Давид Петрович Дундуа д.м.н., профессор, ген. директор, МК ЦЭЛТ Медикаментозное сопровождение ЧКВ: вопросы тройной антитромботической терапии

Три причины сосудистого тромбоза (триада Вирхова) Повреждение сосудистой стенки Повреждение сосудистой стенки Замедление кровотока (стаз)Замедление кровотока (стаз) Повышение свертываемости крови Повышение свертываемости крови Повреждение

Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71. Макрофаг Тканевой фактор Фибрин Адгезия и агрегация тромбоцитов КРОВОТОК Нарушение целостности бляшки ведет к образованию тромба при ОКС

Чрескожная баллонная ангиопластика БА позволяет устранить атеросклеротическое сужение КА Расширяет просвет артерии (моделирование) БА неизбежно приводит к локальному повреждению

Стентирование Прогнозируемое моделирование При диссекции интимы предотвращает окклюзию артерии Вследствие рестеноза (ГМС) или замедления эндотелизации (СЛП) может привести к тромбозу

Травма и замедленная эндотелизация как причина тромбоза при СЛП

ТЛТ в лечении ОКС с ПST Восстановление коронарного кровотока на фоне введения фибринолизина

Патогенетическое лечение ИБС и острого коронарного синдрома Антиагреганты АСК - Аспирин АСК - Аспирин Блокатор 2PY 12 рецепторов: Блокатор 2PY 12 рецепторов: -Клопидогрель -Тикагрелор -Празугрель -Кангрелор (в/в) Блокатор ГП IIb/IIIa Блокатор ГП IIb/IIIa (во время ЧКВ) (во время ЧКВ)Антикоагулянты НФГ в/в НФГ в/в НМГ п/к НМГ п/к Фондапаринукс п/к Фондапаринукс п/к Бивалирудин в/в Бивалирудин в/в (ОКСбпST – инвазивный подход; (ОКСбпST – инвазивный подход; ОКСпST – первичное ЧКВ) ОКСпST – первичное ЧКВ) НОАКНОАК СТАТИНЫ Реваскуляризация Реваскуляризация миокарда

ISISStudyGroup,LancetII(1988)349 Аспирин и ТЛТ в лечении ОКС с ПST исследование ISIS-2 Летальность от СС причин (35 дней) n= Дни до рандомизации Летальность от СС причин (%) Плацебо (13.2%) ASA (10.7%) SK SK + ASA (10.4%) (8.0%)

Аспирин при ОКС Аспирин при ОКС Назначается всем больным при отсутствии явных противопоказаний ДОЗЫ и применение: Первый прием: разжевать мг (без кишечнорастворимой оболочки) Далее: мг в сутки (средняя мг) (неопределенно долго) ДОЗЫ и применение: Первый прием: разжевать мг (без кишечнорастворимой оболочки) Далее: мг в сутки (средняя мг) (неопределенно долго) Противопоказания: известная аллергия, активные: язвенная болезнь, кровотечение, геморрагический диатез Лабораторный контроль – не требуется Доза АСК 100 мг, содержащаяся в Аспирине Кардио, является наиболее широко используемой для профилактики инфаркта миокарда (1) Аспирин Кардио в кишечнорастворимой оболочке обладает лучшей переносимостью со стороны ЖКТ, которая способствует повышению приверженности пациентов к терапии (2)

Если больной не переносит Аспирин Единственная разумная альтернатива аспирину – клопидогрель Единственная разумная альтернатива аспирину – клопидогрель Доказательства целесообразности подобной замены в результатах исследования CAPRIEДоказательства целесообразности подобной замены в результатах исследования CAPRIE Дозирование клопидогреля в подобной ситуации – 300 мг первый прием, далее 75 мг/сут Дозирование клопидогреля в подобной ситуации – 300 мг первый прием, далее 75 мг/сут

Аниагреганты: КЛОПИДОГРЕЛ в ОКС без ПST Плацебо 1 т. в день (~6250 больных) 12 месяцев Клоидогрел 300 мг негр. доза Выписка Больные с ОКС без подъемов ST R N=12, стран Двойное слепое лечение месяцев Клопидогрел 75 mg в день (~6280 больных) Аспирин 75–325 мг День 1 6 месяцев 9 месяцев 3 месяца 1 месяц R Плацебо негр.доза R=рандомизация CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041 Аспирин 75–325 мг Исследование CURE

