Профилактика инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. Кафедра госпитальной терапии 2 ГБОУ ВПО РНИМУ Алексеева Е.М.

3

Классификация инсульта 1. Геморрагический 1. Геморрагический 2. Ишемический 2. Ишемический а. по темпу формирования неврологического дефицита и его продолжительности. а. по темпу формирования неврологического дефицита и его продолжительности. б. по тяжести состояния б. по тяжести состояния в. патогенетический в. патогенетический-атеротромботический-кардиоэмболический-гемодинамический-лакунарный -инсульт по типу гемореологической микроокклюзии г. по локализации инфаркта мозга. г. по локализации инфаркта мозга. Кардионеврология, 2010 (Суслина З.А., Фонякин А.В.)

Эмбологенная патология сердца: Патология камер сердца: острый инфаркт миокарда и постинфарктный кардиосклероз, кардиомиопатии, миокардиты, опухоли сердца, аневризма межпредсердной перегородки, аневризмы синусов Вальсальвы, паразитарные поражения сердца и сифилитический мезаортит. Условные факторы: атерома аорты. Патология камер сердца: острый инфаркт миокарда и постинфарктный кардиосклероз, кардиомиопатии, миокардиты, опухоли сердца, аневризма межпредсердной перегородки, аневризмы синусов Вальсальвы, паразитарные поражения сердца и сифилитический мезаортит. Условные факторы: атерома аорты. Патология клапанов сердца: ревматическое поражение клапанов, инфекционный и асептический эндокардиты, пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией створок, кальциноз митрального кольца, искусственные клапаны сердца, кальцифицирующий аортальный стеноз, нитеобразные волокна митрального клапана (миксоматозная дегенерация МК). Патология клапанов сердца: ревматическое поражение клапанов, инфекционный и асептический эндокардиты, пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией створок, кальциноз митрального кольца, искусственные клапаны сердца, кальцифицирующий аортальный стеноз, нитеобразные волокна митрального клапана (миксоматозная дегенерация МК). Кардионеврология, 2010 (Суслина З.А., Фонякин А.В.) постоянная и пароксизмальная формы ФП

Распространенность ФП: Распространенность ФП в общей популяции составляет 1-2% Распространенность ФП в общей популяции составляет 1-2% Риск развития ФП увеличивается с возрастом- от менее 0.5 % в возрасте от лет до 5-15% в возрасте 80 лет Риск развития ФП увеличивается с возрастом- от менее 0.5 % в возрасте от лет до 5-15% в возрасте 80 лет Женщины в возрасте лет более подвержены риску развития ФП Женщины в возрасте лет более подвержены риску развития ФП Развитие ФП на протяжении жизни составляет около 25% в возрасте после 40 лет. Развитие ФП на протяжении жизни составляет около 25% в возрасте после 40 лет.

Женщины (n=4,053)Мужчины (n=2,590) Женщины (n=7,795)Мужчины (n=10,179) Фибрилляция предсердий более распространена среди мужчин и пожилых пациентов: исследования ATRIA и Роттердамское 1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006 Prevalence, % Исследование ATRIA 1 Возраст (годы) Prevalence, % Роттердамское исследование 2 55–5965–6960–6470–7475–7980–84 85

Классификация: Пароксизмальная форма - приступ длится менее 7 дней (включительно), в большинстве случаев - менее 24 ч, купируется спонтанно. Пароксизмальная форма - приступ длится менее 7 дней (включительно), в большинстве случаев - менее 24 ч, купируется спонтанно. Персистирующая форма - длится более 7 дней, может быть прекращена с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии. Персистирующая форма - длится более 7 дней, может быть прекращена с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии. Интермитирующая (смешанная) форма ФП - это сочетание эпизодов пароксизмальной и персистирующей форм ФП, когда трудно определить преобладание одной из форм ФП. Интермитирующая (смешанная) форма ФП - это сочетание эпизодов пароксизмальной и персистирующей форм ФП, когда трудно определить преобладание одной из форм ФП. Длительно существующая персистирующая форма – это персистирующая, более 12 мес, ФП, когда кардиоверсия неэффективна или не проводилась, однако, возможно интервенционное или хирургическое восстановление синусового ритма. (Как пароксизмальная, так и персистирующая форма могут быть рецидивирующими). Длительно существующая персистирующая форма – это персистирующая, более 12 мес, ФП, когда кардиоверсия неэффективна или не проводилась, однако, возможно интервенционное или хирургическое восстановление синусового ритма. (Как пароксизмальная, так и персистирующая форма могут быть рецидивирующими). Постоянная форма - длительно существующая ФП (более 1 года), когда нет условий для восстановления синусового ритма. Постоянная форма - длительно существующая ФП (более 1 года), когда нет условий для восстановления синусового ритма.

