни

Роль Альдостерона в ХСН Альдостерон артериальное напряжение барорефлекторная функция норадреналин эндотелиальная функция PAI-1 K + Mg ++ фиброз норэпинефрин вариабельность сердечного ритма LV масса & фиброз Na + Отёк Ремоделирование Аритмия Ишемический эффект Прогрессирование ХСН Внезапная смерть

O Eplerenone Связь с минералокортикоидными рецепторами Частичное сродство с глюкокортикоидными рецепторами Ингибирование ферментов P450 в эндокринных органах Индукция ферментов P450 в печени Сложный метаболизм COOCH 3 Большая специфичность для минералкортикоидных рецепторов Меньшее количество прогестационных и анти-андрогенных эффектов Нет влияния на гидроксилазу P450 в эндокринных органах Минимальное увеличение P450 в печени Spironolactone Анти-Альдостероновые Факторы O O O SCOCH 3

Опорные пункты лечения ХСН Ингибиторы АПФ Блокаторы рецепторов Альдостерона Блокаторы рецептороа Ангиотензина (при толерантности к ИАПФ) Бета-блокаторы Диуретики Дигоксин Adapted from: ESC Task Force; 2001 ACC/AHA Guidelines.

Эффективность индивидуальной терапии в предотвращении клинических событий на основе принципов "доказательной медицины" DIG trial = 3 года -40 Дигоксин RALES trial = 2 года 57138Спиронолактон MERIT-HF = 1 год 3865Бета- блокаторы SOLVD = 3.5 лет 1399Ингибиторы АПФ Средняя продолжительность наблюдения Смерть Госпитали- зации Терапия Adapted from: Remme WJ et al. Eur. Heart J. 2001;22: События, предотвращённые за 1000 человек-часов

ИсследованиеИАПФ (%)RR (95% CI) Смертность CONSENSUS I SOLVD (лечение) SOLVD (проф-ка) ХСН ПИКС TRACE (trandolapril) 0.56 (0.34–0.91) 0.82 (0.70–0.97) 0.92 (0.79–1.08) 0.81 (0.68–0.97) 0.73 (0.60–0.89) SMILE (zofenopril) 0.75 (0.40–1.11) Сумма 0.78 (0.67–0.91) Контроль (%) Влияние ИАПФ на смертность пациентов с ХСН SAVE (captopril) AIRE (ramipril)

ИАПФ уменьшают смертность при выраженной ХСН Placebo Enalapril Общая вероятность смерти Месяцы Снижение риска = 31% P

ИАПФ + спиронолактон 25 мг/сут снижают риск смерти больше Месяцы Снижаение риска = 30% P

Влияние Бета-блокаторов на смертность пациентов с ХСН 34% (0.53–0.81) P= после откорректированного анализа MERIT-HF (metoprolol) 34% P< CIBIS-II (bisoprolol) 38% (18%-53%) P< US Carvedilol 35% COPERNICUS (carvedilol) 8.5% P=NS BEST (bucindolol) Исследования Общая смертность Риск госпитализации или смерти Общая смертность Конечные точки Снижение риска, % (95% CI) *Preliminary data from XXII Congress of the European Society of Cardiology

Фармакотерапия ХСН вследствие систолической дисфункции ЛЖ Для симптомов Для выживания Для симптомов при толерантности к ИАПФ или бета- блокаторам NYHAДиуретик Продолжить ИАПФ при I асимптомности. После ОИМ В-АБ NYHA+/- диуретик в зави- ИАПФ – первая линия ARB при толерантности к ИАПФ IIсимости от задержки терапии. В-АБ – при устойчивойили ИАПФ + ARB при толеран- жидкости симптоматике тности к бета-блокаторам NYHA+ диуретики + дигоксин ИАПФ или бета-блокатор ARB при толерантности к ИАПФ, IIIпри стойкой симт-ке; Применить спиронолактонили ИАПФ + ARB при толерант- + нитраты/гидралазин в случае улучшения ФК-IVности к В-АБ при толерантности в течение 6 мес NYHAдиуретики + дигоксин ИАПФ ARB при толерантности к ИАПФ, IV+ нитраты/гидралазин Бета-блокаторыили ИАПФ + ARB при толерант- + tвременная инотроп- Спиронолактонности к В-АБ ная поддержка Remme WJ, Swedberg K, et al. Eur Heart J. 2001;22: