Применение препарата ЭЛИКВИС ® для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. - презентация

1 Применение препарата ЭЛИКВИС ® для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

2 Распространенность и заболеваемость ФП в мире В целом распространенность ФП в общей популяции колеблется от 0.4% до 1% 1 По имеющимся оценкам ФП страдают более 5 миллионов человек в США 2 и более 6 миллионов человек в странах Европы 3 Если заболеваемость ФП продолжит расти, то в 2050 году этим заболеванием будет страдать более 16 миллионов человек 2 Количество пациентов с ФП возрастает по мере увеличения возраста, особенно после 60 лет 1 НКФП* наблюдается примерно у 8% пациентов старше 80 лет Медиана возраста пациентов с ФП составляет около 75 лет; примерно 75% пациентов находится в диапазоне от 65 до 85 лет Поскольку ожидаемая продолжительность жизни и скорректированная по возрасту заболеваемость ФП в США увеличиваются, предполагается, что в течение следующих 50 лет количество пациентов с ФП увеличится в три раза 2 *Форма ФП, причиной возникновения которой не является поражение клапанов сердца (например, ревматический порок митрального клапана, протезирование или хирургическая коррекция порока митрального клапана). 1 ФП - фибрилляция предсердий; НФП - неклапанная фибрилляция предсердий. 1. Fuster V et al. Circulation. 2011;123:e269-e Miyasaka Y et al. Circulation. 2006;114: Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31:

3 Инсульт при НФП ассоциируется со значимым возрастанием заболеваемости и смертности В общей популяции 20% случаев инсульта возникает у пациентов с ФП Предотвращение развития инсульта у пациентов с НФП может снизить общее тяжелое бремя инсульта 1. Wolf PA et al. Stroke. 1991;22: Lin H-J et al. Stroke. 1996;27: Marini C et al. Stroke. 2005;36:

4 Преимущества и недостатки терапии АВК Терапия АВК показала себя очень эффективной в отношении снижения риска инсульта у пациентов с ФП, однако ее применение связано с рядом проблем *Некоторые из этих недостатков могут быть присущи другим пероральным антикоагулянтам. ВЧК - внутричерепное кровоизлияние Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25:

5 Факторы риска развития инсульта у пациентов с НФП: шкала оценки CHA 2 DS 2 -VASc Руководство ESC 2010 г. в редакции 2012 г. рекомендует применение шкалы оценки CHA 2 DS 2 -VASc 1,2 Включает в себя дополнительные факторы риска (сосудистые заболевания, возраст лет, женский пол) При возрасте 75 лет прибавляются 2 балла * Основные факторы риска Инфаркт миокарда в анамнезе, поражения периферических артерий, атеросклероз аорты ЛЖ - левый желудочек; ТИА – транзиторная ишемическая атака 1. Camm AJ et al. Eur Heart J : Lip GY et al. Chest. 2010; 137: Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31:

6 Факторы риска развития инсульта у пациентов с НФП: шкала оценки CHADS 2 У пациентов с НФП риск развития инсульта можно также оценить с помощью шкалы CHADS 2 Gage BF et al. JAMA. 2001;285:

7 Рекомендации по терапии пациентов с НФП В соответствии с Рекомендациями ESC в редакции 2012 г. пациенты с количеством баллов 1 по шкале CHA 2 DS 2 -VASc подвержены высокому риску развития инсульта и должны получать пероральные антикоагулянты (ПА) 1 В случае необходимости назначения ПА, назначается или один из НОАК: –Прямой ингибитор тромбина (дабигатран); или –Пероральный ингибитор фактора Xa (например, ривароксабан, ЭЛИКВИС ® )...у большинства пациентов с НФП является предпочтительным по сравнению с терапией АВК с коррекцией дозы (МНО ), так как они обладают несомненными клиническими преимуществами Несмотря на эти рекомендации, количество пациентов с ФП, реально получающих ПА, далеко от оптимального 2 В соответствии с данными международного регистра пациентов с ФП, в большинстве стран пероральные антикоагулянты получают менее 65% пациентов с числом баллов по шкале CHADS 2 2 В соответствии с данными того же регистра, в большинстве стран организация контроля МНО далека от идеала МНО - международное нормализованное отношение; НОАК - новые пероральные антикоагулянты; ПА - пероральные антикоагулянты 1. Camm AJ et al. Eur Heart J : Healey JS et al. Presented at: ESC Congress; August 27–31, 2011; Paris, France. 7

8 Информация о применении препарата ЭЛИКВИС ® Препарат ЭЛИКВИС ® применяется для профилактики инсульта, Системной тромбоэмбоэмболии и снижение смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.

9 Препарат ЭЛИКВИС ® является прямым ингибитором фактора Xa ТФ - тканевой фактор (синонимы фактор свертывания крови III, тканевой тромбопластин). 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от Ansell J. J Thromb Haemost. 2007;5(suppl 1): Фибриновый тромб VIIIa IXa XIa XIIa TF Xa Тромбин VIIa Va Общие Внутренние Внешние ЭЛИКВИС ® Коагуляционный каскад 2 Препарат ЭЛИКВИС ® является пероральным ингибитором фактора Xa 1 В результате ингибирования фактора Xa ЭЛИКВИС ® предотвращает образование тромбина и формирование тромбов 1 ЭЛИКВИС ® быстро всасывается с достижением максимальной концентрации в крови через 3-4 часа после приема и может применяться вне зависимости от приема пищи На долю почечного клиренса приходится только 27% общего клиренса препарата ЭЛИКВИС ® 1 Период полувыведения препарата ЭЛИКВИС ® составляет примерно 12 часов 1 9

10 Период полувыведения препарата ЭЛИКВИС ® при повторном применении составляет примерно 12 часов 2 Время свертывания крови тесно коррелирует с концентрацией препарата ЭЛИКВИС ® в динамике по времени 1 Фармакокинетические показатели не должны быть основанием для заключения о клинической эффективности препарата 10 ЭЛИКВИС ® : применение 2 раза в сутки обеспечивает более стабильную концентрацию препарата в крови в течение суток, чем применение 1 раз в сутки Среднее значение плазменной концентрации при многократном пероральном применении* 1 * Результаты двойного слепого рандомизированного исследования фармакокинетических и ферродинамических параметров у здоровых испытуемых Доза ЭЛИКВИС, не разрешенная для клинического применения 1. Frost C et al. Br J Clin Pharmacol. 2013;76: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от Время (часы) Концентрация апиксабана (нг/мл) й день: мг 2 р/сутки (n=8) 10 мг 1 р/сутки (n=8) Проверка факта

11 По данным исследования, проведенного в США*, 78% пациентам с НФП для лечения хронических сопутствующих заболеваний назначена долгосрочная стандартная лекарственная терапия с приемом препаратов как минимум 2 раза в сутки 11 Большинство пациентов с НФП уже получают лекарственные препараты с режимом приема как минимум 2 раза в сутки * Данные обследования большого количества (n=58,031) пациентов, находившихся на управляемом медицинском обеспечении (страховой термин) в гг. Данные не опубликованы, компания Бристол-Майерс Сквибб, Принстон, США 22% n=12,790 78% n=45,264 Пациенты, принимающие лекарственные препараты 2 раза в сутки и чаще Пациенты, принимающие лекарственные препараты 1 раз в сутки

12 Программа клинических исследований препарата ЭЛИКВИС ® для профилактики инсульта у пациентов с НФП

13 13 ЭЛИКВИС ® : более 23,500 пациентов с НФП были включены в два масштабных клинических исследования *11,927 пациентов были рандомизированы для назначения препарата ЭЛИКВИС ® Препарат ЭЛИКВИС ® в дозе 2.5 мг 2 раза в день применялся у пациентов, имеющих 2 и более из следующих критериев: (а) возраст 80 лет, (б) вес тела 60 кг, (в) уровень креатинина сыворотки крови 1.5 мг/д 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364: ЭЛИКВИС ® : рандомизированные двойные слепые международные исследования с параллельными группами, с активным контролем, у пациентов с НФП 1-3 Исследование определения превосходства препарата у пациентов,которым терапия варфарином не подходит (n=5598). Доза препарата ЭЛИКВИС ® : 5 мг 2 раза в сутки (2.5 мг 2 раза в сутки у отдельных пациентов ) 1,3 Исследование определения не меньшей эффективности препарата у пациентов с возможностью применения варфарина (n=18,201). Доза препарата ЭЛИКВИС ® : 5 мг 2 раза в сутки (2.5 мг 2 раза в сутки у отдельных пациентов ) 1,3 Пациенты, у которых возможно применение варфарина Пациенты, которым не подходит терапия варфарином AVERROES: ЭЛИКВИС ® (n=2807) в сравнении с аспирином (n=2791) AVERROES: ЭЛИКВИС ® (n=2807) в сравнении с аспирином (n=2791) ARISTOTLE: ЭЛИКВИС ® (n=9120) в сравнении с варфарином (n=9081) ARISTOTLE: ЭЛИКВИС ® (n=9120) в сравнении с варфарином (n=9081)

14 Рандомизированное, двойное слепое N=18,201 Медиана значения времени нахождения в целевом диапазоне МНО была высокой (66%), 1 что, по всей видимости, было связано с более тщательным контролем МНО по сравнению с обычной клинической практикой 3 Дизайн исследования ARISTOTLE *Пациенты, соответствовавшие 2 и более критериям: возраст 80 лет, вес тела 60 кг, уровень креатинина сыворотки крови 1.5 мг/дл 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от Lopes RD et al. Am Heart J. 2010;159: Rose AJ et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4: ® ЭЛИКВИС ® 5.0 мг 2 раза в сутки (2.5 мг у отдельных пациентов [4,7%]) Варфарин (с коррекцией дозы для поддержания значения МНО ) в среднем 20 месяцев Первичная конечная точка эффективности Инсульт или системная эмболия Первичная конечная точка безопасности Большое кровотечение Первичная конечная точка эффективности Инсульт или системная эмболия Первичная конечная точка безопасности Большое кровотечение n=9120 n= Популяция пациентов Возраст 18 лет Пациенты с НФП и одним или более фактором риска развития инсульта Популяция пациентов Возраст 18 лет Пациенты с НФП и одним или более фактором риска развития инсульта

15 15 ЭЛИКВИС ® : 18,201 пациентов с НКФП были включены в исследование ARISTOTLE 1,2 АВК - антагонисты витамина К. 1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11): Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от ЭЛИКВИС ® (N=9120) Варфарин (N=9081) Средний возраст (лет)70 Средний балл по шкале CHADS 2 2.1±1.1 Инсульт/ТИА в анамнезе 19.2%19.7% Терапия АВК в течение >30 последовательных дней в анамнезе 57.1%57.2% Распределение значений показателя шкалы CHADS2 в исследовании ARISTOTLE 1 Групп были сопоставимы по исходным характеристикам пациентов 1,2 34.0%35.8% 30.2% 12 3 ЭЛИКВИС, n=3100 Варфарин, n=3083 ЭЛИКВИС, n=2758 Варфарин, n=2744 ЭЛИКВИС, n=3262 Варфарин, n=3254

16 16 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, который превосходит варфарин по всем трем ключевым показателям * большое кровотечение в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное, интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно, конъюнктивальное кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальному исходу. Основные вторичные конечные точки СОР – снижение относительного риска N=9081 n=265 N=9120N=9052N=9088N=9081N=9120 заболеваемость в год (%) n=212 n=462 n=327 n=669 n=603 СНИЖЕНИЕ ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ 1 ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ – УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ* СНИЖЕНИЕ РИСКА ИНСУЛЬТА/ СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ 1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от P= СОР на 21% P< СОР на 31% P= СОР на 11%