Диагностика фибрилляции предсердий: ЭКГ диагностика ЭКГ диагностика Холтеровское мониторирование ЭКГ(при пароксизмальной форме ФП) Холтеровское мониторирование ЭКГ(при пароксизмальной форме ФП) Нагрузочные тесты (тредмилметрия, ВЭМ): для оценки контроля частоты ритма при физической нагрузке. Нагрузочные тесты (тредмилметрия, ВЭМ): для оценки контроля частоты ритма при физической нагрузке.

Индекс для оценки симптомов, связанных с ФП:

Стратегия лечения при впервые выявленной ФП:

Стратегии лечения больных с фибрилляцией предсердий Контроль ЧСС (rate control) Контроль ЧСС (rate control) Контроль ритма (rhythm control) Контроль ритма (rhythm control) Какую стратегию выбрать? Какую стратегию выбрать? Рекомендации опираются на следующие факторы: тип фибрилляции предсердий, возраст, сопутствующие заболевания, симптомы и пожелания больного 1,2 Рекомендации опираются на следующие факторы: тип фибрилляции предсердий, возраст, сопутствующие заболевания, симптомы и пожелания больного 1,2 1. Fuster et al. Circulation 2006; 2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. 2006; 3. Wyse et al. N Engl J Med 2002; 4. Van Gelder et al. N Engl J Med 2002; 5. Lip & Tse. Lancet 2007 Вне зависимости от того, какая стратегия лечения фибрилляции предсердий будет выбрана (контроль ритма или частоты), ключевой позицией остается профилактика тромбоэмболических событий 1,5 Исследования AFFIRM, RACE не показали преимуществ какой-либо из этих стратегий в отношении смертности и заболеваемости 3,4 Исследования AFFIRM, RACE не показали преимуществ какой-либо из этих стратегий в отношении смертности и заболеваемости 3,4

Исследование Affirm(Atrial Fibrillation Follow-up Investigationof Rhythm Management)

14 Фибрилляция предсердий: сильный независимый фактор риска инсульта (Фремингемское исследование) Состояние Отношение рисков (в сравнении с пациентами без этого заболевания) Фибрилляция предсердий4.8 Сердечная недостаточность4.3 Артериальная гипертензия3.4 Ишемическая болезнь сердца2.4 Wolf et al. 1991

CHF (Хроническая сердечная недостаточность) +1 CHF (Хроническая сердечная недостаточность) +1 Hypertension (Артериальная гипертензия) +1 Hypertension (Артериальная гипертензия) +1 Age >75 (возраст более 75 лет) +1 Age >75 (возраст более 75 лет) +1 Diabetes mellitus (Сахарный диабет) +1 Diabetes mellitus (Сахарный диабет) +1 Prior Stroke or TIA (Перенесенный инсульт или ТИА) +2 Prior Stroke or TIA (Перенесенный инсульт или ТИА) +2 Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008 Категория рискаСумма балловТактика Низкий0 аспирин 75–325 мг 1 р/сут или ничего Средний1 аспирин 75–325 мг 1 р/сут или АВК до МНО 2,0-3,0 Высокий2 АВК до МНО 2,0-3,0 Шкала стратификации риска инсульта при фибрилляции предсердий CHADS 2

Сумма баллов шкалы CHADS 2 коррелирует с частотой развития инсультов Баллы шкалы CHADS 2 Частота развития инсультов на 100 пациентолет без антитромботической терапии Gage et al, 2001

17 Сравнение шкал CHADS 2 и CHA 2 DS 2 -VASc: исследование Euro Heart AF cohort Категория риска тромбоэмболии* Предсказательная ценность НизкийСреднийВысокийC-statistic CHADS 2 Пациенты (%) Тромбоэмболические события (% в год) CHA 2 DS 2 -VASc Пациенты (%) Тромбоэмболические события (% в год) * Комбинация ишемического инсульта, тромбоэмболии легочной артерии или периферической эмболии Lip et al, 2010

18 Шкала CHA 2 DS 2 -VASc Фактор рискаБалл Застойная сердечная недостаточность/ дисфункция левого желудочка +1 Артериальная гипертензия+1 Возраст 75 лет+2 Сахарный диабет+1 Инсульт/ТИА/тромбоэмболия в анамнезе+2 Сосудистое заболевание (Инфаркт миокарда, атеросклероз аорты, периферических артерий)* +1 Возраст 65–74 лет+1 Женский пол+1 Lip et al, 2010 Категория рискаСумма балловТактика Низкий0 Нет необходимости в лечении Средний1 аспирин 75–325 мг 1 р/сут или АВК до МНО 2,0-3,0 Высокий2 АВК до МНО 2,0-3,0