Раннее наступление эффекта клопидогрела (ИМ/Инсульт/СС Смерть/тяжелая ишемия) * Yusuf S et al, for The CURE Trial Investigators. Circulation. 2003;107: % Снижение относительного риска P

Эффект Клопидогрела независим от выполнения рева скуляризации Fox KAA et al. Circulation. 2004;110: Клопидогрел + Аспирин Плацебо + Аспирин Дни наблюдения Суммарный риск Медикаментозное лечение Дни наблюдения Клопидогрел + Аспирин Плацебо +Аспирин ЧКВ и/или АКШ 20% Относительное снижение риска 95% ДИ, 0.69– %Относительное снижение риска 95% ДИ, 0.69–0.96 CURE Post hoc analysis

CLARITY-TIMI 28 Фибринолитик, аспирин, гепарин Клопидогрел 300 мг + 75 мг/д Коронарография (2-8 дней) Первичная точка: Окклюзированная артерия (кровоток TIMI 0/1 степени ) или смерть/ИМ до коронарографии Рандомизация Плацебо Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование у 3491 больных, в возрасте лет с Исследуемый препарат Наблюдение 30 дней Клопидогрель открыто по решению врача (обе группы) ИМ с ST

CLARITY–TIMI 28: конечные точки Плацебо Клопидогрел n=1752n= % Снижение риска Окклюзия артерии или смерть/ИМ (%) Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2005;352: дни Конечные точки (%) Плацебо Клопидогрел Относительный риск: 0.80 (95% ДИ, ) P=.03 20% СС смерть, ИМ, Реф.ишемия экстр.рева скул Первичная конечная точка: окклюзированная артерия (или смерть/ИМ до КАГ/выписки)

Лечение:Клопидогрел 75 мг в день или плацебо (аспирин 162 мг в день в обеих группах) ВКЛЮЧЕНИЕ:Подозрение на острый инфаркт миокарда (изменения сегмента ST или БЛНПГ) в пределах 24 ч от начала симптомов ИСКЛЮЧЕНИЕ:Первичное ЧКВ или высокий риск кровотечений ИСХОДЫ:смерть и смерти, ре-инфаркты миокарда или инсульты до 4 недель госпитализации (или до выписки) ИСХОДЫ:смерть и смерти, ре-инфаркты миокарда или инсульты до 4 недель госпитализации (или до выписки) Средняя длительность лечения и наблюдения: 16 дней COMMIT: (ClOpidogrel & Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) 45,852 больных в 1250 учреждениях Китая Lancet 2005; 366:

Клопидогрел и смертность в стационаре COMMIT: Клопидогрел и смертность в стационаре Умерли (%) Плацебо + аспирин: 1846 смертей (8.1%) Клопидогрел + аспирин: 1728 смертей (7.5%) Дни после рандомизации (до 28 дня) Относительное снижение риска на 7% (P=0.03) ВЫВОД: Кратковременное добавление клопидогрела к аспирину без сомнений улучшает результаты медикаментозного лечения инфаркта миокарда, включая влияние на смертность ВЫВОД: Кратковременное добавление клопидогрела к аспирину без сомнений улучшает результаты медикаментозного лечения инфаркта миокарда, включая влияние на смертность

Резистентность к клопидогрелу: Лабораторная резистентность: если реактивность тромбоцитов in vivo недостаточно заблокирована, несмотря на использование антитромбоцитарных лекарств.Лабораторная резистентность: если реактивность тромбоцитов in vivo недостаточно заблокирована, несмотря на использование антитромбоцитарных лекарств. Клиническая резистентность: если у пациента при приеме анти тромбоцитарного средства, происходит сердечно-сосудистое событие.Клиническая резистентность: если у пациента при приеме анти тромбоцитарного средства, происходит сердечно-сосудистое событие.

