СЕПСИС Подготовка слайдов: Доцент клиники урологии УО «ВГМУ» А.А. ЖЕБЕНТЯЕВ

Для правильного понимания особенностей развития ОПН после септического аборта необходимо знать современные представления о сепсисе и его важнейшей клинической форме – септическом шоке. В настоящее время классическое определение сепсиса и подходы к его лечению претерпели существенные изменения. В центре внимания клиницистов находится не возбудитель, а вызванный бактериальными токсинами неуправляемый цитокиновый каскад.

Диагноз «сепсис» - системный ответ на инфекцию, устанавливается при наличии у больного не менее 2 любых признаков синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и инфекционного процесса: -Температура тела >38°С или 24 в мин. или РаСО 2 90 уд/мин; -Число лейкоцитов >12x10 9 /л или 10%; Диагноз «тяжелый сепсис» - это сепсис(см. выше) + клиника инфекционного процесса и/или бактериемии и синдрома полиорганной недостаточности (2 и > балла по шкале SOFA); Диагноз «септический шок» устанавливается при наличии сепсиса с признаками тканевой и органной гипоперфузии, артериальной гипотонии, не устраняющейся с помощью инфузионной терапии и требующей назначения катехоламинов. Лактатацидоз, олигурия, нарушение сознания.

Инфекция – воспалительный ответ, вызванный появлением микроорганизмов путем инвазии в обычно интактные ткани макроорганизма; Бактериемия – наличие бактерий в крови; Артериальная гипотензия – систолическое АД менее 90 мм рт.ст. или снижение более чем на 40 мм. рт. ст. от среднего при отсутствии других причин для гипотензии; Синдром полиорганной недостаточности – наличие острого поражения органов и систем, при этом организм без помощи не может стабилизировать гомеостаз.

Бальная оценка тяжести состояния осуществляется по шкале объективной оценки тяжести состояния SAPS II (Simplified Acute Physiology Scoore), системе APACHE II или III (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation), SOFA, ВПХ-СГ, ВПХ-СС в баллах с определением процента возможных неблагоприятных исходов.

Сепсис – генерализованная инфекция, которая развивается на фоне несостоятельности гомеостаза (прежде всего иммунного) и может вызываться не только вирулентной (грамм+ и грамм- (чаще)), но и оппортунистической микрофлорой. Один из мощных пусковых агентов сепсиса – липополисахарид мембран грамм- бактерий (эндотоксин). Общепризнано, что сепсис – это не результат прямого действия микроорганизмов на макроорганизм!

Современные представления о сепсисе: (1) образование и поступление в кровь эндотоксина; (2) неадекватный гиперреактивный ответ организма на липополисахаридный эндотоксин, проявляющийся чрезмерным синтезом и секрецией эндогенных цитокинов – мощных медиаторов системной воспалительной реакции, которые вызывают ауто деструкцию и характерные клинические признаки сепсиса. При сепсисе происходят существенные нарушения в иммунной системе - от состояния избыточной активации («фаза гипервоспаления») иммунодефицит («фаза иммунопаралича»). Все фазы развития сепсиса сопровождаются выраженной иммунной недостаточностью. Эндотоксемия и бактериемия всегда приводят к стимуляции синтеза и секреции цитокинов, которые активируют основные защитные силы организма. Чрезмерное образование цитокинов при массивной бактериальной инвазии может быть ответственно за возникновение шока и летальный исход.

Иммунопатогенез сепсиса Варианты развития: 1. Цитокиновый «пожар» (SIRS – синдром системного воспалительного ответа) соответствует сепсису или тяжелому сепсису; 2. Цитокиновый «взрыв» - соответствует септическому шоку; 3. Цитокиновый иммунопаралич (CARS – синдром компенсаторного анти воспалительного ответа) – соответствует тяжелому сепсису или хроническому сепсису;

СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК (СШ) Различают грамм+ и грамм- септический шок: Грамм- СШ – вызывается эндотоксинами синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, клебсиеллы, энтеробактера и др… Грамм+ СШ вызывается экзотоксинами стафилококков, пневмококков, стрептококков, анаэробов. Наиболее изученные цитокины, которые обнаруживаются в крови больных сепсисом и СШ, введение которых в кровь экспериментальным животным вызывает типичные признаки СШ: фактор некроза опухоли TNF-α; интерлейкины – IL- 1,6,8,10,12; интерферон – гамма – ИФ-γ; фактор активации тромбоцитов – PAF.

