Умеренные когнитивные нарушения в клинической практике Профессор Л.А.Дзяк 2014

Когнитивные нарушения - актуальная проблема современной клинической медицины Под когнитивными функциями понимают восприятие, переработку, запоминание и хранение значимой для человека информации (Cicerone et al., 2000) Память; внимание; интеллект; речь; праксис (двигательные навыки); гнозис ( способность узнавать знакомые образы), мышление.

Высшие мозговые или когнитивные (познавательные) функции Площадь КГМ, обеспечивающая КФ значительно превосходит площадь первичных моторных и сенсорных корковых полей – в связи с этим когнитивные расстройства являются одним из наиболее распространенных симптомов в клинической практике

Многие терапевтические заболевания, прежде всего заболевания сердечно- сосудистой системы, являются фактором развития когнитивных нарушений, начальные этапы которых проходят на глазах интернистов, уделяющих недостаточное внимание оценке когнитивного статуса.

Cовременное состояние проблемы Для практических целей важным является: - ранняя диагностика когнитивных нарушений - проведение патогенетической терапии, которая могла бы замедлить или предотвратить наступление деменции

Когнитивная дисфункция Возрастные изменения изменения УКН УКН Деменция КОГНИТИВНАЯ ДИСФУНКЦИЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ: НОРМА ИЛИ ПАТОЛОГИЯ ?

Возрастные изменения когнитивных функций I. Нарушение гибкости мышления, увеличение времени реакций, замедленность когнитивных процессов II. Нарушение внимания. Снижение концентрации внимания (нарушение в слухоречевой сфере) III. Снижение памяти – помощь при заучивании и подсказки при воспроизведении увеличивают объем запоминания (диф диагностический тест «5 слов» Б. Дюбуа, 2002) IV. Другие когнитивные функции не страдают. V. Нарушение внимания и памяти не прогрессирует.

Схема старения мозга в виде «континуума» Симпозиум по БА - Женева, 2002 Процесс старения рассматривается как два дискретных когнитивных состояния. Первое - нормальное старение с незначительным снижением КФ – представляет собой зависимый от возраста феномен «снашивания и повреждения» (wear and tear) Второе развивается в результате воздействия внешней среды, сопутствующих заболеваний и генетических факторов, которые дополнительно неблагоприятно влияют на базисные процессы возрастного феномена «снашивания и повреждения», инициируют когнитивные и поведенческие нарушения, что приводит к развитию деменции.

Возраст Старение нервной системы Макро- и микро- морфологические изменения Нейротрансмитте иные изменения функциональные изменения нервной системы изменения познавательной сферы и поведения Заболевания, окружающая среда Недостаточное использование когнитивных функций Генетические факторы

Letarte P.B. et al., 2005 Развивается множественная нейротрансмиттерная недостаточность: глутамата, дофамина, норадреналина, серотонина и ацетилхолина. Нейрохимические основы когнитивных нарушений

КОНЦЕПЦИЯ «ЦЕРЕБРАЛЬНОГО РЕЗЕРВА»: ОСНОВНЫЕ СОСТАВЛЯЮЩИЕ количество клеточных элементов и церебральных путей, а также эффективность их функционирования (в нормальных условиях – снижение риска развития деменции) количество клеточных элементов и церебральных путей, а также эффективность их функционирования (в нормальных условиях – снижение риска развития деменции) способность к компенсации нарушений, путем использования и формирования дополнительные пути и способов передачи сигнала в условиях патологии. способность к компенсации нарушений, путем использования и формирования дополнительные пути и способов передачи сигнала в условиях патологии.

МОЗГ А.ЭЙНШТЕЙНА [Otte, 2001] легкая связанная с возрастом церебральная атрофия легкая связанная с возрастом церебральная атрофия увеличение в размерах теменных отделов головного мозга увеличение в размерах теменных отделов головного мозга

ЗНАЧЕНИЕ "ЦЕРЕБРАЛЬНОГО РЕЗЕРВА" [Drachman, 2006; Mortimer et al., 2014] высокий уровень образования, высокий уровень образования, большой размер головного мозга большой размер головного мозга По данным Nun Study, риск развития деменции в 4 раза выше у лиц с низким уровнем образования и небольшим размером головы. ПРОТЕКТИВНАЯ РОЛЬ ВЫСОКОЙ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ

ЯТРОГЕННЫЕ ПРИЧИНЫ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ То или иное лекарственное лечение получают 85% амбулаторных и более 95% стационарных больных пожилого и старческого возраста. То или иное лекарственное лечение получают 85% амбулаторных и более 95% стационарных больных пожилого и старческого возраста. При этом примерно в 25% проводимое лечение или неэффективно, или проводится без должных на то оснований. При этом примерно в 25% проводимое лечение или неэффективно, или проводится без должных на то оснований.