Проблемы клопидогреля Вариабельность ответа на клопидогрел («резистентность») Как решить: Замена клопидогрела на другие блокаторы P 2Y12 Замена клопидогрела на другие блокаторы P 2Y12 Увеличение дозы клопидогрела Увеличение дозы клопидогрела Добавления третьего анти тромбоцитарного средства Добавления третьего анти тромбоцитарного средства Применение средств, способных усилить действие и отказ от средств, ослабляющих эффект клопидогреля Применение средств, способных усилить действие и отказ от средств, ослабляющих эффект клопидогреля «Отбирать» больных оценив их генотип «Отбирать» больных оценив их генотип Подбирать антиагрегант и/или его дозу по лабораторным параметрам активности тромбоцитов Подбирать антиагрегант и/или его дозу по лабораторным параметрам активности тромбоцитов

Тикагрелор + АСК: Снижение риска ишемических событий АСК – ацетилсалициловая кислота; ДИ – доверительный интервал; СС – сердечно-сосудистый; ОШ – отношение шансов; ИМ – инфаркт миокарда. Wallentin et al. N Engl J Med 2009;361:1045–57. PLATO 9.8 Дни после рандомизации Кумулятивная частота событий (%) 11.7 Тикагрелор ОШ=0.84 (95% ДИ 0.77–0.92), p

ОШ=0.81 (0.73–0.90) p=0.001 Прасугрел Клопидогрел Дни после рандомизации Кумулятивная частота событий (%) HR=1.32 (1.03–1.68) p=0.03 Прасугрел Клопидогрел событий 35 событий Массивные кровотечения по TIMI не связанные с КШ NNT=46 Прасугрел + АСК: Снижение риска ишемических событий ( пациентов с ОКС) АСК – ацетилсалициловая кислота; КШ – коронарное шунтирование; СС - сердечно сосудистый; ОШ – отношение шансов; ИМ – инфаркт миокарда; NNT, number needed to treat (число пациентов, которых необходимо пролечить); RRR, снижение относительного риска; TIMI, Thrombolysis in Myocardial Infarction (тромболизис при ИМ). Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001–15. TRITON TIMI-38 СС смерть, ИМ или инсульт Снижение риска

При антитромбоцитарной терапии ОКС Применение новых антитромбоцитарных средств, более «сильных», чем клопидогрел оценено у ограниченного контингента больных Применение новых антитромбоцитарных средств, более «сильных», чем клопидогрел оценено у ограниченного контингента больных Празугрель, как и Тикагрелор, не могут быть применены у больных, получивших тромболитик Празугрель, как и Тикагрелор, не могут быть применены у больных, получивших тромболитик

Выбор стента Больным, у которых планируется проведение какого-либо другого вмешательства или операции в ближайшие 12 месяцев, требующих отмены двойной антиагрегантной терапии, целесообразна имплантация стента без ЛП или СЛП третьего поколения

При использовании современных СЛП двойная АТТ может быть отменена спустя 3 месяца после ЧКВ Resolute Xience

При наблюдении над 1,9 млн мужчин и женщин частота ФП увеличивается с возрастом, составляя 0,1% в возрасте

ОКС и фибрилляция предсердий

Оценка риска инсульта по шкале CHA 2 DS 2 VASc Фактор риска Баллы Инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или артериальная тромбоэмболия в анамнезе 2 Возраст 75 лет или старше 2 Артериальная гипертония 1 Сахарный диабет 1 Застойная сердечная недостаточность/ дисфункция ЛЖ (в частности, ФВ 40%) 1 Сосудистое заболевание (инфаркт миокарда в анамнезе, периферический атеросклероз, атеросклеротические бляшки в аорте) 1 Возраст года 1 Женский пол 1

Оценка риска кровотечений по шкале HAS-BLED Буква Клинические характеристики Баллы HАртериальная гипертония 1 AНарушение функции почек или печени (по 1 баллу) 1 или 2 SИнсульт 1 BКровотечение 1 LЛабильное МНО1 E Пожилой возраст (старше 65 лет) 1 D Прием других препаратов или злоупотребление алкоголем (по 1 баллу) 1 или 2 Максимальное число баллов 9 * Высокий риск кровотечений при оценке 3 балла и более

