Кафедра детских болезней и поликлинической педиатрии 2 ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия КМН, доцент Миночкин П.И. Челябинск, 2010

Р36 Бактериальный сепсис новорожденного. Включено: врожденная септицемия.

Частота сепсиса среди новорожденных до 30 дней жизни варьирует от 1 до 8 на 1000 живорожденных Для недоношенных 1 на 250 ЭНМТ 50%

У младенцев до 2 месяцев жизни распространены следующие причинные агенты сепсиса: стрептококки группы В (Streptococcus agalactiae), Escherichia coli, Enterococc, Listeria moncytogenes (Dashefsky, 1991; S`aez-Llorens & McCracken, 1993), Staphylococcus aureus (Самсыгина Г.А., 2003). Отмечаются случаи обнаружения Campylobacter fetus в качестве причинного агента сепсиса у недоношенных (MMWR, 1984)

Смертность в результате септицемии и септического шока, среди детей до года, особенно моложе трех месяцев жизни, достигает 50%

Тахикардия Тахипноэ Септическая температура Лейкоцитоз или лейкопения Тяжелый сепсис Лактат-ацидоз (септический синдром) – Олигурия это сепсис + органные Гипоксемия дисфункции Изменение сознания Септический шок – это тяжелый сепсис + гипотония рефрактерная к инфузионной терапии или гипоперфузия Если есть 2 признака, то сепсис (SIRS) Сепсис – системная реакция на инфекцию Не требуется обнаружения бактерий в гемокультуре

Сепсис представляет собой генерализованную форму гнойно-воспалительной инфекции, вызванную условно патогенной бактериальной микрофлорой, основой патогенеза которой является бурное развитие системной (генерализованной) воспалительной реакции организма в ответ на первичный септичекий очаг

Инфекция - микробный феномен характеризуется воспалительной реакцией на наличие микроорганизмов или на проникновение в обычно стерильную ткань этих организмов Бактериемия - наличие живых бактерий в крови Синдром системного воспалительного ответа (SIRS) - системная воспалительная реакция на одну из множества тяжелых клинических причин (инфекция, панкреатит, повреждение тканей травма, ишемия, экзогенное введение воспалительных медиаторов, таких как TNF-α) Сепсис - системная реакция на инфекцию Тяжелый сепсис - сепсис, связанный с дисфункцией органов, нарушением перфузии или гипотонией, нарушения перфузии могут включать возникновение лактат-ацидоза олигурии или острого изменения ментального статуса Септический шок - сепсис с гипотонией (см выше), несмотря на адекватное возмещение объема вместе с нарушением перфузии, включающей появление лактат- ацидоза, олигурии или острого изменения ментального статуса, но не ограничивается этим. Пациенты при терапии сосудосуживающими или инотропными агентами могут также не быть гипотоническими, если имеются нарушения перфузии Синдром полиорганной недостаточности - измененная функция органов у пациента с острой формой болезни такого рода, что гомеостаз без вмешательства не может поддерживаться

В настоящее время понятия «SIRS», «сепсис», «тяжелый сепсис», «СПОН» рассматриваются как синдромы, которые могут последовательно развиваться и в отсутствии подтвержденной инфекции (Rangel – Frausto M.S., Pittet D., Costigan M., Hwang T., Davis C. S, Wenzel R.P., 1995).

Нарушение сердечной деятельности Нарушение дыхания Температурная лабильность Лейкоцитоз или лейкопения

Тахикардия – ЧСС >180 ударов в минуту (тенденция к тахикардии >160 ударов в минуту) Брадикардия – ЧСС

Тахипноэ – ЧД > 60 в минуту Периодическое дыхание Апноэ Признаки РДС

Гипертермия > 37,5 ºC с температурным градиентом > 3ºC между температурой измеренной электронным термотрансдуцером на коже живота, на середине расстояния между пупком и лобком, и на коже стоп нижних конечностей Необходимость повышения температуры в окружающей среде выше термонейтральной зоны для данной массы тела при рождении и постнатального возраста с целью поддержания оптимальной температуры тела ребенка (36,6 – 37,5)

Лейкоцитоз > Лейкопения < Юных форм > 10%

По генезу – первичный, вторичный (в результате иммунодефицитного состояния). По периоду возникновения – внутриутробный – сепсис, развившийся впервые 72 часа жизни (Самсыгина Г.А., 2003), постнатальный Постнатальный подразделяется на следующие: Ранний неонатальный сепсис – сепсис новорожденного ребенка, развившийся до окончания первых 5 суток жизни Поздний неонатальный сепсис – сепсис новорожденного ребенка, развившийся после первых 5 суток жизни По этиологии – стафилококк, стрептококк, клебсиелла, протей, сальмонеллы, синезеленая палочка, другие инфекционные факторы, смешанная инфекция.

