Профилактика послеоперационных венозных тромбозов и тромбоэмболий Проф. И.П.Назаров Красноярский государственный медицинский университет

ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ ОБСТРУКЦИЯ ВЕН С ПОРАЖЕНИЕМ КЛАПАНОВ СМЕРТЬ НЕСМЕРТЕЛЬНАЯ ХРОНИЧЕСКАЯ ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ ПОСТ- ТРОМБОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЗА В ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ ТРОМБОЗ ГЛУБОКИХ ВЕН ЕЖЕГОДНО регистрируется в 160 СЛУЧАЯХ НА ЧЕЛОВЕК СМЕРТЕЛЬНАЯ ТЭЛА - 50 СЛУЧАЕВ НА Международный консенсус,Int.Angiology 1997

Проблемы российского здравоохранения В России в 1999 году было зарегистрировано: Вирусный гепатит случаев Туберкулез случаев СПИД случаев ТГВ случаев ТЭЛА случаев в том числе фатальная ТЭЛА, Источник: «Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 году» Москва, 2000 г.

Министерство здравоохранения РФ Приказ г. Москва 233 Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах»

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ

Частота Тромботических Осложнений у Онкологических и Неонкологических Пациентов % Kakkar VV et al., Deep vein thrombosis of the leg: Is there a high risk group. Am J Surg 1970; 120:

Механизм Развития Тромбозов Опухоль Гиперкоагуляция крови Повреждение эндотелия Стаз крови Опухользависимый тканевой тромбопластин; Активаторы фибринолиза ( плазминоген, активаторы плазминогена урокиназного типа и его ингибиторы (PAI-1, анексин-II)); Специфические прокоагулянты (повышают активность Х фактора).

Тромбозы и тромбоэмболии являются второй (!) по частоте причиной летальности у пациентов с онкопатологией Agnelli G. Thrombosis and Haemostasis 78, 1997

Послеоперационные тромбоэмболические осложнения Частота массивной ТЭЛА* Терапия 7,1 % 7,2 % Хирургия 8,3 % Неврология 10,4 % Гинекология 11,2 % * Данные патолого-анатомического отделения ГКБ 1 им. Н.И. Пирогова Урология

ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ - необходимость профилактики (1) Bell WR, Simon TL. Am Heart J 103: , 1982 (2) Dalen JE, Alpert JS.Prog Cardiovasc Dis 17: , 1975 (3) Collins R, Scrimgeour A, Yusif S, et al. N Engl J Med 318: , 1998 Каждая третья смерть в клинике обусловлена ТЭЛА (1,2) 11% всех пациентов с ТЭЛА умирает в течение первого часа (1,2) Профилактика предупреждает около половины всех ТЭЛА и 2/3 всех ТГВ (3)

Общая хирургия Клиницисты недооценивают эту опасность, так как Риск развития тромбозов: 80% случаев тромбоза глубоких вен в послеоперационном периоде «немые», т.е. не имеют клинических проялений ( Planes A. et al;1996) Часто ТЭЛА развивается после выписки из стационара, что создает иллюзию низкой частоты тромбоэмболических осложнений ;

ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ТЭЛА ПОСЛЕ ВЫПИСКИ у больных, перенесших различные общехирургические операции

Послеоперационные тромбоэмболические осложнения ( Консенсус «Профилактика послеоперационных венозных тромбозов» 2000) ãТЭЛА /венозный тромбоз в анамнезе/ ãВарикозные вены ãОнкологические заболевания ãХарактер и длительность операции ãП/о осложнения ãОбщая анестезия ãВозраст > 40 лет ãОжирение ãДегидратация/полицитемия ãИнфекция/сепсис ãЛечение эстрогенами ãНедостаточность кровообращения ãДыхательная недостаточность ãПостельный режим ãТравма ãПослеродовый период ãТромбофилии Факторы риска

Факторы Риска Развития Венозных Тромбозов Факторы рискаЧастота ВТ (%)Автор Иммобилизация 14 Prandoni P. (1997) Онкохирургия Gallus A (1997) Химиотерапия 8-10 Levin MN (1997) Гормонотерапия 2 Schmitt M. (1999) Постоянный венозный катетер 3-21 Bona R. (1999)

Высокий риск развития тромбозов при проведении хирургических операций, большое количество отягощающих факторов диктуют абсолютную необходимость проведения профилактики тромбозов.