Клинические признаки Баллы Возраст (лет) Частота сердечных сокращений (ударов/минуту) Систолическое артериальное давление (мм рт. ст.) Уровень креатинина сыворотки (мкмоль/л) 0-35, Тяжесть сердечной недостаточности по классификации Killip оценивается следующим образом: Класс I – отсутствие признаков застойной сердечной недостаточности; Класс II – наличие хрипов в легких и/или повышенного давления в югулярных венах; Класс III – наличие отека легких; Класс IV – наличие кардиогенного шока. Клинические признаки Балл ы Класс сердечной недостаточности (по классификации Killip) I0 II20 III39 IV59 Остановка сердца (на момент поступления пациента) Да 39 Девиация сегмента ST Да 28 Наличие диагностически значимого повышения уровня кардиоспецифических ферментов Да GRACE шкала оценки атеротромботического риска (смерть или ИМ)

Антитромботическая терапия АСК или Тиенопиридин АСК или Тиенопиридин Варфарин или НОАК АСКТиенопиридин Двойная Терапия Двойная АТ Терапия Варфарин или НОАК АСКТиенопиридин Тройная Терапия

Тройная терапия после ЧКВ и ФП Продолжительность антитромботической терапии определяется: 1) риском кровотечения; 2) типом стента; 3) условиями выполнения ЧКВ (плановая или экстренная). Риск кровотечения определяется по шкале HASBLED. Он считается низким, если менее 2 баллов, высоким, если составляет 2 и более баллов. При высоком риске кровотечения желательно установить ГМС или СЛП нового поколения для минимизации времени активной антиагрегантной терапии. ГМС допускают проведение 1-месячной ТААТ, современные СЛП требуют как минимум 1 (лимусы) или 6 (паклитаксель) месяцев ТААТ.

Выбор антитромботической терапии, включая сочетание пероральных антикоагулянтов (О), аспирина (А) и/или клопидогрела (С) ОКС Риск инсульта Риск кровотечения Клиническая ситуация Анти- тромбо- тическая терапия 4 нед 6 мес 12 мес Пожиз- ненно Время от ЧКВ/ОКС Неклапанная фибрилляция предсердий Тройная терапия Двойная терапия Тройная или двойная терапия Двойная терапия Тройная или двойная терапия Двойная терапия Тройная терапия Монотерапия* Низкий-промежуточный HAS-BLED = 0-2 Высокий HAS-BLED = 3 Низкий-промежуточный HAS-BLED = 0-2 Высокий HAS-BLED = 3 Пероральный антикоагулянт Аспирин мг/сут Клопидогрел 75 мг/сут Тройная или двойная терапия Двойная терапия Тройная или двойная терапия или ДАТ Стаб.ИБС Если выпол- нено ЧКВ Стаб.ИБС Если выпол- нено ЧКВ *Монотерапия или в комбинации с одним антитромбоцитарным препаратом только в строго определенных ситуациях (например, стентирование ствола ЛКА, области бифуркации в проксимальных отделах, рецидивирующий ИМ и др.) **Пероральный антикоагулянт: варфарин (МНО 2.0–2.5) или НПОК (non-VKA oral anticoagulant) в низкой дозе (дабигатран 110 мг/2 р. сут., ривароксабан 15 мг/сут. или апиксабан 2.5 мг/2 р сут.). **

- Стабильная ИБС без ЧКВ: только антикоагулянт - ОКС ( 1 года): НОАК предпочтительнее у пациентов с ИБС При длительной консервативной терапии (высокий риск ишемических событий, GRACE>118) к антикоагулянту (варфарин/НОАК) может быть добавлен клопидогрел (HAS-BLED 118) Терапия при ИБС и ФП

Варфарин и ЧКВ Радиальный доступ предпочтительнее После ЧКВ прием Варфарина возобновляют на фоне приема Аспирина и Клопидогреля. МНО на нижней границе допустимого Cutlip D., Levin T., Up To Date (2008)

Варфарин и ЧКВ Если позволяет ситуация ЧКВ проводят после отмены Варфарина и снижения МНО

Благодарю вас за внимание!