По входным воротам – пупочная ранка, кожа, легкие, пищеварительный тракт, отогенный, ринофарингеальный, риноконьюнктивальный, урогенный, абдоминальный, катетеризационный, криптогенный сепсис Катетеризационный сепсис – сепсис, развившийся вследствие инфицирования через центральные венозные катетеры. Госпитальный сепсис (нозокомиальный) (Самсыгина Г.А., 2003).

Клиническая форма – септицемия, септикопиемия По течению – острый (до 6 недель), подострый (7-10 недель), затяжной (более 10 недель), молниеносный (1-3 суток). Целесообразно выделять период развития – начальный, период разгара, период стихания, реконвалесцентный период.

септический шок острая легочная недостаточность острая сердечная недостаточность острая почечная недостаточность острая кишечная непроходимость острая надпочечниковая недостаточность отек мозга вторичная иммунная дисфункция

СПОН ДВС синдром септический шок дыхательная недостаточность кома, отек мозга острая недостаточность кровообращения острая почечная недостаточность токсико-дистрофическое состояние острая надпочечниковая недостаточность вторичная иммунная дисфункция

Бактериемия - присутствие жизнеспособных бактерий в крови сомнительная транзиторная стойкая Условия забора – пункция вены без катетера, забор крови с интервалами минут 2-3 раза (для новорожденных достаточно посева 0,5 мл крови (Р.Е. Берман, В.К.Воган, 1991)). Должно быть не менее 2 положительных гемокультур. Забор крови на стерильность желательно сделать до начала стартовой эмпирической антибактериальной терапии и/или терапии иммуноглобулинами.

Тяжелый сепсис – это сепсис, имеющий один из следующих критериев В ответ на осмотр ребенок не кричит, не открывает глаза, на болевые стимулы может быть вялая болевая гримаса и/или рефлекс Моро отрицательный, рефлекс сосания отрицательный, рефлекс акустического мигания отрицательный Олигурия (

Артериальная гипотония Брадикардия менее 100 или тахи более 220 рН плазмы менее 7,2 (с нормальным рСО2) Потребность в инотропных стимуляторах (кроме добутамина, допамина) 5 и более мк/кг/мин Дыхательные нарушения ИВЛ более суток РСО2 более 65 мм рт ст РО2 менее 40 мм рт ст Кома (фиксированные расширенные зрачки) Анемия с гемоглобином менее 50 г/л, лейкоцитов менее кл/мкл, тромбоцитопения менее кл/мкл Креатинин свыше 88, при отсутствии заболеваний мочевыделительной системы. Необходимость диализа Общий билирубин более 60 мкмоль/л при исключении ГБН, физиологической желтухи и других желтух не связанных с инфекционными причинами Гастродоуденальные кровотечения и/или ДВСК синдром.

В общем случае инфекция может проявляться тогда когда микроорганизмы проникают через или обходят такие барьеры организма как кожа или слизистая. Токсические бактериаль­ные продукты попадают в циркуляцию и активируют системные защитные механизмы: система комплемента и каскад свертывания, а также клеточные компоненты: нейтрофилы, моноциты, макрофаги и клетки эндотелия. Активированные клетки продуцируют медиаторы, которые инициируют и поддерживают воспалительную реакцию. К этим медиаторам относятся цитокины (фактор некроза опухоли ФНО), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др., кинины, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов и оксид азота. Гипервоспалительная реакция организма может вместе с микробными токсинами привести к повреждению клеток нарушению перфузии и в итоге к шоку, полиорганнои недостаточности и смерти.