Патогенез эндотоксинов ого СШ: Эндотоксин, освобождающийся после деления или гибели бактерии – один из основных факторов, запускающих развитие СШ. Характеристики эндотоксинов ого шока: - артериального давления; - ответа на введение вазоконстрикторных препаратов; - нарушение кровообращения в различных органах, приводящее к развитию их функциональной недостаточности; - генерализованное повреждение тканей. Нарушение функции органов объединено термином «полиорганная недостаточность».

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА Эндотоксины, цитокины и NO вызывают вазоплегию и резкое емкости периферического сосудистого русла, что приводит к депонированию крови на периферии, венозного возврата крови к сердцу, сердечного выброса и АД, ухудшению коронарного кровотока. Эндотоксины и цитокины вызывают влияние на миокард. В результате возникают микро геморрагии, микроинфаркты, что сократительную функцию миокарда.

ДЫХАНИЕ Легкие де компенсируются при СШ в первую очередь. Активированные клетки крови, цитокины, токсины, тканевой детрит попадают в легочные капилляры и повреждают эндотелий нарушение газообмена. При эндотоксикозе образуются микро тромбы (ДВС) и возникает спазм легочно – капиллярного русла, что приводит к увеличению легочно – сосудистого сопротивления и еще большему нарушению газообмена в лёгких. Развивается респираторный дистресс – синдром взрослых. При преобладании экзо токсикоза кровь по артериовенозным шунтам минует периферические капилляры органов и тканей и не участвует в газообмене. Развивается респираторно – метаболический ацидоз.

ЦНС АД, нарушения микроциркуляции приводят к ухудшению мозгового кровотока. Развивается энцефалопатия, клинические проявления которой усугубляются уремической интоксикацией и ацидозом при нарастании почечной недостаточности.

СИСТЕМА ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ Механизм ДВС: Нарушения гемокоагуляции при этом - активация свертывающей системы крови, адгезия и активация тромбоцитов на поврежденном токсинами и цитокинами эндотелии сосудов, что способствуют прогрессированию полиорганной недостаточности. Эти нарушения возникают при операционной травме, кровопотере, нарушении реологических свойств крови, эндо- и экзо токсикозе, цитокинов и гистаминоподобных веществ в крови, гемолизе. За счет вовлечения в процесс большого количества фибриногена развивается коагулопатия потребления – фаза тромбогеморрагического синдрома. Блокада капиллярного кровообращения и множественные геморрагии вызывают деструкцию миокарда, печени, почек и других органов, что способствует развитию синдрома ПОН.

ПОЧКИ Нарушение гемодинамики, тканевая и гистотоксическая гипоксия (результат действия токсинов и цитокинов), резкое нарушение микроциркуляции агрегатами форменных элементов вызывают кровоизлияния в паренхиму почек, ДВС и кортикальные некрозы. Прогрессирует олигурия, переходящая в анурию. ПЕЧЕНЬ Под действием эндотоксинов и цитокинов происходит спазм сосудов портальной системы. Развиваются гепатонекрозы. Резко нарушаются все функции печени и в наибольшей степени – дезинтоксикационная.

ГУМОРАЛЬНАЯ СРЕДА Гемолиз вызывает резкое количества форменных элементов крови. Кратковременная лейкопения сменяется быстро нарастающим лейкоцитозом с нейтрофильной – палочкоядерным сдвигом формулы крови влево. Соответственно функции почек и печени в крови нарастает уровень мочевины, креатинина, билирубина. Развивается смешанный ацидоз.

ЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА Расстройства микроциркуляции, ДВС приводят к нарушению функции надпочечников. Это проявляется уровня катехоламинов в крови, а иногда и уровня кортизола. При СШ возможно поражение поджелудочной железы. Тканевая гипоксия и активация протеолитических ферментов являются причиной деструкции вплоть до панкреонекроза.

СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК в урологии (эндотоксиновый) СШ может развиться при типичной картине почечной колики при МКБ, когда как осложнение развивается гнойный пиелонефрит. Наряду с обструктивными процессами в ВМП причиной СШ может быть любое инструментальное вмешательство: бужирование, катетеризация, цистоскопия... Причина быстрой генерализации – (1) особенности кровообращения в почках, что приводит к мгновенному выбросу в кровяное русло бактериальных экзо- и эндотоксинов, (2) богатая венозная сеть кавернозных тел полового члена, когда в результате травмы слизистой уретры или рефлюкса открываются широкие ворота для проникновения и распространения инфекционного агента в кровь. Начало заболевания при МКБ – типичный приступ почечной колики, субфебрильная температура, но общее состояние больного не страдает.