Экономический аспект: «В ситуациях умеренного и высокого риска стоимость диагностического скрининга тромбоза глубоких вен с использованием специальных инструментальных методов (тест с меченным фибриногеном, компрессионное дуплексное сканирование или флебография) и последующего лечения значительно превышает стоимость профилактики» –«Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений», Консенсус, 2000

Профилактику ТГВ и ТЭЛА следует начинать до операции во всех группах риска, т.к. в половине случаев ТГВ начинает формироваться уже на операционном столе Российский Консенсус, 2000

ВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЗЫ СТЕПЕНИ РИСКА Стратегии профилактики

Профилактика Венозных Тромбозов Методы профилактики Специфические Неспецифические Антикоагулянты; Дезагреганты; Эластичное бинтование; Электростимуляция ИМ; Интермитирующая пневмокомпрессия голени - Стресспротекция

Прямые антикоагулянты Нефракционированный Гепарин (НФГ) Фракционированный Гепарин (НМГ) Clexane (Enoxaparin) Fraxiparine Fragmine

Особенности Клинического Применения Гепарина Низкая биодоступность (не превышает 29%); Малопредсказуемый антикоагулянтный эффект; Необходимость постоянного контроля АЧТВ для оценки эффекта и коррекции используемых доз; Возможность развития гепариноиндуцированной тромбоцитопении, что может осложнить течение заболевания; Необходимость ежедневного подсчета тромбоцитов; International Consensus Statement, 1997

Профилактика с использованием НМГ В 1992 г. На Европейском согласительном совещании было сделано заключение о надежности, затратной эффективности и безопасности профилактической терапии у больных групп умеренного и высокого риска низкомолекулярными гепаринами ( Borris et al.,1994), в том числе Клексаном.

Сравнительный Анализ Применения Клексана и Гепарина Для Профилактики Тромботических Осложнений (Многоцентровое Рандомизированное Исследование) ENOXACAN Study Group. Br Journal of Surgery 1997; 84: %

Особенности Клинического Применения НМГ Hизкая частота применения НМГ (1-2 раза в сутки) по сравнению с НФГ (3-4 раза в сутки); 95% биодоступность при п/к введении; Более селективное действие НМГ, связанное со специфическим воздействием на плазменные факторы свертывания (Ха); Воздействие на клеточное звено гемостаза; Отсутствие необходимости в лабораторном контроле; Предполагаемый антинеопластический эффект применения НМГ (блокада ангиогенеза)

Степени риска послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений * * C. Samama и M. Samama в модификации

Способы профилактики венозных тромбоэмболических осложнений Указанные мероприятия следует проводить у всех без исключения пациентов. Российский Консенсус, 2000

Противопоказания для проведения терапии Антикоагулянтами Тромбоцитопения; Опухоли головного мозга; Метастазы в ЦНС; Инфильтративные формы рака органов ЖКТ при наличии глубокого изъязвления либо геморрагических осложнений в анамнезе.