17 К большим кровотечениям относились большое желудочно-кишечное кровотечение*, внутричерепное кровотечение, фатальное кровотечение 1 17 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, который превосходит варфарин по всем трем ключевым показателям *Включая верхние и нижние отделы желудочно-кишечный тракт, а также ректальное кровотечение. 1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от Data on File. Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ. N=9052 n=119 N=9088 заболеваемость в год (%) n=105 БОЛЬШОЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ 1 р=NS N=9052 n=122 N=9088 n=52 ВНУТРИЧЕРЕПНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ 1 N=9052 n=37 N=9088 n=10 ФАТАЛЬНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ 2 (включая фатальный геморрагический инсульт) P<0.001 СОР на 58% P<0.05 СОР на 73%

18 18 ЭЛИКВИС ® : значимое снижение риска развития геморрагическ инсульта по сравнению с варфарином * Заранее запланированный вторичный анализ. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от и изменения от Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: N=9081 n=78 N=9120 n=40 ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ* 1,2 СОР на 49% P<0.001 Частота событий в год (%)

19 19 Сравнимая частота развития ишемического/неуточненного инсульта при применении препарата ЭЛИКВИС ® в сравнении с таковой при применении варфарина * Запланированный вторичный анализ. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от и изменения от Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: N=9081 n=175 N=9120 n=162 ИШЕМИЧЕСКИЙ/НЕУТОЧНЕНЫЙ ИНСУЛЬТ* 1,2 Статистически не значимо Частота событий в год (%)

20 20 ЭЛИКВИС ® : значимое снижение по сравнению с варфарином частоты возникновения всех кровотечений, больших + клинически значимых не больших кровотечений*, а также только клинически значимых не больших кровотечений 1,2 * Клинически значимое не большое кровотечение определялось как клинически явное кровотечение, не соответствовавшее критериям большого кровотечения, но вызвавшее необходимость госпитализации, оказания квалифицированной медицинской помощи или изменения антитромботической терапии 2 Заранее спланированный вторичный анализ. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от и изменения от Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: N=9052 n=3060 N=9088 Частота событий в год (%) n=2356 N=9052 n=877 N=9088 n=613 БОЛЬШОЕ И КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМОЕ НЕ МАССИВНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ N=9052 n=444 N=9088 n=318 КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМОЕ НЕ МАССИВНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ ВСЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ P< СОР на 29% P< СОР на 32% P< СОР на 30%

21 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, который превосходит варфарин по 3 ключевым показателям Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365:

22 Дизайн исследования AVERROES 1,2 Рандомизированное N=5598 *Пациенты, соответствовавшие 2 и более критериям из следующих: возраст 80 лет, вес тела 60 кг, уровень креатинина сыворотки крови 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л). 1 Исследование AVERROES было досрочно прекращено из-за явного преимущества препарата ЭЛИКВИС ® по первичной конечной точке Результаты исходно запланированного промежуточного анализа показали несомненное клиническое преимущество препарата ЭЛИКВИС ® в отношении снижения частоты развития инсульта/системной эмболии при приемлимом профиле безопасности Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис® от и изменения от Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364: Популяция пациентов Возраст 50 лет Пациенты с НФП и 1 или более факторов риска развития инсульта Не получающие терапию АВК (явно или потенциально не подходят для лечения АВК) Популяция пациентов Возраст 50 лет Пациенты с НФП и 1 или более факторов риска развития инсульта Не получающие терапию АВК (явно или потенциально не подходят для лечения АВК) ® ЭЛИКВИС ® 5.0 мг 2 раза в сутки (2.5 мг у особых групп пациентов* [6,4%]) ® ЭЛИКВИС ® 5.0 мг 2 раза в сутки (2.5 мг у особых групп пациентов* [6,4%]) Аспирин 81–324 мг 1 раз в сутки Планирование по наступлению клинических событий Первичная конечная точка эффективности Инсульт (ишемический или геморрагический) или системная эмболия Первичная конечная точка безопасности Большое кровотечение Первичная конечная точка эффективности Инсульт (ишемический или геморрагический) или системная эмболия Первичная конечная точка безопасности Большое кровотечение n=2807 n= В исходном периоде Большинство пациентов (63,4%) получали небольшие дозы аспирина (81 мг) В исходном периоде Большинство пациентов (63,4%) получали небольшие дозы аспирина (81 мг)

23 Причины, по которым пациентам в исследовании AVERROES не подходила терапия АВК 1. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

24 Большинство пациентов в исследовании AVERROES имели высокий риск развития инсульта Исходные характеристики: группы пациентов были сопоставимы* * Значения в таблице приведены как среднее значение ± стандартное отклонение Количество баллов по шкале CHADS 2 = 0 было у 15 пациентов, у 11 из которых наблюдалось поражение периферических артерий или фракция выброса левого желудочка была 35%. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364: ЭЛИКВИС (n=2808) Аспирин (n=2791) Средний возраст (лет) 70±970±10 Средний балл по шкале CHADS 2 2.0±1.12.1±1.1 CHADS 2 =0 или 136%37% CHADS 2 =237%34% CHADS 2 327%29% Инсульт или ТИА в анамнезе 14%13% Применение АВК не менее чем в течение 30 дней до скрининга 14%15% Применение аспирина не менее чем в течение 30 дней до скрининга 76%75% 24

25 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, (профиль безопасности которого сравним с аспирином – мое предложение) применение которого не сопровождалось статистически значимым увеличением частоты возникновения большого кровотечения, включая ВЧК и фатальные кровотечения по сравнению с аспирином N=2780N=2798 n=29 Частота событий в год (%) n=45 n=11 n=5 N=2780N=2798N=2780N=2798 БОЛЬШОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ Сопоставимая частота ВНУТРИЧЕРЕПНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ Сопоставимая частота ФАТАЛЬНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ Сопоставимая частота ОР - отношение рисков Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от P=0,0716