ПРИЧИНЫ БОЛЕЕ ЧАСТОЙ ВСТРЕЧАЕМОСТИ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ характерная для контингента пожилых больных полипрагмазия характерная для контингента пожилых больных полипрагмазия ошибочное назначение тех или иных лекарственных препаратов ошибочное назначение тех или иных лекарственных препаратов лекарственное взаимодействие лекарственное взаимодействие замедление выведения лекарственных препаратов и увеличение периода их полужизни замедление выведения лекарственных препаратов и увеличение периода их полужизни повышенная чувствительность к лекарственным препаратам повышенная чувствительность к лекарственным препаратам

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ ВЫЗЫВАТЬ КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ Седативные и снотвоиные средства (бензодиазепиновые производные, барбитураты) Седативные и снотвоиные средства (бензодиазепиновые производные, барбитураты) Анальгетики Анальгетики Психотропные препараты Психотропные препараты Кардиальные препараты (сердечные гликозиды, гипотензивные средства - бета-блокаторы) Кардиальные препараты (сердечные гликозиды, гипотензивные средства - бета-блокаторы) Противоопухолевые препараты Противоопухолевые препараты Антиконвульсанты Антиконвульсанты Холинолитики Холинолитики Противопаркинсонические препараты Противопаркинсонические препараты Кортикостероиды Кортикостероиды

Когнитивная дисфункция Возрастные изменения изменения УКН УКН Деменция УКН –концепция, для которой предложены соответствующие диагностические критерии, модифицируемые время от времени

Прогрессирование когнитивных нарушений Peterson R.C., 2001, Elias M.E. et al, 2001, Welsh-Bohmerk et al, 2001 Когнитивные нарушения, связанные с возрастом связанные с возрастом деменция 1 0 л е т Латентная фаза Продромальная фаза фаза Доклиническая стадия УКН

Критерии диагностики MCI I.Жалобы на повышенную забывчивость или снижение умственной работоспособности, подтвержденные информатором. II.Сообщение об ухудшении когнитивных функций по сравнению с предшествующими событиями в течение последнего года (пациент, информатор) III.Объективные доказательства мнестических или других когнитивных нарушений IV.Когнитивные расстройства не должны приводить к утрате профессиональных способностей или навыков социального взаимодействия, хотя может быть легкое ухудшение в сложных и инструментальных видах повседневной и профессиональной деятельности V.Диагноз деменции не может быть поставлен Peterson R., 1999, Peterson R. et all, 2005, Portet F. et all,2006

Концепция гетерогенности MCI Определяется: -различными этиопатогенетическими механизмами формирования, механизмами формирования, -нейропсихологическим профилем, -особенностями клинической картины, -различными исходами. Peterson R. et all, 2001, 2004, Nordlund A. et al, 2005, Portet F. et all,2006

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ СИНДРОМА УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ (R.C.Petersen и соавт., 2001) АМНЕСТИЧЕСКИЕНАРУШЕНИЯ НАРУШЕНИЯЗРИТЕЛЬНО-ПРОСТРАНСТВЕННОГО ВОСПРИЯТИЯ ВОСПРИЯТИЯ ИЗОЛИРОВАННЫЕ НАРУШЕНИЯ РЕЧИ, ПРАКСИСА ИЛИ ГНОЗИСА БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА ДЕМЕНЦИЯ С ТЕЛЬЦАМИ ЛЕВИ ПЕРВИЧНАЯ ПРОГРЕССИРУ- ЮЩАЯ АФАЗИЯ КОРТИКО- БАЗАЛЬНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ

Дополнительные маркеры диагностики УКН 1. Нейроморфологические изменения: Б. В нейронах в результате интрацитоплазматической пролиферации микрофиламентов образуются нейрофибрилляиные клубочки (в основном в височных долях) А. Диффузное отложение амилоида в стенке сосудов неокортекса