19 Отечественные рекомендации ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ. Рекомендации ВНОК и ВНОА, 2011 г

20 АВК против плацебо (первичная профилактика) АВК против плацебо (вторичная профилактика) АВК против АСК (вторичная профилактика) a Гипотензивная терапия против плацебо 37 (1 год) 1 12 (1 год) 1 14 (1 год) 1 45–135 (5 лет) 2 Количество пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного инсульта b 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999; 2. Pearce et al. Am J Hypertens 1998 a Исследование SPAFII в метаанализ включено не было; b Геморрагического и ишемического Антикоагулянты снижают частоту развития инсультов при фибрилляции предсердий

21 Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий: АВК против антитромбоцитарных препаратов в исследовании ACTIVE W Connolly et al, 2006 Кумулятивный риск инсульта Годы Cumulative hazard rates Клопидогрель + аспирин ОР=1,72 (1,24–2,37), p=0,001 Пероральные антикоагулянты Number at risk Клопидогрель + аспирин 3,3353,1682, Пероральные антикоагулянты 3,3713,2322,466930

22 Факторы, приводящие к недостаточному применению АВК Решения о назначении АВК часто принимаются с большим учетом ожидаемого риска, чем с учетом ожидаемой пользы Решения о назначении АВК часто принимаются с большим учетом ожидаемого риска, чем с учетом ожидаемой пользы Недостаток знаний клиницистов о клинических испытаниях и рекомендациях Недостаток знаний клиницистов о клинических испытаниях и рекомендациях Чрезмерные опасения потенциальных противопоказаний Чрезмерные опасения потенциальных противопоказаний Пожилой возраст Пожилой возраст Боязнь геморрагических осложнений Боязнь геморрагических осложнений Ожидаемый плохой комплаенс Ожидаемый плохой комплаенс Не всегда возможно наблюдение кардиолога Не всегда возможно наблюдение кардиолога Особенности национальных клинических рекомендаций Особенности национальных клинических рекомендаций Gross et al, 2003; Deplanque et al, 2004; Deplanque et al, 2006

Антикоагулянтная терапия У всех больных с ФП необходимо оценить риск развития инсульта! У всех больных с ФП необходимо оценить риск развития инсульта! Большинству пациентов с острым эпизодом ФП будут нуждаться в антикоагулянтной терапии за исключением случаев. Когда риск тромбоэмболических осложнений низкий (отсутствуют факторы риска инсульта) и нет показаний к кардиоверсии (пароксизм купирован самостоятельно в течение ч) Большинству пациентов с острым эпизодом ФП будут нуждаться в антикоагулянтной терапии за исключением случаев. Когда риск тромбоэмболических осложнений низкий (отсутствуют факторы риска инсульта) и нет показаний к кардиоверсии (пароксизм купирован самостоятельно в течение ч)

Антикоагулянтная терапия (класс I) Антитромботическая терапия для предупреждения тромбоэмболий рекомендована всем пациентам с ФП, за исключением пациентов с изолированной ФП или противопоказаниями (уровень доказанности А). Антитромботическая терапия для предупреждения тромбоэмболий рекомендована всем пациентам с ФП, за исключением пациентов с изолированной ФП или противопоказаниями (уровень доказанности А). Выбор антитромботического лекарства должен базироваться на абсолютном риске инсульта и кровотечения и относительных риске и пользе для пациента (уровень доказанности А) Выбор антитромботического лекарства должен базироваться на абсолютном риске инсульта и кровотечения и относительных риске и пользе для пациента (уровень доказанности А) Аспирин в дозе мг в день рекомендован как альтернатива антагонистам витамина К у пациентов с низким риском или с противопоказаниями к оральным антикоагулянтам (уровень доказанности А). Аспирин в дозе мг в день рекомендован как альтернатива антагонистам витамина К у пациентов с низким риском или с противопоказаниями к оральным антикоагулянтам (уровень доказанности А). Антикоагуляция антагонистами витамина К рекомендована пациентам с более, чем одним умеренным фактором риска по шкале CHADS 2. (уровень доказанности А). Антикоагуляция антагонистами витамина К рекомендована пациентам с более, чем одним умеренным фактором риска по шкале CHADS 2. (уровень доказанности А).