Продолжение: Внезапно наступает катастрофа – потрясающий озноб, температуры до 39-40ºС, больной не может говорить, стучат зубы, состояние прогрессивно утяжеляется. Кожа синюшная, затем бледная. При осмотре – тахикардия и в первые минуты – АД, затем резкая гипотония. Больной влажный, безучастный, теряет сознание. Живот мягкий, слабоположительный симптом Пастернацкого. Лабораторные, рентгенологические и УЗ- данные – как при МКБ. Отсутствие лечения при СШ (интенсивная терапия в РАО) - в 70-80% случаев больные погибают. Чем раньше начата борьба с интоксикацией – тем больше шансов на спасение больного. После (или одновременно) выведения больного из шока и стабилизации АД, необходима ликвидация обструкции ВМП катетеризацией (стентированием) мочеточника, при неудаче - срочная операция и дренирование почки (минимальная операция!).

ПОСТАБОРТНЫЙ СЕПСИС (экзотоксиновый) В гинекологии развитие сепсиса и его острой формы – СШ чаще всего приходится наблюдать у женщин, перенесших септический аборт. Возбудители - анаэробная (особенно тяжело при bac. Perfringens, который выделяет протеолитический токсин и гемотоксин гемолиз и Clost. Welchii) и кокковая флора. Мертвые части плода и плаценты в полости матки являются хорошей питательной средой для быстрого развития анаэробной флоры. Микробы и их токсины легко попадают в общий кровоток через зияющие сосуды матки, что приводит к развитию выраженной клиники СШ. На первый план здесь выходит АД. Артериальная гипотензия и воздействие токсинов и цитокинов на эндотелий почечных капилляров, гемолиз приводят к резкому нарушению кровообращения в почках и развитию ОПН.

КЛИНИКА СЕПТИЧЕСКОГО АБОРТА Через несколько часов после аборта, иногда через 2-3 дня появляются признаки бурно развивающегося тяжелого сепсиса и СШ: - заторможенность, вялость (нарушение функции ЦНС); - тяжелый озноб с подъемом температуры (до 40-41º); - рвота и понос; - острая ССН и ДН, коллапс с одышкой и тахикардией; - резкое и длительное (часы, сутки) АД (60/40, 50/30); - пульс нитевидный, вены спавшиеся; - резкая бледность, сменяющаяся цианозом и «мраморной» окраской кожи; - гемолиз проявляется либо лабораторно (непрямого билирубина), либо появляется желтуха (1-2 дня); - подкожные и коньюнктивальные кровоизлияния, геморрагии и некрозы кожи носа, ногтевых фаланг рук и ног при нарушении свертываемости (ДВС-синдром).

Лабораторно - лейкоцитоз (до х 10 9 /л) со сдвигом влево, СОЭ; - нарастающая анемия (эритроциты до 1-2 х /л, Hb г/л), гемоглобинэмия; На 2-3 сутки отмечается суточного диуреза (олигурия) с протеинурией, гемоглобинурией, цилиндрурией, пиурией, гематурией – вплоть до анурии. ПОСТАБОРТНЫЙ СЕПСИС

Диагностика ОПН после септического аборта Выявлять поражение почек у больных позволяет характерный анамнез, тяжелое общее состояние, быстро нарастающая желтуха, олигурия или анурия. У женщин при ОПН неясной этиологии гинекологическое исследование обязательно! При бактериологическом исследовании получают аэробную флору (стрептококк, стафилококк). Диагностика анаэробного сепсиса основывается на клинике: олигурия, анемия, гемоглобинурия, желтуха, высокая температура тела, лейкоцитоз. Если больная не погибла на высоте развития СШ после септического аборта, то в большинстве случаев развивается ОПН, которая отличается тяжелым течением (уремия, сепсис, гемолиз).

В первые 2-3 сут. может наступить смерть от молниеносного сепсиса. При успешной противошоковой и АТ состояние больных улучшается, исчезает желтушность, снижается температура, улучшается гемодинамика. Долго остаются признаки ОПН: олигурия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ СШ Без ликвидации септического очага и восстановления иммунореактивности организма заболевание неизбежно заканчивается гибелью больного. Лечебно - диагностические мероприятия: 1. общие реанимационные мероприятия по восстановлению функций жизненно важных органов; 2. специфические методы лечения в зависимости от вида септического шока.