26 ЭЛИКВИС ® - единственный антикоагулянт, применение которого сопровождалось: уменьшением риска развития инсульта /системной эмболии по сравнению с аспирином уменьшением риска возникновения ишемического инсульта по сравнению с аспирином сопоставимой с аспирином частотой возникновения геморрагического инсульта 26 ЭЛИКВИС ® : конечные точки эффективности по сравнению с аспирином n=2791n=2807 n=113 Частота событий в год (%) n=51 n=97 n=43 n=9 n=6 n=2791n=2807n=2791n=2807 р=NS * Заранее запланированный вторичный анализ. Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от СНИЖЕНИЕ РИСКА ИНСУЛЬТА/ СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ P< СОР на 55% СНИЖЕНИЕ РИСКА ИШЕМИЧЕСКОГО/ НЕУТОЧНЕННОГО ИНСУЛЬТА* P<0.05 СОР на 56% Сопоставимая частота ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА*

27 27 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, который имеет прямое сравнение с аспирином при проведении исследований III фазы Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

28 Клинический пример 1. Пациент с впервые выявленной НФП, умеренным риском инсульта, отказывающийся от терапии АВК 28

29 Пациент с впервые выявленной НФП, умеренным риском инсульта, отказывающийся от терапии АВК Пациент М.* * Все сведения о пациенте являются вымышленными. КСК - уровень креатинина сыворотки крови; КК - клиренс креатинина 29

30 Число баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc у данного пациента было равно 1 Рекомендации ESC в редакции 2012 г. *Класс рекомендаций Уровень доказательности. ПАК – пероральные антикоагулянты Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:

31 В Руководстве ESC 2012 г. говорится также, что «...применение аспирина обладает недостаточной эффективностью в отношении профилактики инсульта и может нанести вред» Руководство ESC 2012 г.: Роль антиагрегантной терапии при лечении НФП *Класс рекомендации. Уровень доказательности. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:

32 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, который имеет прямое сравнение с аспирином при проведении исследований III фазы С учетом возраста, веса тела, состояния функции почек и сопутствующей терапии у данного пациента нет необходимости корректировки дозы. Корректировка дозы препарата ЭЛИКВИС ® требуется у пациентов, соответствующим 2 и более критериям из следующих: возраст старше 80 лет, вес тела меньше 60 кг, уровень креатинина сыворотки крови 1.5 мг/дл (133 ммоль/л). Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

33 По результатам post hoc анализа снижение риска развития инсульта при применении препарата ЭЛИКВИС ® по сравнению с аспирином в целом соответствовало общим результатам клинического исследования для всех основных уровней риска развития инсульта Эффект наблюдался даже при лечении пациентов, имеющих умеренный риск развития инсульта, таких как пациент М Исследование AVERROES: частота ишемического инсульта в зависимости от риска инсульта Построение графика типа «форест-плот» было невозможным, так как в этой подгруппе пациентов при применении препарата ЭЛИКВИС случаев инсульта/системной эмболии не было Lip GY et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013;6: ЭЛИКВИС ® Аспирин 33

34 Показатели шкал CHADS 2 и CHA 2 DS 2 -VASc имели прогностическую значимость для оценки вероятности большого кровотечения 1 По результатам post hoc анализа частота возникновения большого кровотечения соответствовала общим результатам клинического исследования для всех основных уровней риска развития инсульта 2 Исследование AVERROES: частота большого кровотечения в зависимости от риска инсульта 1. Lip GY et al. Europace. 2011;13: Lip GY et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013;6: ЭЛИКВИС ® Аспирин 34

35 По результатам post hoc анализа вероятность госпитализации у пациентов, получавших препарат ЭЛИКВИС ®, была меньше, чем у пациентов, получавших аспирин В первую очередь это было обусловлено уменьшением количества госпитализаций в связи с инсультом, однако количество госпитализаций в связи с другими сердечно- сосудистыми осложнениями также было меньшим Исследование AVERROES: влияние применения препарата ЭЛИКВИС ® и аспирина на частоту госпитализации Hohnloser SH et al. Eur Heart J doi: /eurheartj/eht292. ОР 0.80 (95% ДИ 0.69–0.92) P=0.002 Аспирин ЭЛИКВИС ® Месяцы КУмулятивный риск Аспирин ЭЛИКВИС ® К-во пациентов с риском Госпитализация в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями

36 Клиническое резюме для пациента М. Риск развития инсульта является умеренным (CHADS 2 =1, CHA 2 DS 2 -VASc=1) 1 По всей видимости, пациент М. относится к категории пациентов, которым не подходит терапия АВК, так как он высказал сильное нежелание регулярно контролировать МНО 2 В соответствии с Руководством ESC 2012 г. «...применение аспирина обладает недостаточной эффективностью в отношении профилактики инсульта и может нанести вред» 1 Возможность монотерапии аспирином может рассматриваться только у пациентов с категорическим отказом от назначения любого ПАК и которым комбинация аспирина и клопидогрела не может быть рекомендована По результатам исследования AVERROES применение ЭЛИКВИС ® по сравнению с аспирином продемонстрировало: 2 Сопоставимую частоту возникновения большого кровотечения, включая ВЧК и фатальное кровотечение Преимущество в отношении снижения риска развития инсульта/системной эмболии 1. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

37 Клинический пример 2. Пациент с высоким риском инсульта, получающий варфарин, с лабильным МНО; с ТИА в анамнезе 37

38 Пациент с высоким риском инсульта, получающий варфарин, с лабильным МНО; с ТИА в анамнезе Пациент Л.* * Все сведения о пациенте являются вымышленными. 38