25 Небольшая широта терапевтического действия АВК Fuster et al. Circulation Ишемический инсульт Внутричерепное кровоизлияние 1 20 Отношение рисков для события Международное нормализованное отношение Корригированные отношения рисков ишемического инсульта и внутричерепного кровоизлияния в зависимости от степени антикоагуляции При МНО < 2 повышается риск ишемического инсульта При МНО > 3 повышается риск геморрагического инсульта

Оптимальное МНО: Оптимальное МНО для предотвращения инсульта и/или системных эмболий Оптимальное МНО для предотвращения инсульта и/или системных эмболий Предложение использовать антикоагулянты при более низком МНО (1,8 – 2,5) у пожилых не имеет под собой доказательной базы. В больших когортных исследованиях было показано двухкратное увеличение риска инсульта при МНО < 2. Предложение использовать антикоагулянты при более низком МНО (1,8 – 2,5) у пожилых не имеет под собой доказательной базы. В больших когортных исследованиях было показано двухкратное увеличение риска инсульта при МНО < 2. European Heart Journal Advance Access published August 29, 2010 European Heart Journal Advance Access published August 29, 2010 Для первичной профилактики у большинства больных с ФП моложе 75 лет и для вторичной профилактики необходимо стремиться к МНО 2,5 (в пределах между 2,0 и 3,0). Целевое МНО 2,0 (от 1,6 до 2,5) рекомендовано для первичной профилактики у пациентов старше 75 лет (IIb). Для первичной профилактики у большинства больных с ФП моложе 75 лет и для вторичной профилактики необходимо стремиться к МНО 2,5 (в пределах между 2,0 и 3,0). Целевое МНО 2,0 (от 1,6 до 2,5) рекомендовано для первичной профилактики у пациентов старше 75 лет (IIb). ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, 59, 2010 ВЕСТНИК АРИТМОЛОГИИ, 59, 2010

Аппарат для определения МНО в домашних условиях (коагучек)

28 Выше риск инсульта = выше риск кровотечения 1. Hylek et al, 1994; 2. Hughes et al, 2007; 3. Pisters et al, 2010 Фактор риска инсульта Фактор риска кровотечения, связанного с приемом антикоагулянтов Старший возраст 1 3 Неконтролируемая артериальная гипертензия 2 ИМ или ИБС в анамнезе 2 Цереброваскулярная болезнь 1,2 Анемия 2 Кровотечение в анамнезе 2 Почечная недостаточность 3 Сопутствующее использование антитромбоцитарных препаратов 2

Витамин К-зависимые факторы свертывания и антикоагулянты Синтезируются в печени и на последнем этапе подвергаются гамма-карбоксилированию в присутствии витамина К. Синтезируются в печени и на последнем этапе подвергаются гамма-карбоксилированию в присутствии витамина К. Без витамина К гамма-карбоксилирования не происходит, и их молекулекулы не способны соединяться с Са 2+ и фосфолипидными мембранами. Без витамина К гамма-карбоксилирования не происходит, и их молекулекулы не способны соединяться с Са 2+ и фосфолипидными мембранами. Непрямые антикоагулянты – антагонисты Вит.К. Непрямые антикоагулянты – антагонисты Вит.К. При их применении снижаются: При их применении снижаются: а. факторы свертывания - ФVII, ФX, ФIX и (ФII). а. факторы свертывания - ФVII, ФX, ФIX и (ФII). б. первичные физиологические антикоагулянты - протеин С и протеин S. б. первичные физиологические антикоагулянты - протеин С и протеин S.

30 Новые оральные антикоагулянты: перечень преимуществ Новые оральные антикоагулянты имеют предсказуемую фармакодинамику Новые оральные антикоагулянты имеют предсказуемую фармакодинамику Небольшое количество взаимодействий с другими лекарственными средствами и пищей Небольшое количество взаимодействий с другими лекарственными средствами и пищей Точка приложения ограничена одним фактором свертывания Точка приложения ограничена одним фактором свертывания Широкий терапевтический диапазон Широкий терапевтический диапазон Рутинный контроль коагуляции не требуется Рутинный контроль коагуляции не требуется Могут быть использованы в фиксированных дозах Могут быть использованы в фиксированных дозах Улучшенное соотношение риска и ожидаемой пользы Улучшенное соотношение риска и ожидаемой пользы Bauer, 2010; Weitz, 2010; Turpie, 2008

IIа Ха ТА/VIIa Принимаемые внутрь Парентеральные Современные антикоагулянты фибриногенфибрин Х VIIa IХа IХIХ Va II VII ксабаны (ривароксабан, Апиксабан) гатраны, (дабигатран, Ксимелагатран)