В. Сенильные бляшки продуцируются в результате дегенерации нейронов, астроцитов и микроглии Дополнительные маркеры диагностики УКН 1. Нейроморфологические изменения:

2. Нейровизуализационные изменения Атрофия височных долей, особенно энторинальной коры и гиппокампа, а также парагиппокампальной области Атрофия височных долей, особенно энторинальной коры и гиппокампа, а также парагиппокампальной области Дополнительные маркеры диагностики УКН

Функциональная нейровизуализация Нарушение мозгового кровотока и метаболизма до возникновения структурных нарушений Нарушение мозгового кровотока и метаболизма до возникновения структурных нарушений - стабильные УКН - прогрессирующие УКН Дополнительные маркеры диагностики УКН

Патогенез УКН Нейродегенеративные изменения Неблагоприятные факторы Сосудисто-мозговая недостаточность Метаболич. нарушения и др. Энергетический дефицит Глутаматная эксайтотоксичность, ацидоз Оксидантный стресс Дисбаланс цитокинов, воспаление Апоптоз, некроз Возрастные изменения головного мозга и сосудистой системы Нарушение амилоидогенеза Гиперфосфорилирование тау-протеина GSK-3 Амилоиднаяангиопатия

Факторы риска развития УКН Патология экстра- и интракраниальных артерий головы Патология экстра- и интракраниальных артерий головы Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия Артериальная гипотензия Артериальная гипотензия ИБСИБС Нарушение ритма сердца Нарушение ритма сердца ОНМКОНМК Гиперхолестеринемия Гиперхолестеринемия Сахарный диабет Сахарный диабет Гипергомоцистеинемия Гипергомоцистеинемия M.Kivipelto, 2005, FIN-MONICA study, F.Porter et all, 2006

Патология экстра- и интракраниальных артерий головы УКН при патологии крупных сосудов УКН при патологии мелких сосудов – субкортикальные сосудистые УКН – Frisoni et al, 2002 Нейропсихологические симптомы гетерогенны и определяются локализацией поражения Нейропсихологические симптомы лобной дисфункции Hachinski V. et al, 1974, Rochwood K. et al, 2000

Виды поражения МАГ I. Окклюзирующее поражение Атеросклеротические стенозы Атеросклеротические стенозы Тромбозы и окклюзии Тромбозы и окклюзии Артерииты различной этиологии Артерииты различной этиологии Фиброзно-мускуляиные дисплазии Фиброзно-мускуляиные дисплазии стеноз каменистого отдела внутренней сонной артерии Стеноз V1-сегмента позвоночной артерии

Фиброзно-мышечная дисплазия Сегментарное неатероматозное невоспалительное поражение артерий Морфологические изменения: -Фиброплазия интимы -гипоплазия и фиброплазия медии -перимедиальная дисплазия Левая ВСА Виды поражения МАГ

II. ДЕФОРМАЦИИ Патологическое петлеобразование Перегиб (kinking) Удлинение, извитость (elogation, tortuosuty) Спиралевидное скручивание (coiling)

Стеноз M1-сегмента СМА Поражение интракраниальных артерий

АГ - независимый фактор риска развития когнитивной дисфункции во всех возрастных группах. АГ - независимый фактор риска развития когнитивной дисфункции во всех возрастных группах. Lande M., et al., 2003 в подростковом возрасте высокий уровень артериального давления (АД) сопровождается нарушением ряда когнитивных функций, в частности математических и творческих способностей. В настоящее АГ время рассматривается как фактор, ускоряющий реализацию генетической предрасположенности к дегенеративному процессу

34 Патофизиологическая последовательность развития сосудистых когнитивных расстройств Поражение артерий головного мозга Хроническая ишемия головного мозга Поражение белого вещества, базальных ганглиев Нарушение корково-корковых и корково- подкорковых связей Нейродинамические расстройства когнитивных функций

ПРИЧИНЫ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ НЕЙРОДИНАМИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА Дисметаболические расстройства гипотиреоз печеночная недостаточность почечная недостаточность хроническая гипоксия хронические интоксикации: алкоголизм, наркомания, приём психотропных препаратов Острый период очагового или диффузного поражения мозга последствия инсульта, черепно-мозговой травмы, острой гипоксической энцефалопатии Нарушения цикла сон-бодрствование

Дифференциальная диагностика УКН УКН Когнитивные нарушения, связанные с возрастом Депрессия Когнитивные нарушения, обусловленные сопутствующей патологией Когнитивные нарушения, связанные с приемом лекарственных препаратов Органическое заболевание мозга