Риск тромбоэмболических осложнений в ОРТОПЕДИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ. Без профилактики: (1) - Частота ТГВ - 45% ( из них 1/3 - проксимальные); - Частота ТЭЛА - от 2 до 4 %; - Частота смертельной ТЭЛА % С использованием НФГ : - Частота ТГВ - до 30 % (1) (1) Conference de consensus A.P.Paris, Mars , 100, 4

Эффективность КЛЕКСАНа в сравнении с Гепарином при высоком риске развития ТГВ. КЛЕКСАН 40мг/день 120 пациентов НФГ 3х5000 IU/день 108 пациента 228 пациентов - плановое протезирование тазобедренного сустава (всем пациентам была проведена билатеральная венография) Профилактика КЛЕКСАНОМ в дозе 40 мг/день проста, в 2 раза более эффективна, чем стандартные дозы НФГи хорошо переносится. Planes A et al. Thromb Haemostasis, 1988, 60(3):

Преимущества для ортопеда 1-кратная инъекция; Отсутствие необходимости в подборе доз; Отсутствие необходимости лабораторного контроля; Отсутствие индуцированной тромбоцитопении; Ниже риск развития кровотечения (Hirsh, Levine,1992) Высокая эффективность и безопасность; Очень хорошая переносимость; Положительный опыт отечественных авторов ( Г.Л.Плоткин, В.Д.Сикилинда, И.О.Прохоренко, Н.А.Шестерня, Н.И.Аржакова)

Рекомендуемые дозы Клексана в зависимости от степени риска Умеренная степень риска (переломы голени у больных моложе 40 лет) – 20 мг\ сут п.к. за 2 часа до операции – в течение 7 дней; Высокая степень риска (операции остеосинтеза, протезирование на бедре, тазобедренном и коленном суставах) – – 40 мг\сут п\к за за 12 часов до операции в течение 10 дней.

Риск тромбоэмболических осложнений в общей хирургии. Без профилактики: (1) -Частота ТГВ - 25%, из которых 7% - проксимальные; - Частота ТЭЛА % - Частота смертельной ТЭЛА - 0.6% В случае злокачественного новообразования риск ТГВ увеличивается в 2.5 раза. (2,3) (1) (1) Conference de consensus A.P.Paris, Mars , 100, 4 (2) (2) Coon W. Ann Surg, , 2: (3) (3) Levine M.N. Ann Int Med 1991, 114:

(1) Профилактика ТГВ Клексаном в общей хирургии в сравнении с НФГ GAZZANIGA G.M., 1993 (1) (1) GAZZANIGA G.M., Prophylaxie des Thromboses Veineuses Profondes en chirurgie gйnйrale, International Surgery 1993; 78: Эффективность Переносимость Тромбоз ГВТЭЛА Смерть Гематомы Боль в месте иньекции % событий КЛЕКСАН 20мг/день Гепарин 2 x IU/ день n = 1122 p = 0,0001

Многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное 1427 пациентов НФГ (n=709) 3х5000 МЕ/день КЛЕКСАН (n=718) 20 мг/день Профилактика ТГВ Клексаном в (1) общей хирургии в сравнении с НФГ Nurmochamed M.T., 1993 (1) p

EnoxaparinPlacebo P = ТЭЛА Всего ГВТ Эмбологенные ГВТ Частота тромбоза ГВ Фаза двойного слепого исследования % Enoxacan II, Bergquist D., 2001

P = ТЭЛА Всего ГВТ Эмбологенный ГВТ Частота ГВТ (период 3-месячного мониторирования)EnoxaparinPlacebo % Enoxacan II, Bergquist D., 2001

Выводы Профилактическое применение Enoxaparin в течении 1 месяца после онкохирургического вмешательства снижает частоту ГВТ на 60% по сравнению с только п/о применением (7 дней); Это соотношение сохраняется в течении 3 месяцев последующего наблюдения; Удлинение сроков профилактики не увеличивает частоту геморрагических осложнений; Необходимы дальнейшие исследования для определения необходимых сроков тромбозопрофилактики. Enoxacan II, Bergquist D., 2001

Рекомендуемые дозы Клексана в зависимости от степени риска 9Высокая степень риска – 40 мг\сут п\к : ÞГастрэктомия; ÞПанкреатоэктомия; ÞКолонэктомия 9Введение проводится в течение 7-10 дней, начиная за 12 часов до операции.