32 Оральный антикоагулянтИсследование Прямые ингибиторы тромбина ДабигатранRE-LY 1-3 Прямые ингибиторы фактора Xa РивароксабанROCKET-AF 5 АпиксабанARISTOTLE 5 AVERROES 6 ЭдоксабанENGAGE AF TIMI 48 7 Исследования RE-LY и AVERROES завершены, остальные продолжаются Все перечисленные исследования были рандомизированными, в контрольной группе применялся варфарин, кроме исследования AVERROES, в котором апиксабан сравнивали с ацетилсалициловой кислотой у больных с невозможностью применения АВК. Клинические исследования новых оральных антикоагулянтов III фазы: резюме 1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010; 6. Eikelboom et al, 2010; 7. NCT

Ривароксабан (Ксарелто)10 мг (ЗАО Bayer) Первый прямой ингибитор фактора Ха Первый прямой ингибитор фактора Ха Применяется 1 раз в день (1 таблетка 10 мг) Применяется 1 раз в день (1 таблетка 10 мг) Показания к применению: профилактика венозной тромбоэмболии после объемных оперативных вмешательств на нижних конечностях Показания к применению: профилактика венозной тромбоэмболии после объемных оперативных вмешательств на нижних конечностях Одобрен к применению в Европе (EC) – октябрь 2008 г., Одобрен к применению в Европе (EC) – октябрь 2008 г., Фаза 3 исследований ривароксабана прошла без мониторинга Фаза 3 исследований ривароксабана прошла без мониторинга с отличными результатами по безопасности; с отличными результатами по безопасности; Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика; Предсказуемая фармакокинетика и фармакодинамика; В исследованиях по подбору доз было обнаружено широкое В исследованиях по подбору доз было обнаружено широкое терапевтическое окно (до 90 мг); Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, веса Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, веса

Дабигатрана этексилат-Прадакса (Берингер фарма) Прямой ингибитор тромбина. Прямой ингибитор тромбина. Представляет собой пролекарство, которое после приема внутрь быстро адсорбируется и превращается в активную форму путем гидролиза в плазме и печени. Представляет собой пролекарство, которое после приема внутрь быстро адсорбируется и превращается в активную форму путем гидролиза в плазме и печени. Является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме. Является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме. Ингибирует свободный тромбин, фибрин связывающий тромбин и вызнанную тромбином агрегацию тромбоцитов. Ингибирует свободный тромбин, фибрин связывающий тромбин и вызнанную тромбином агрегацию тромбоцитов. Удлиняет AЧТВ. Удлиняет AЧТВ. Выведение препарата происходит, в основном, через почки (85%) в неизмененном виде. Экскреция с калом составляла около 6% oт введенной дозы. Выведение препарата происходит, в основном, через почки (85%) в неизмененном виде. Экскреция с калом составляла около 6% oт введенной дозы.

35 RE-LY: основные исходы Инсульт или системная эмболия Большое кровотечение Внутричерепное кровоизлияние Connolly et al, Ежегодная частота событий (%) Дабигатран мг 2 р/д Дабигатран 150 мг 2 р/д Варфарин (МНО 2–3)

Выводы: Фибрилляция предсердий – это наиболее распространенная и эмбологенная аритмия, с которой сталкиваются врачи в своей клинической практике. Фибрилляция предсердий – это наиболее распространенная и эмбологенная аритмия, с которой сталкиваются врачи в своей клинической практике. Оценка пациента с ФП обязательно должна включать подробный анамнез, тщательный осмотр с прицелом на сопутствующие заболевания и осложнения, вызванные нарушением ритма. Оценка пациента с ФП обязательно должна включать подробный анамнез, тщательный осмотр с прицелом на сопутствующие заболевания и осложнения, вызванные нарушением ритма. Независимо от формы фибрилляции предсердий необходимо четко оценивать гемодинамические и другие симптоматические состояния у больного. Независимо от формы фибрилляции предсердий необходимо четко оценивать гемодинамические и другие симптоматические состояния у больного. Соблюдение всех рекомендаций по контролю ритма, контролю частоты желудочковых сокращений и адекватной антикоагулянтной терапии повысит эффективность лечения этой группы пациентов и снизит процент эмболических осложнений (инсульт и др.) Соблюдение всех рекомендаций по контролю ритма, контролю частоты желудочковых сокращений и адекватной антикоагулянтной терапии повысит эффективность лечения этой группы пациентов и снизит процент эмболических осложнений (инсульт и др.)

Спасибо за внимание!