Примерно в половине случаев, в которых удается микробиологически диагностировать возбудителя при сепсисе, вызывающие его микроорганизмы, оказываются грамотрицательными бактериями. Чаще всего это Е coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Seraita spp., Pseudomonas aeruginosa и Proteus spp. Летальность при сепсисе, вызванном Pseudomonas aeruginosa, остается самой высокой. За этим возбудителем следуют по нисходящей Klebsiella spp., Proteus spp, Е coli, Seraita spp., Епterobacter spp. Роль триггера, играет бактериальный эндотоксин липополисахарид ЛПС. Бактериальный эндотоксин является комплексным компонен­том клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Эндотоксины отдельных видов грамотрицательных бактерии, хотя и различны в деталях, но имеют общую структуру антигенные сахаридные цепи привязаны к гидрофобному липиду А, который обладает собственно повреждающим действием. Эта общая структура и ее локализация на стенке бактериальной клетки приводит к тому, что эндотоксин распознается иммунной системой. Распознавание антигена является одновременно также инициатором каскада медиаторов, проявляющих повреждающее действие цитокинов Эндотоксин высвобождается в процессе физиологической гибели, вызванной антибиотиками, комплементом или фагоцитозом Огромным резервуаром эндотоксина является кишечник Возможно, что разрушение барьера слизистой желудочно-кишечного тракта может без бактериемии привести к эндотоксинемии. В условиях гипоперфузии слизистой кишечника, нарушения пищеварения, инфекции или абдоминальных хирургических вмешательств эндотоксин может проникать в систему кровообращения и одновременно с транслокациеи бактерий кишечника. Эндотоксинемия и грамотрицатечьная бактериемия осложняют течение основного заболевания усиливают эффекты экзотоксинов, обусловливают полиорганнную недостаточность Эндотоксин связывается при посредстве ЛПС-связывающего протеина (белок связывающий эндотоксин LBP) с CD 14-рецепторами макрофагов и полиморфноядерных гранулоцитов являясь триггером ответной реакции хозяина на нагрузку эндотоксином От этого решающим образом зависит, будет ли возбудитель элиминирован или реакция окажет повреждающее действие на организм хозяин вплоть до полиорганной недостаточности. Клинически эта реакция проявляется как сепсис

А. Главные 1. Безводный промежуток более 24 часов 2. Лихорадка беременной >38 C (>100.4 F) 3. Хориоамнионит 4. Постоянная тахикардия плода >160 ударов в минуту Б. Малые 1. Лихорадка беременной >37.5 C (>99.5 F) 2. Многоплодная беременность 3.Незрелый новорожденный ( Безводный промежуток > 12 часов. 6. Тахипноэ. 7. Колонизация матери стрептококками группы В 8. Низкая оценка по Апгар (

А. Респираторный дистресс (90%) Тахипноэ Апноэ Гипоксия Б. Гипотензия, бради или тахикардия В. Метаболический ацидоз Г. Термолабильность (30%) Температура новорожденного < 36 C Температура новорожденного > 37,5 C Д. Желудочнокишечные симптомы Рвота Жидкий стул Абдоминальная дистония Мекониальный илеус Вялое сосание, отказ от груди, срыгивания. Гепатомпленомегалия Желтуха Ж. Сниженная активность или летаргия, напряженный родничек, гипотония, адинамия З. Судороги И. Петехии или пурпура Сепсис должен рассматриваться у любого новорожденного находящегося в ПИТе или ОР с ректальной температурой выше 38 или ниже 36 градусов по Цельсию (Греф Д., 1997). Такие больные должны быть классифицированы как неотложные или реанимационные, или ургентные.

А. Общий анализ крови (признаки предполагаемого сепсиса) 1 Лейкоциты а. Снижение менее 5000 /mm3 б. Повышение более /mm3 Абсолютное число нейтрофилов < 1000 /mm3 Отношение юных форм к общему числу > 0.2 Б. Бактериальная культура крови (положительна в 5-10% неонатального сепсиса) В. Люмбальная пункция Клиническое иследование ликвора Выделение культуры ликвора Выделение антигена из ликвора Г. Общий анализ мочи и культура мочи Показано при позднем неонатальном сепсисе Бесполезно в перинатальном периоде (до 3 дневного возраста) Д. Исследование антигенов мочи на 1.Escherichia coli 2.Neisseria Meningitis 3.Streptococcal Pneumoniae Стрептококки группы В

Воспалительные изменения в крови СРБ через 6-8 часов после начала, 12 мг/л Прокальцитониновый тест: диагностический порог = 0,55 нг/мл при рождении (чувствительность 75,4%, специфичность 72,3%), 4,7 нг/мл через часа после рождения (чувствительность 73,8%, специфичность 80,8%), 1,7 нг/мл через часов после рождения (чувствительность 77,6%, специфичность 79,2%).

Стафилодермии – в езикулопустулез новорожденного, Эпидемическая пузырчатка новорожденного, э ксфолиативный дерматит Риттера, с индром обожженной кожи, п севдофурункулез Вегенера, абсцессы и флегмоны Стрептодермии – р ожистое воспаление, интертригинозная стрептодермия, паронихии, вульгарная эктима, папулоэрозивная стрептодермия Инфекционно-воспалительные заболевания пупочного остатка и пупочной ранки Остеомиелит Пневмония Пиелонефрит Менингит Бактериальный эндокардит

А. Наблюдать за признаками сепсиса Б. Продолжать мониторинг и антибиотики в течение 48 – 72 часов В. Прервать антибиотики и наблюдение если Культура крови негативна в течение 48 – 72 часов и нет признаков сепсиса при обследовании

Антибактериальная терапия Заместительная иммунотерапия Патогенетическая и симптоматическая терапия (АВС)