МОНИТОРИНГ 1 раз в 3 часа в РАО–температура,ЧСС,ЧД,АД Ежедневно: ОАК, тромбоциты – 2 раза в сутки. ЭКГ, ОАМ – ежедневно. б/х – общий белок, альбумины, билирубин (фракции), АЛТ, АСТ,креатинин, мочевина, электролиты (К+,Na+), глюкоза, коагулограмма, свертывание; КОС и газы крови – по показаниям; Иммунограмма – при тяжелом сепсисе ( через 10 сут. - фагоцитоз,НСТ–тест,РТМЛ,ЦИК, IgM,G,A); Консультации специалистов – по показаниям; УЗИ матки (остатки плода) и органов брюшной полости (кровь, гной).

Правила забора проб для бак. исследования Кровь: А. При пункции 2 периферических вен разных конечностей кровь в количестве по 10 мл. аспирируют в стерильный шприц с интервалом в 30 мин. и немедленно засевают в питательную среду комнатной температуры. Б. При наличии венозного катетера забор производится в 2 шприца, для посева используется 2 шприц; Посевы осуществляются 4-6 раз в сутки, через 7-10 суток с соблюдением асептики. Рекомендуется забор через 6-24 часа после последнего введения АБ. Забор крови на высоте лихорадки не повышает чувствительности метода. При отсутствии септицемии, вероятно, имеет место токсинэмия. В. При смене венозного катетера наряду с посевом крови в отдельную среду помещают 3-5 см. кончика катетера с 10 мл. крови. Моча: Среднюю порцию мочи в объеме 3-5 мл. собирают в стерильную пробирку. При наличии постоянного катетера мочу получают в стерильный шприц путем пункции проксимальной части катетера. Раневое отделяемое: Кроме собственно раневого отделяемого исследованию подлежат содержимое абсцессов, экссудаты, трансудаты, кусочки инфицированных тканей. Отбор других сред – по показаниям.

ОБЩИЕ РЕАНИМАЦИОННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ

Решающий фактор – время начала лечения. 1. Немедленная катетеризация магистральной вены, переливание реополиглюкина и растворов кристаллоидов - для устранения гиповолемии (гипервентиляция, обильное потоотделение, понос), улучшения микроциркуляции, нормализации реологических свойств крови, дезинтоксикации. Объем вводимой жидкости 3-5 литров в сутки под обязательным контролем ЦВД, ЭКГ и сут. диуреза. Расчёт: 40 мл. на 1 кг. массы в сутки. Общий объем жидкости не должен превышать суточные потери более чем на 1000 мл. 2. Включение в терапию 5% натрия гидрокарбоната или 0,3М трисамина необходимо для ликвидации ацидоза. Расчет количества растворов производят по показателям КОС (рН, рСО2, ВЕ);

3. Белковые препараты и аминокислотные смеси (5-20% растворы альбумина, полиамин, сухая, нативная и свежезамороженная плазма (СЗП)), активно восполняют ОЦК и дефицит белка, обеспечивают связывание токсинов. СЗП восполняет дефицит прокоагулянтов, что имеет место при развитии ДВС-синдрома и блокаде микроциркуляции; 4. Вазопрессоры. При АД до 90 мм.рт.ст. показана капельная в/в инфузия (или инфузомат) 1-2 мл. 0,2% раствора норадреналина или 5-10 мл. 0,5% раствора допамина (увеличивает коронарный и почечный кровоток и КФ, что важно при развивающейся ОПН); 5. Для лечения ДВС гепарин ЕД каждые 3-4 часа, фраксипарин, клексан;

6. Кортикостероиды (по одним данным) применяться не должны (т.к. у большинства больных сепсисом уровень стероидов в крови остается существенно выше нормы на всех этапах). В некоторых случаях (снижение уровня свободного кортизола) стероидная терапия имеет смысл в объеме заместительной суточной потребности; 7. Методы экстракорпоральной детоксикации – после стабилизации АД и санации гнойного очага; 8. Кардиотропная терапия. Из сердечных гликозидов преимущества имеет 0,05% раствор строфантина или 0,025% раствор дигоксина. Энергетические резервы миокарда поддерживаются введением 20% раствора глюкозы с инсулином, кокарбоксилазы и витаминов группы В. Стабилизация гемодинамики возникает при отсутствии на ЭКГ признаков ухудшения коронарного кровообращения, при АД не ниже мм рт.ст., при ЦВД не ниже мм. вод. ст.;