Риск тромбоэмболических осложнений в гинекологической хирургии. 4Частота ТГВ %. 4Частота ТЭЛА - 4%. 4Частота смертельной ТЭЛА %. (1) Без профилактики: (1) (1) (1) Conference de consensus A.P.Paris, Mars , 100, 4

Риск развития тромбозов в гинекологии n В послеоперационном периоде – 20-50% в зависимости от типа операции, n Особенно высок риск после онкогинекологических операций, когда n ТЭЛА – основная причина смертности женщин (10,4+2,2% случаев) n Нередко тромбофлебиты и флеботромбозы являются маркерами скрытно протекающего опухолевого процесса

Риск развития тромбозов в акушерстве: FЧастота развития ТГВ во время беременности – 0,42%; FТромбозы и эмболии в структуре материнской смертности в развитых странах составляют 8- 26,3% и и занимают 1-3 место среди причин смерти; FВ послеродовом периоде тромбозы встречаются в 3-5 раз чаще, чем во время беременности Л.Озолиня, 1998

Риск развития тромбозов в акушерстве возрастает при: s Стимуляции родовой деятельности; s Кесаревом сечении; s Наложении акушерских щипцов; s Ручном отделении плаценты Частота смертельной ТЭЛА после кесарева сечения –1,3-1,7% Л.Озолиня, 1998

Применение НМГ в гинекологии и акушерстве является предпочтительным, так как они F 1) эффективно предупреждают развитие тромбозов в послеоперационном периоде; F 2) не проникают через плаценту; F 3) не оказывают мутагенного или тератогенного действия на плод. Obstet Gynecol Surv, 1994, 49(6):424-31

Преимущества для гинеколога Возможность амбулаторного применения у беременных строго по показаниям после взвешивания отношения риск\польза Возможность применять во время беременности в отличие от непрямых антикоагулянтов;

ЛЕЧЕНИЕ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ

(1 ) КЛЕКСАН в сравнении с НФГ при лечении проксимального ТГВ (1 ). Результаты: -значительное уменьшение размеров тромба в течение 10 дней -значительное уменьшение размеров тромба в течение 10 дней Не было значительных геморрагических осложнений в -Не было значительных геморрагических осложнений в обеих группах Число ретромбозов в группе Клексана значительно ниже, чем в группе гепарина (Р

Профилактика ТГВ и ТЭЛА СТРЕССПРОТЕКТОРАМИ (1) Операционная травма нарушает свертываемость крови в результате освобождения тромбопластина, активаторов плазминогена, нарушения сосудистой стенки и реакций САС Операционная стимуляция САС снижает ОЦК, увеличивает вязкость и свертываемость крови, способствует образованию тромбов в микросо- судах

Профилактика ТГВ и ТЭЛА СТРЕССПРОТЕКТОРАМИ (2) Гиперкатехоламинемия и кортизолемия способствуют выбросу серотонина из тромбоцитов, что приводит к фиксации фибриногена на поверхности тромбоцитов и эритроцитов Эмоциональное и функциональное напряжение САС при операционной травме приводит к гиперкоагуляции, которая сохраняется в течение недели.

На увеличение свертываемости крови под влиянием КХА и кортикоидов указывают многие авторы (П.В.Сергеев с соавт., 1974; Н.Т.Терехов, 1976; Б.В.Петровский, С.В.Андреев, 1979; Б.В.Терентева, 1979; И.П.Назаров, 1983, 1999; А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников, 1986; В.Д.Малышев, А.П.Плесков, 1992 и др.)