39 Рекомендации Руководства ESC в редакции 2012 г. Количество баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc у данного пациента было равно 4 В Руководстве ESC также указано: «...хорошо контролируемая терапия АВК (время нахождения в целевом диапазоне МНО как минимум 70%) или один из НОАК» *Класс рекомендации. Уровень доказательности. ПАК – пероральные антикоагулянты Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:

40 40 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, который превосходит варфарин по всем трем ключевым показателям * Большое кровотечение в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное, интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно, конъюнктивальное кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальному исходу. Основные вторичные конечные точки СОР – снижение относительного риска N=9081 n=265 N=9120N=9052N=9088N=9081N=9120 заболеваемость в год (%) n=212 n=462 n=327 n=669 n=603 СНИЖЕНИЕ ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ 1 ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ – УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ* СНИЖЕНИЕ РИСКА ИНСУЛЬТА/ СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ 1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от P= СОР на 21% P< СОР на 31% P= СОР на 11%

41 По результатам post hoc анализа преимущество препарата ЭЛИКВИС ® в сравнении с варфарином по частоте развития инсульта /системного эмболизма соответствовало общим результатам клинического исследования независимо от степени риска, оцененной по шкалам CHADS 2 или CHA 2 DS 2 -VASc При лечении пациентов с высоким риском, таких как пациент Л., применение препарата ЭЛИКВИС ® было эффективным –У пациентов с количеством баллов по шкале CHADS 2 3, получающих варфарин, среднее значение времени нахождения в целевом диапазоне МНО составляло 64.8% 41 Исследование ARISTOTLE: частота инсульта/системной эмболии в зависимости от степени риска развития инсульта Lopes RD et al. Lancet. 2012;380: ЭЛИКВИС ® Варфарин 2

42 По результатам post hoc анализа 1 преимущество препарата ЭЛИКВИС ® в сравнении с варфарином по снижению частоты возникновения большого кровотечения*,2 соответствовала общим результатам клинического исследования для всех основных уровней риска развития инсульта При лечении пациентов с высоким риском, такие как пациент Л., применение препарата ЭЛИКВИС ® было эффективным 42 Исследование ARISTOTLE: частота большого кровотечения в зависимости от степени риска развития инсульта Большое кровотечение в соответствии с критериями (ISTH) определялось как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в одной из критичных зон; кровотечение, приведшее к летальному исходу Lopes RD et al. Lancet. 2012;380: Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: ЭЛИКВИС ® Варфарин

43 По результатам исходно запланированного анализа по подгруппам снижение отношения рисков развития инсульта/системной эмболии при применении препарата ЭЛИКВИС по сравнению с варфарином в целом соответствовало общим результатам клинического исследования для пациентов с НКФП с наличием или отсутствием инсульта или ТИА в анамнезе (значение Р для взаимосвязи 0.71) Исследование ARISTOTLE: клинические исходы в зависимости от наличия или отсутствия инсульта/ТИА в анамнезе Исследование ARISTOTLE Easton JD et al. Lancet Neurol. 2012;11: ЭЛИКВИС ® Варфарин

44 Исследование ARISTOTLE: частота основных типов кровотечений в зависимости от наличия или отсутствия инсульта/ТИА в анамнезе По результатам исходно запланированного анализа по подгруппам частота больших кровотечений кровотечений (конечная точка безопасности) при применении препарата ЭЛИКВИС ® по сравнению с варфарином в целом соответствовала общим результатам клинического исследования для пациентов с НКФП с наличием или отсутствием инсульта /ТИА в анамнезе (значение Р для взаимосвязи 0.69) Исследование ARISTOTLE Easton JD et al. Lancet Neurol. 2012;11: ЭЛИКВИС ® Варфарин

45 По результатам исследования ARISTOTLE применение препарата ЭЛИКВИС ® сопровождалось снижением риска развития инсульта /системной эмболии и большого кровотечения по сравнению с варфарином во всех подгруппах пациентов, включая Применение препарата ЭЛИКВИС ® сопоставимые результаты у пациентов всех исследованных подгрупп Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от Возраст Пол Показатель шкалы CHADS 2 Выраженность печеночной недостаточности Функция ЛЖ и степень НК Вес тела Инсульт или ТИА в анамнезе Диабет Контроль МНО Предшествующая терапия АВК

46 Клиническое резюме для пациента Л. Риск развития инсульта является высоким (CHADS 2 =3, CHA 2 DS 2 -VASc=4) 1 В соттветствии с Рекомендациями пациент Л. получал терапию АВК, однако, значение МНО часто выходило за пределы терапевтического диапазона 2 В Рекомендациях указано, что эффективная профилактика инсульта может быть достигнута с помощью терапии АВК (с достижением времени нахождения в целевом диапазоне МНО не менее 70%) или с помощью одного из НОАК 2 Из 10 значений МНО, определенных у пациента Л. в течение периода наблюдения, только 4 находились в пределах терапевтического диапазона По результатам сравнения с варфарином в исследовании ARISTOTLE было установлено, что ЭЛИКВИС ® обладает преимуществом 3 в отношении: снижения риска развития инсульта/системной эмболии снижения риска возникновения массивного кровотечения, включая ВЧК снижения частоты летальных исходов по любой причине 1. Gage BF et al. JAMA. 2001;285: Camm AJ et al. Eur Heart J : Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

47 Клинический пример 3. Пациент с высоким риском инсульта, с умеренной почечной недостаточностью, получающий варфарин, с большинством значений МНО в терапевтическом диапазоне 47

48 Пациент с высоким риском инсульта, с умеренной почечной недостаточностью, получающий варфарин, с большинством значений МНО в терапевтическом диапазоне * Все сведения о пациенте являются вымышленными. КСК - уровень креатинина сыворотки крови; КК - клиренс креатинина Пациентка И.* 48