9. ИВЛ. СШ сопровождается развитием острого расстройства дыхания, гипоксемии, причиной которых является дистресс – синдром и блокада микротромбами просвета легочных капилляров. Режим вентиляции подбирается по уровню рСО2 и рО2 в капиллярной крови (гипервентиляция 130% к должной величине мин. объема дыхания) 10. Гепатотропная терапия. В/в глюкозо – инсулиновая смесь с добавлением 5-10 мл. 20% раствора холина хлорида, в/м – сирепар (по 1-2 мл.); 11. Гиперэнергетическое питание (интралипид), анаболики, антиоксиданты; 12. Терапия ОПН и гемодиализ при необходимости.

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ (АТ) 1. Эмпирическая АТ, принимая во внимание характер первичного очага инфекции, функцию почек, печени, иммунной системы больного и возможность летального исхода до 48 часов с момента развития СШ. Одновременно выполняется посев биологических сред с целью определения чувствительности микрофлоры к АБ 2. Коррекция АТ проводится после получения результата посева – направленная АТ (принцип – АБ вводятся в/в в максимально допустимых дозах); 3. АТ без санации и дренирования гнойного очага или восстановления пассажа мочи может усилить клинические проявления токсемии из-за массивной гибели бактерий и резкого увеличения концентрации эндотоксина! Оперативное вмешательство выполняет специалист по профилю в зависимости от локализации септического очага.

СХЕМА эмпирической антибактериальной терапии: Средства 1 ряда (эксперты советуют, доказательная медицина, наиболее высокая эффективность): Цефалоспорины (цефотаксим, цефтриаксон или цефтазидим-III, цефепим – IV, или (реже) цефуроксим и цефокситин-II ) или ингибиторзащищенные пенициллины (амоксициллин/клавулонат) + аминогликозиды 3-го поколения (амикацин) + метронидазол; АЛЬТЕРНАТИВА (стоимость, переносимость, уровень устойчивости): - Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин) + метронидазол; - Карбапенемы (имипенем, меропенем, эртапенем) – монотерапия используется при тяжелом сепсисе и септическом шоке!. Здесь фактор эффективности должен доминировать над фактором стоимости - риск летального исхода.

Длительность курса АТ – по результатам повторных посевов биологических сред, возможна коррекция. АБ вводятся внутривенно. Убедительных данных в пользу внутриартериального или эндолимфатического введения АБ не имеется! Окончание АТ определяется стойкой нормализацией температуры тела, формулы крови, другими признаками выздоровления, в том числе отриц. посевами биологических сред.

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (ИТ) В комплексном лечении сепсиса восстановление и стимуляция иммунитета имеют не меньшее значение, чем антибактериальная терапия. Иммунная недостаточность сопровождает все фазы развития сепсиса, вызывая неспособность больного противостоять микробной агрессии. Необходимый компонент комплексной патогенетической терапии и ИТ сепсиса - применение рекомбинантного ИЛ- 2 – ронколейкина (после санации гнойного очага). ИЛ-2 – является ключевым звеном, определяющим развитие гуморального и клеточного иммунитета. Он продуцируется Т-хелперами в ответ на антигенную стимуляцию. ИЛ-2 влияет на рост, дифференцировку, активацию и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (+ синтез ими АТ), моноцитов, тканевых макрофагов, эпидермальных клеток Лангерганса, естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Эти процессы направлены на элиминацию патогенных микроорганизмов и инфицированных клеток.

Показания для назначения ронколейкина: - Сепсис со вторичными гнойными очагами; - Выраженный гнойно – некротический процесс в первичном очаге; -Отсутствие позитивной клинической динамики на фоне адекватного хирургического лечения и антибактериальной терапии; -Лабораторно: абсолютного к-ва лимфоцитов

Пассивная ИТ поливалентным иммуноглобулином человека (пентаглобин) проводится при тяжелом сепсисе и СШ Он ограничивает избыточное действие провоспалительных цитокинов, клиренс эндотоксина и стафилококкового антигена, устраняет анергию, эффект антибиотиков. Используется непрерывная в/в инфузия в течение 3 сут. из расчёта 5 мл/кг массы тела сут.; Показания: снижение Ig M, G, A в крови;