СТРЕССПРОТЕКЦИЯ Предотвращая стресспротекторами (ганглиолитиками, а- и в- адренолитиками, клофелином) гиперреакцию САС и надпочечников в ответ на хирургическую агрессию можно уменьшить гиперкоагуляцию крови и вероятность ТГВ и ТЭЛА

По данным И.К.Деденко с соавт. (1975) у больных, получавших пентамин во время операции и в 1-3 сутки, состояние системы свертывания крови на 3-10 сутки после операции не ухудшалось. Отмечено: удлинение времени кровотечения, рекалицификации плазмы, тромбинового времени, снизился протромбиновый индекс, толерантность плазмы к гепарину, ретракция кровянного сгустка, увеличилась фибринолитическая активность, отмечено усиление выделения свободного гепарина

ГАНГЛИОЛИТИКИ: 1. усиливают действие эндогенного гепарина, 2. повышают фибринолитическую, фибриногенолитическую и антитромбиновую активность крови, 3. уменьшают уровень фибриногена и протромбина Это уменьшает опасность тромбоза и тромбоэмболии (Г.Д.Молчанов, 1971; М.А.Уманский с соавт., 1970, А.В.Вальдман с соавт., 1978, И.П.Назаров, Ю.С.Винник, 1978; И.П.Назаров, 1983, 1999)

Методика пролонгированной стресспротекции ганглиолитиками Премедикация: в/м за 40 минут до наркоза пентамин – мг/кг В операционной: пентамин 5-10 мг в/в через 5-15 минут, сумарно за операцию – мг/кг В послеоперационном периоде: пентамин мг/кг в течение 5-7 дней

Методика стресспротекции адреноганглиолитиками Премедикация: в/м за 40 мин. до наркоза Пентамин – мг/кг, Пирроксан – 0.15 мг/кг, Обзидан – мг/кг В операционной: Пирроксан в/в капельно 0.15 мг/кг, Пентамин – мг в/в через 5-20 мин (за операцию мг/кг), Обзидан – при необходимости (гипертензия, тахикардия) в/в мг/кг В послеоперационном периоде: Пентамин - 25 мг, Пирроксан – 10 мг, Обзидан – 1 мг в/м 3-4 раза в сутки 5-7 дней

Сочетания различных препаратов, их дозы, метод введения (в/м или в/в) и скорость инфузии стресспротекторов выбирают с таким расчетом, чтобы не допустить артериальной гипотонии !

СТРЕССПРОТЕКЦИЯ Анализ 1220 оперированных больных: Из них 602 больных контрольной (КГ) и 618 больных исследуемой группы (ИГ). В исследуемой группе больным проводили пролонгированную ганглионарную блокаду с нормотонией (ПГБН) – до- и во время операции, в течение 5-7 дней после операции

Рисунок 4.2. Изменение концентрации кортизола, инсулина и сахара у больных в операционном периоде (* - Р < 0,05 по сравнению с нормой).

Рисунок 4.4. Изменение концентрации кортизола, инсулина и С-пептида в сыворотке крови у хирургических больных (*- Р< 0,05 по сравнению с нормой.)

Рисунок 4.6. Изменение концентрации катехоламинов в крови у больных, оперированных на органах брюшной полости

Рис Изменение показателей гемостаза у больных в послеоперационном периоде (*Р

Операционная травма и другие стрессовые воздействия приводят к повышению коагуляционных свойств крови, наиболее выраженных на 3-5 день после неё. Даже к выписке из стационара не все показатели гемостаза нормализуются.

Пролонгированная стресспротекция ганглиолитиками позволяет предупредить послеоперационную гиперкоагуляцию крови и снизить число тромбоэмболических осложнений с 2,3 до 0,32% (в 7,2 раза)

Подобные результаты получены нами и у больных, получавших пролонгированную стресспротекцию сочетанным применением ганглиолитиков и адренолитиков Продукты деградации фибриногена в контроле встречались после операции у 6% больных. На фоне пролонгированной стресспротекции адреноганглиолитиками ПДФ не обнаружено ни у одного больного.

Приведенные данные позволяют рекомендовать применение стресспротекторов для предупреждения послеоперационной гиперкоагуляции крови и тромбоэмболических осложнений.