Раннее начало и раннее прекращение антибактериальной терапии Необходимо лечить сепсис, а не колонизацию Необходимо использовать антибиотики узкого спектра. Антибиотики первого выбора должны закрывать весь спектр возможных микроорганизмов, но антибиотики узкого спектра являются лучшим выбором при известном возбудителе после антибиотикограммы. Например меропенем+ванкомицин. Не использовать антибиотики профилактически

Цефтобипрола медокарил (Зефтера)

Стафилококки: MRSA, зернистые, не поддающиеся лечению пенициллинами, аминогликозидами и гликопептидами – VRE Грамм отрицательные палочки, продуцирующие плазмидные b-лактамазы – ESBL + Klebsiella and E.Colli, а так же хромосомальные цефалоспориназы (AmpC) (Enterobacter, Serratia) – использование ингибиторов: клавулановая кислота, сульбактам или тазобактам

Роцефин Препарат назначается в дозе 50 мг/кг/сутки внутримышечно или внутривенно в течении 30 минут. Метронидазол Нагрузочная доза 15 мг/кг медленно внутривенно. Продолжить курс метронидазола внутривенным или пероральным введением 7,5 мг/кг каждые 12 часов у детей 0-4 недель жизни и каждые 8 часов у более старших. Амикацин Режим «высоких доз»: 15 мг/кг в/м или в/в 1 раз в сутки под контролем концентрации препарата в сыворотке крови. Традиционный режим: 10 мг/кг каждые 12 часов, детям старше 2-х месяцев стартовая доза может составить 15 мг/кг. Абсорбция препарата при в/м введении у очень маловесных при рождении детей непредсказуема. Ципрофлоксацин Препарат не должен применяться у новорожденных, однако его применение может быть оправдано при тяжелых септицемиях и менингитах, вызываемых микроорганизмами с множественной устойчивостью. Назначается в дозе 5 мг/кг ципрофлоксацина лактата в/в в течение минут дважды в день в течение дней. Максипим (цефепим) Препарат назначается внутривенно или внутримышечно в дозе 50 мг/кг через каждые 8 часов в течение 7-10 дней. Нельзя смешивать с аминогликозидами и метронидазолом! Имипенем В первую неделю жизни назначают в/в в течение 30 минут по 20 мг/кг каждые 12 часов, каждые 8 часов у детей 1-3 недель жизни и каждые 6 часов у детей 4 недель и старше. В/м введение препарата в раннем детстве не рекомендуется. Частота введения должна быть снижена при почечной недостаточности. Ванкомицин 15 мг/кг в/в, в течение более 60 минут каждые 24 часа с постконцептуальным возрастом 28 недель и менее, каждые 12 часов в возрасте недель, каждые 8 часов в возрасте более 35 недель. Возможно интратекальное введение. Фортум Препарат назначается новорожденным при сепсисе или менингите в дозе 50мг/кг два раза в сутки внутривенно, нельзя смешивать с аминогликозидами, при смешивании с ванкомицином выпадает в осадок. Цефоперазон Препарат назначается в дозе 100 – 150 мг/кг/сутки разделенные на 2-3 приема. Безопасность для новорожденных не доказана.

Ванкомицин 15 мг/кг через час, далее 30 мг/кг через 24 часа Цефалоспорины – постоянная инфузия после нагрузочной дозы Карбапенемы – трех часовые инфузии наиболее эффективны!

Состояние пациента + ПКТ, бакпосевы – отрицательный результат после часов? Срок терапии может составлять 10 – 15 и даже более 21 дня.

MRSA – ванокомицин MRSA при сопротивляемости – линезолид Enterococci – ванкомицин VRE – ванкомицин Ps. aeruginosa: 2-3 антибиотика одновременно меронем+цефалоспорин/ципрофлоксацин+амика цин

Цефтазидим – сильнодействующий индуктор хромасомального гена беталактамазы Ванкомицин при пневмококковом менингите 15 мг/кг через 6 часов Использование G-CSF улучшает «доезд» антибиотиков до цели MSSA –Ванкомицин не эффективен, лучше использовать клоксациклин

Почечная недостаточность увеличивает интервалы введения ванкомицина с 6-8 часов до 100 часов, следить за диурезом. Почечная недостаточность увеличивает токсичность аминогликозидов, альтернативой является азтреонам, эффективный по синегнойной инфекции

3-5 мл/кг в сутки в течении 3 дней Категория доказательности А

Респираторная поддержка –концепция открытого легкого Гемодинамическая поддержка Нутритивная поддержка Контроль гликемии Кортикостероиды Активированный протеин С Пентоксифиллин Иммунозаместительная терапия Профилактика тромбоза глубоких вен Профилактика стресс-язв ЖКТ Экстракорпоральные методы детоксикации

Оправдано применение только при септическом шоке