КОГНИТИВНЫЙ СИНДРОМ ДЕПРЕССИИ ЖАЛОБЫ НА СНИЖЕНИЕ УМСТВЕННОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТИ, ПОВЫШЕННУЮ УТОМЛЯЕМОСТЬ, ЧУВСТВО СНИЖЕНИЕ ЭНЕРГИИ, РАССЕЯННОСТЬ И ЗАБЫВЧИВОСТЬ НОРМАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ НЕЙРОПСИХО- ЛОГИЧЕСКИХ ТЕСТОВ ДРУГИЕ СИМПТО МЫ ДЕПРЕСС ИИ НОРМАЛЬНЫЕПОКАЗАТЕЛИНЕЙРОПСИХО-ЛОГИЧЕСКИХТЕСТОВ ДРУГИЕСИМПТОМЫДЕПРЕССИИ ТРУДНОСТИ НА РАБОТЕ И В БЫТУ (ПСЕВДО-ДЕМЕНЦИЯ

Распространенность и прогноз УКН УКН 1 год 3 года 6 лет 15% 50% 80% деменция Canadian Study of Health and Aging 2000, Cardiovascular Health Study Cognition Study, %

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ПРИ УКН 1. Пожилой возраст 2. ССЗ 3. Отягощенный семейный анамнез по деменции 4. Исходно низкий уровень образования (MMSE

Общий алгоритм диагностики когнитивных нарушений - Анамнез жалоб больного - Оценка анамнеза - Оценка близкими родственниками и сослуживцами состояния высших мозговых функций - Объективизация состояния высших мозговых функций (нейропсихологические методы исследования) - Оценка характера прогрессирования когнитивных нарушений - Оценка неврологического статуса - Параклинические методы обследования, лаборатоиные методы (МРТ, КТ, ЛП, ЭЭГ, ЭМГ)

Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination) Когнитивная сфера Ориентировка по времени (назовите дату: число, месяц, год, день недели) Ориентировка в месте (где мы находимся? Страна, область, город, клиника, комната) Восприятие (повторите три слова: карандаш, дом, копейка) Концентрация внимания (серийный счет (от 100 отнять по 7) – 5 раз либо: произнести слово «земля» наоборот Память (припомните три слова, которые назывались ранее (п.3)). Оценка 0-5 баллов 0-3 балла 0-5 баллов 0-3 балла

Алгоритм диагностики когнитивных нарушений Жалобы на снижение памяти и/или умственной работоспособности MMSE 24 балла и менее более 24 баллов динамическое наблюдение нет нарушения повседневной деятельности есть нарушения повседневной деятельности диагностика деменции определение нозологического диагноза

Принципы фармакотерапии когнитивных нарушений Четкое определение целевых симптомов Четкое определение целевых симптомов Применение препаратов с доказанной эффективностью Применение препаратов с доказанной эффективностью Мониторинг побочных эффектов и лекарственных взаимодействий Мониторинг побочных эффектов и лекарственных взаимодействий Отменить или хотя бы снизить дозы препаратов, способных вызывать когнитивные нарушения (нейролептики/типичные антипсихотики, бензодиазепины, антихолинергические препараты, трициклические антидепрессанты, пароксетин, карбамазепин, 2 агонисты (клонидин), опиаты в высоких дозах, алкоголь) Отменить или хотя бы снизить дозы препаратов, способных вызывать когнитивные нарушения (нейролептики/типичные антипсихотики, бензодиазепины, антихолинергические препараты, трициклические антидепрессанты, пароксетин, карбамазепин, 2 агонисты (клонидин), опиаты в высоких дозах, алкоголь)

Медикаментозная терапия I.Направленная на лечение познавательных симптомов при когнитивных нарушениях 1). Компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицита в различных нейрональных системах 2). Нейропротективная и нейротрофическая терапия II. Направленная на лечение непознавательных симптомов Доказательно-обоснованные обзоры лекарственного лечения непознавательных симптомов при когнитивных нарушениях опубликованы: American Psychiatric Association, 1997, Emre and Hamadasy, 2000

Коррекция и профилактика прогрессирования когнитивных нарушений Коррекция факторов риска Воздействие на нейротрансмиттеиные системы Нейропротективная и нейротрофическая терапия КН являются многофакторной патологией, обусловленной действием различных патофизиологических механизмов и требует применения препаратов с мультимодальным действием