49 Рекомендации ESC в редакции 2012 г. Количество баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc у данного пациента было равно 4 В Руководстве ESC также указано: «...хорошо контролируемая терапия АВК (время нахождения в целевом диапазоне МНО как минимум 70%) или один из НОАК» *Класс рекомендации. Уровень доказательности. ПАК – пероральные антикоагулянты Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:

50 Рекомендации ESC 2012 г. *Класс рекомендации. Уровень доказательности. ПАК – пероральные антикоагулянты Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:

51 51 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, который превосходит варфарин по всем трем ключевым показателям * Большое кровотечение в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное, интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно, конъюнктивальное кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальному исходу. Основные вторичные конечные точки СОР – снижение относительного риска N=9081 n=265 N=9120N=9052N=9088N=9081N=9120 заболеваемость в год (%) n=212 n=462 n=327 n=669 n=603 СНИЖЕНИЕ ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ 1 ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ – УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ* СНИЖЕНИЕ РИСКА ИНСУЛЬТА/ СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ 1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от P= СОР на 21% P< СОР на 31% P= СОР на 11%

52 Исследование ARISTOTLE: снижение риска развития инсульта /системной эмболии и большого кровотечения при применении препарата ЭЛИКВИС ® по сравнению с варфарином в зависимости от уровня контроля терапии варфарином сСГК - среднее значение стабильности гипокоагуляции (процент нахождения МНО в терапевтическом диапазоне) Wallentin L et al. Circulation. 2013;127: ЭЛИКВИС Варфарин ЭЛИКВИС ® Варфарин По результатам исходно запланированного анализа по подгруппам снижение риска развития инсульта /системной эмболии при применении препарата ЭЛИКВИС® по сравнению с варфарином в целом соответствовало общим результатам клинического исследования для всех уровней контроля терапии варфарином Значения МНО у данной пациентки в 75% случаях были в пределах терапевтического диапазона ( )

53 53 Исследование ARISTOTLE: степень снижения риска развития инсульта/системной эмболии была сопоставимой у пациентов всех подгрупп, включая возраст Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: Варфарин ЭЛИКВИС ®

54 54 Исследование ARISTOTLE: частота инсульта/системной эмболии и большого кровотечения в зависимости от состояния функции почек * В настоящее время нет клинического опыта применения препарата ЭЛИКВИС ® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе. Применение препарата ЭЛИКВИС ® у таких пациентов не рекомендуется. рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации Hohnloser SH et al. Eur Heart J. 2012;33: ЭЛИКВИС ® Варфарин По результатам исходно запланированного вторичного анализа данных исследования ARISTOTLE степень преимущества препарата ЭЛИКВИС перед варфарином в отношении снижения риска развития инсульта /системного эмболизма и массивного кровотечения была сопоставимой вне зависимости от выраженности нарушения функции почек* У данной пациентки наблюдалось умеренное нарушение функции почек (уровень креатинина сыворотки крови 1,0 мг/дл (88 мкмоль/л), клиренс креатинина 52 мл/мин)

55 По результатам исследования ARISTOTLE применение препарата ЭЛИКВИС сопровождалось снижением риска развития инсульта /системного эмболизма и большого кровотечения по сравнению с варфарином во всех подгруппах пациентов, включая Применение препарата ЭЛИКВИС ® сопоставимые результаты у пациентов всех исследованных подгрупп Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от Возраст Пол Показатель шкалы CHADS 2 Степень почечной недостаточности Функция ЛЖ и степень НК Вес тела Инсульт или ТИА в анамнезе Диабет Контроль МНО Предшествующая терапия АВК

56 Клиническое резюме для пациентки И. Пациентка И. относится к категории пациентов с высоким риском развития инсульта (CHADS 2 =2, CHA 2 DS 2 -VASc=4); пациентка получает терапию АВК со значениями МНО, как правило, в пределах терапевтического диапазона 1 В Рекомендациях ESC указано, что эффективная профилактика инсульта может быть достигнута с помощью терапии АВК (при времени нахождения в целевом диапазоне МНО не менее 70%) или одного из НОАК 2 В соответствии с Рекомендациями при наличии показаний к назначению ПАК применение НОАК у большинства пациентов с НФП следует рассматривать как предпочтительное по сравнению с АВК с коррекцией дозы (МНО ), так как они обладают несомненными клиническими преимуществами 2 Результаты сравнения препарата ЭЛИКВИС ® с варфарином в исследовании ARISTOTLE показали, что 3 ЭЛИКВИС ® обладает преимуществом в отношении снижения частоты возникновения –Инсульта/системной эмболии –Большого кровотечения, включая ВЧК –Летальных исходов по любой причине Применение препарата ЭЛИКВИС ® демонстрировало сопоставимые результаты у пациентов всех основных подгрупп, включая время нахождения в целевом диапазоне МНО, возраст и степень почечной недостаточности 1. Gage BF et al. JAMA. 2001;285: Camm AJ et al. Eur Heart J : Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

57 Клинический пример 4. Пациент с впервые выявленной НФП, сердечной недостаточностью и высоким риском развития инсульта 57

58 Пациент с впервые выявленной НФП, сердечной недостаточностью и высоким риском развития инсульта Пациент Р.* * Все сведения о пациенте являются вымышленными. КСК - уровень креатинина сыворотки крови; КК - клиренс креатинина 58

59 Рекомендации ESC в редакции 2012 г. Количество баллов по шкале CHA 2 DS 2 -VASc у данного пациента было равно 4 В Руководстве ESC также указано: «...хорошо контролируемая терапия АВК (время нахождения в целевом диапазоне МНО как минимум 70%) или один из НОАК» *Класс рекомендации. Уровень доказательности. ПАК – пероральные антикоагулянты Camm AJ et al. Eur Heart J. 2012;33:

60 60 ЭЛИКВИС ® : единственный НОАК, который превосходит варфарин по всем трем ключевым показателям *Большое кровотечение в соответствии с критериями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза (ISTH) определялось как острое клинически явное кровотечение, характеризующееся одним или более признаком: снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл и более; необходимость переливания 2 или более доз эритроцитарной массы; кровотечение/кровоизлияние, возникшее как минимум в одной из критичных зон: интракраниальное, интраспинальное, интраокулярное (внутри глазного яблока; соответственно, конъюнктивальное кровоизлияние не относится к интраокулярным), перикардиальное, внутримышечное с синдромом сдавления, забрюшинное; кровотечение, приведшее к летальному исходу. Основные вторичные конечные точки СОР – снижение относительного риска N=9081 n=265 N=9120N=9052N=9088N=9081N=9120 заболеваемость в год (%) n=212 n=462 n=327 n=669 n=603 СНИЖЕНИЕ ОБЩЕЙ СМЕРТНОСТИ 1 ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ – УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ* СНИЖЕНИЕ РИСКА ИНСУЛЬТА/ СИСТЕМНОЙ ЭМБОЛИИ 1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от P= СОР на 21% P< СОР на 31% P= СОР на 11%

61 61 Исследование ARISTOTLE: частота инсульта/системной эмболии в зависимости от состояния функции ЛЖ и степени СН ЛЖ - левый желудочек; СН- сердечная недостаточность; СД - систолическая дисфункция; ФВ - фракция выброса. McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees and Investigators, Circ Heart Fail. 2013;6: ЭЛИКВИС ® Варфарин По результатам post hoc анализа снижение риска развития инсульта /системного эмболизма при применении препарата ЭЛИКВИС ® по сравнению с варфарином в целом соответствовало общим результатам клинического исследования для всех подгруппах, выделенных в соответствии с состоянием функции ЛЖ и степенью СН

62 ЭЛИКВИС ® Варфарин McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees and Investigators, Circ Heart Fail. 2013;6: Исследование ARISTOTLE: частота больших кровотечений в зависимости от состояния функции ЛЖ и степени СН По результатам post hoc анализа снижение частоты возникновения больших кровотечений при применении препарата ЭЛИКВИС ® по сравнению с варфарином в целом соответствовало общим результатам клинического исследования для всех подгрупп, выделенных в соответствии с состоянием функции ЛЖ и степенью СН ЛЖ - левый желудочек; СН- сердечная недостаточность; СД - систолическая дисфункция; ФВ - фракция выброса.

63 Исследование ARISTOTLE: частота инсульта/системной эмболии и большого кровотечения в зависимости от применения АВК в предшествующем периоде ЭЛИКВИС ® количство случаев на 100 пациенто-лет (n) Варфарин Количество случаев на 100 пациенто-лет (n)ОР (95% ДИ) Значение Р Инсульт/системный эмболизм 0.39 Без предшествующей АВК1.52 (110)1.77 (127)0.86 (0.67, 1.11) С предшествующей АВК1.07 (102)1.47 (138)0.73 (0.57, 0.95) Большое кровотечение 0.50 Без предшествующей АВК2.17 (142)2.96 (188)0.73 (0.59, 0.91) С предшествующей АВК2.11 (188)3.18 (274)0.66 (0.55, 0.80) ВЧК0.02 Без предшествующей АВК0.48 (32)0.81 (52)0.60 (0.38, 0.93) С предшествующей АВК0.23 (20)0.80 (70)0.28 (0.17, 0.46) Летальный исход 0.82 Без предшествующей АВК4.07 (304)4.50 (333)0.91 (0.78, 1.06) С предшествующей АВК3.10 (299)3.51 (336)0.88 (0.76, 1.03) Garcia DA et al. Am Heart J. 2013;166:

64 По результатам исследования ARISTOTLE применение препарата ЭЛИКВИС ® сопровождалось снижением риска развития инсульта /системной эмболии и большого кровотечения по сравнению с варфарином во всех подгруппах пациентов, включая Применение препарата ЭЛИКВИС ® сопоставимые результаты у пациентов всех исследованных подгрупп Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от Возраст Пол Показатель шкалы CHADS 2 Степень почечной недостаточности Функция ЛЖ и степень НК Вес тела Инсульт или ТИА в анамнезе Диабет Контроль МНО Предшествующая терапия АВК

65 Клиническое резюме для пациента Р. Пациент с впервые выявленной НФП и высоким риском развития инсульта (CHADS 2 =2, CHA 2 DS 2 -VASc=3) В соответствии с Рекомендациями ESC при значениях показателя шкалы CHA 2 DS 2 -VASc 2 рекомендуется назначение ПАК 2 Несмотря на эффективность, применение терапии АВК связано с рядом проблем, которые могут привести к субоптимальному результату лечения 2,3 По результатам сравнения с варфарином в исследовании ARISTOTLE было установлено, что ЭЛИКВИС ® обладает преимуществом 4 В отношении снижения риска развития инсульта/системной эмболии В отношении снижения риска возникновения большого кровотечения, включая ВЧК В отношении снижения смертности по любой причине Преимущество препарата ЭЛИКВИС ® по сравнению с варфарином в целом соответствовало общим результатам клинического исследования для всех подгрупп, выделенных в соответствии с состоянием функции ЛЖ и степенью СН 5 Преимущество препарата ЭЛИКВИС ® по сравнению с варфарином в целом соответствовало общим результатам клинического исследования вне зависимости от применения АВК в предшествующем периоде Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31(19): Merli GJ, Tzanis G. J Thromb Thrombolysis. 2009;27: Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25: Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees and Investigators, Circ Heart Fail. 2013;6: Garcia DA et al. Am Heart J. 2013;166:

66 Информация по безопасности препарата ЭЛИКВИС ® 66

67 Противопоказания Гиперчувствительность к любому компоненту препарата Клинически значимое кровотечение Тяжелые нарушения функции печени Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, пациенты, находящихся на диализе Возраст до 18 лет, беременность, грудное вскармливание Не рекомендуется одновременно применять апиксабан с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

68 Риск возникновения кровотечения Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препарат ЭЛИКВИС ®, на предмет развития кровотечений. При состояниях, характеризующихся повышенным риском возникновения кровотечения, препарат ЭЛИКВИС ® рекомендуется применять с осторожностью При развтиии тяжелых кровотечений применение препарата ЭЛИКВИС ® следует отменить Препарат ЭЛИКВИС ® должен применяться с осторожностью при выполнении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной/эпидуральной пункции Временное прекращение применения Временное прекращение применения антикоагулянтов, включая ЭЛИКВИС ®, показано при возникновении активного кровотечения, в случае планового хирургического вмешательства или проведения инвазивных процедур, сопровождающихся увеличением риска развития тромбоза Следует избегать длительного прекращения терапии и, если необходимо временно прекратить терапию препаратом ЭЛИКВИС ®, то ее необходимо возобновить как можно скорее. 68 Предостережения и специальные меры предосторожности - I Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

69 Хирургические операции и инвазивные процедуры Применение препарата ЭЛИКВИС ® должно быть прекращено как минимум за 2-3 дня до плановой операции или инвазивной процедуры В случае если отложить хирургическое вмешательство или инвазивную процедуру невозможно, следует соблюдать особую осторожность, учитывая повышенный риск кровотечения. Также следует оценить соттношение рисков кровотечения и отдаление сроков операции. 69 Предостережения и специальные меры предосторожности - II Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

70 Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и P-gp Следует проявлять осторожность в случае применения препарат ЭЛИКВИС ® в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как Азоловые противомикробные препараты (в частности, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) и Ингибиторы протеазы ВИЧ (в частности, ритонавир) Эти лекарственные препараты могут приводить к повышению среднего значения AUC препарата ЭЛИКВИС ® в 2 раза и среднего значения C max – в 1,6 раза Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата ЭЛИКВИС ® и сильных индукторов CYP3A4 и P-gp, таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал препараты зверобоя продырявленного Сочетание препарата ЭЛИКВИС ® и рифампицина (сильный индуктор CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних значений AUC препарата ЭЛИКВИС ® на 54% и среднего значения C max апиксабана - на 42%. По-видимому сочетение препарата ЭЛИКВИС ® с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp может также приводить к снижению концентрации препарата ЭЛИКВИС ® в плазме крови 70 Предостережения и специальные меры предосторожности - III CYP3A4 - цитохром P450 3A4; P-gp - Р-гликопротеин Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

71 Одновременное применение препарата ЭЛИКВИС ® и других антикоагулянтов, включая гепарин, и антиагрегантных препаратов, включая тиенопиридины и аспирин, а также НПВП, антагонистов рецепторов GPIIb/IIIa и тромболитических препаратов увеличивает риск возникновения кровотечения При проведении клинического исследования у пациентов с НФП Одновременное применение аспирина увеличивало риск возникновения массивного кровотечения: –С 1.8% в год до 3.4% в год у пациентов, получавших препарат ЭЛИКВИС ® –С 2.7% в год до 4.6% в год у пациентов, получавших варфарин Имеется ограниченный опыт (2.1%) применения сопутствующей двухкомпонентной антиагрегантной терапии У пациентов с НФП с необходимостью применения моно- или двухкомпонентной антиагрегантной терапии препарат ЭЛИКВИС ® следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза 71 Одновременное применение с антикоагулянтами и антиагрегантными препаратами НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

72 Антидот неизвестен. При передозировке препарат ЭЛИКВИС ® при передозировке возрастает риск кровотечений В случае возникновения геморрагических осложнений следует прекратить применение препарата и установить источник кровотечения Следует рассмотреть необходимость применения соответствующего лечения, например, гемостаза с помощью хирургического вмешательства или переливания свежезамороженной плазмы Применение активированного угля При исследовании на здоровых испытуемых применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема препарата ЭЛИКВИС наблюдалось уменьшение среднего значения AUC и периода полувыведения без изменения C max При передозировке или случайном приеме препарата ЭЛИКВИС применение активированного угля может быть эффективным Если кровотечение, представляющее угрозу для жизни, не останавливается при применении вышеуказанных методов Следует рассмотреть возможность применения рекомбинантного фактора VIIa В то же время необходимо учитывать, что в настоящее время нет опыта применения рекомбинантного фактора VIIa у пациентов, получающих препарат ЭЛИКВИС При недостаточной эффективности следует рассмотреть необходимость повторного применения рекомбинантного фактора VIIa, возможно с титрованием дозы 72 Лечение передозировки и геморрагических осложнений Инструкция по медицинскому применению препарата Эликвис ® от и изменения от

73 Приложение: основные данные субпопуляционного анализа применения препарата ЭЛИКВИС ®

74 74 Исследование ARISTOTLE: ключевые показатели применения препарата ЭЛИКВИС ® у пациентов в подгруппах в целом соответствовали общим результатам исследования - I Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: ЭЛИКВИС ® Варфарин ЭЛИКВИС ® Варфарин

75 75 Исследование ARISTOTLE: ключевые показатели применения препарата ЭЛИКВИС ® у пациентов основных подгрупп в целом соответствовали общим результатам исследования - II ИБС - ишемическая болезнь сердца 1. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365: Bahit MC et al. Circulation [AHA abstract A13026].2012;126 (21 suppl):A ЭЛИКВИС ® Варфарин ЭЛИКВИС ® Варфарин

76 76 Исследование ARISTOTLE: ключевые показатели применения препарата ЭЛИКВИС ® у пациентов в подгруппах в целом соответствовали общим результатам исследования - III Connolly SJ et al. N Engl J Med ;364: ЭЛИКВИС ® Варфарин ЭЛИКВИС ® Варфарин