-Усиление синтеза и высвобождение ацетилхолина с повышением активности холинергической системы; -Восстановление уровня фосфатидилхолина; -Нормализация работы ионных насосов и активности Na-K - АТФ-азы; -Ослабление активности фосфолипазы и снижение уровня арахидоновой кислоты и других медиаторов воспаления; -Усиление синтеза и высвобождение в мозге дофамина и норадреналина Механизмы действия ЦЕРАКСОНА при когнитивных нарушениях Secades JJ. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update. Rev Neurol 2011; 52 (Suppl 2): S1-62.

ЦЕРАКСОН В ЛЕЧЕНИИ КОГНИТИВНЫХ И ПОВЕДЕНЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ 14 двойных слепых плацебо контролируемых исследований 924 пациента Доза цитиколина: мг в день Продолжительность терапии: 20 дней – 3 месяца Оценивались память, поведение, внимание, глобальное клиническое впечатление (Clinical Global Impression, СGI) Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD DOI: / CD pub3.

Эффективность и безопасность цераксона при мягких когнитивных нарушениях в исследовании IDEALE

Эффективность и безопасность перорального применения цераксона при когнитивных нарушениях сосудистого генеза легкой степени тяжести (исследование IDEALE) р = 0,0001 р = 0,156 Динамика когнитивных нарушений по шкале MMSE Бал лы Исходно (Т0)Через 3 мес.(Т1) Через 9 мес. (Т2) Cotroneo А., Castagna А., Putignano S. et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: the IDEALE study. Clinical Interventions in Aging 2013:8 131–137

Длительная терапия цераксоном улучшает Постинсульноесосудистое когнитивное нарушение Дизайн исследования 347 пациентов, перенесших инсульт Цераксон 1000 мг в день Длительность приема 12 месяцев

Опыт длительного применения Цераксона после инсульта с целью уменьшения когнитивных нарушений Alvarez-Sabín J. et al Long-term treatment with citicoline may improve poststroke vascular cognitive impairment. Cerebrovasc Dis. 2013;35(2): *р 0,05 Выводы: терапия цитиколином на протяжении 12 мес. хорошо переносилась пациентами и может иметь важные преимущества в улучшении постинсультных когнитивных нарушений и предотвращении их развития Внимание, исполнительные функции Ориентация во времени

Актовегин улучшает когнитивные функции - представлены результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований Авторы, год

Актовегин при пероральном приеме улучшает мышление больных с когнитивными нарушениями очки Средние значения теста с мозаикой на протяжении периода терапии 120 больных, 12 недель лечения * - p

Актовегин при пероральном приеме улучшает внимание больных с когнитивными нарушениями значения Изменение средних значений общего балла 1 для объединенных симптомов. Включает нарушение концентрации, ослабление внимания,волевые нарушения, быстрая утомляемость 120 больных, 12 недель лечения * - p

Актовегин при пероральном приеме улучшает внимание больных с когнитивными нарушениями значения Изменение средних значений общего балла 1 для объединенных симптомов. Включает нарушение концентрации, ослабление внимания,волевые нарушения, быстрая утомляемость 120 больных, 12 недель лечения * - p

Влияние Актовегина на компонент Р300 вызванных потенциалов головного мозга Двойное слепое, плацебо- контролируемое исследование 118 больных с возрастным снижением памяти 250 мл 20% р-ра Актовегина (А) или плацебо (Пл) в/в ежедневно в течение 15 дней А- Распределение амлитуд Р300 Б- Различия по сравнению с исходными значениями В - Различия Актовегин-плацебо А Б В А Пл А P. Anderer et al., 1998

График (А) Число нейронов и (Б) Общее число синапсов на 10-й день при повышении концентрации Актовегина ( мкг / мл) по сравнению с необработанными клетками Актовегин способствует росту нейронов и увеличивает синаптическую сеть Dose-dependent Neuroprotective Effects of the Hemodialysate Actovegin® on Rat Primary Neurons in vitro The Journal of Neuroscience

Дать надежду – улучшить качество жизни Адекватная диагностика и правильное ведение больных с когнитивными нарушениями позволяет в большинстве случаев повысить качество жизни пациентов и их окружения

«Действуй до того, как болезнь войдет в силу» Публий Овидий Назон