Гипогонадизм и эректильная дисфункция

ДО ПОСЛЕ

Тестостерон и сексуальная функция Нормальная сексуальная функция у мужчин зависит от сложного взаимодействия физиологических, неврологических, сосудистых и эндокринных факторов 1 Андрогены играют важную роль в обеспечении либидо и эректильной функции 1,2 Распространённость гипогонадизма у мужчин с эректильной дисфункцией (ЭД) оценивается в 5-10% 3 Снижение сексуальной функции у пожилых мужчин связано с низкими уровнями тестостерона 4 1. Kandeel FR, et al. Endocrine Rev. 2001;22: Lakshman KM, Basaria S. Clin Interv Aging. 2009;4: ; 3. Heidelbaugh JJ. Am Fam Physician. 2010;81: ; 4. Wu FC, et al. N Engl J Med. 2010;363:

Снижение тестостерона с возрастом Примерно в летнем возрасте начинается постепенное снижение уровней тестостерона 1 Было показано, что у мужчин в возрасте лет вероятность развития ЭД была в 14 раз больше, чем у мужчин лет 2 –Это согласуется с возрастным снижением уровней андрогенов и одновременным увеличением распространённости метаболического синдрома 1. Harman SM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Bhasin S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: Свободный Т Общий Т ГСПГ Возраст (лет) Свободный тестостерон (нмоль/л)ГСПГ (10 -8 моль/л)Общий тестостерон (нмоль/л)

Dohle GR, et al. Guidelines on Male Hypogonadism. Arnhem, The Netherlands: EAU Guidelines Office; Снижение сексуальной функции как симптом возрастного гипогонадизма Утрата либидо Эректильная дисфункция Саркопения Низкая масса костной ткани Депрессивные мысли Утомляемость Потеря волос на теле Приливы Утрата энергии

Распространённость симптомов зависит от уровней тестостерона Zitzmann M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: Общий тестостерон, нмоль/л Приливы Эректильная дисфункция p < 0,001 p = 0,003 Подавленное настроение Нарушенный сон Отсутствие концентрации Сахарный диабет 2 типа p = 0,001 p = 0,004 p = 0,002 p < 0,001 Утрата либидо Утрата бодрости p < 0,001 Ожирение p < 0,001 Пациенты (n )

Пороговые значения тестостерона для сексуальных симптомов На случайным образом отобранной популяционной выборке из мужчин в возрасте 40–79 лет выявлены пороговые уровни тестостерона, ниже которых развивались сексуальные симптомы: –Снижение числа утренних эрекций: 11 нмоль/л (317 нг/дл) –Эректильная дисфункция: 8,5 нмоль/л (245 нг/дл) –Оскудение сексуальных мыслей: 8 нмоль/л (231 нг/дл) Wu FC, et al. N Engl J Med. 2010;363:

Нормальная сексуальная реакция у мужчин deGroat WC, Booth AM. Ann Intern Med. 1980;92: Качество эрекции Ригидность головки полового члена Интеграция ПНС и ЦНС Кровоток в артериях и венах Половая функция Закрытие шейки мочевого пузыря Опорожнение семенных пузырьков Эякуляция Активация сексуального возбуждения Оргазм Прошлый опыт Гормоны Общее здоровье Наличие партнёра Желание

Фазы сексуальной реакции Континуум цикла сексуальной реакции у мужчин делится на четыре фазы: возбуждение, плато, оргазм и разрешение. Эти фазы связаны с ответом со стороны половых органов, напр., с увеличением кровенаполнения пещеристых тел полового члена. deGroat WC, Booth AM. Ann Intern Med. 1980;92: Возбуждение Плато Оргазм Разрешение

Физиология эрекции: механизмы действия тестостерона Traish AM, et al. Eur Urol. 2007;52: Центральное действие Периферическое действие полового влечения ГМК/соединительной ткани n NOS наполнения сосудов/окклюзия вен α-адренергической чувствительности апоптоза экспрессии ФДЭ-5 Низкий тестостерон Эрекция Гипоталамус Лимбическая кора

Механизмы эрекции полового члена Адаптировано из: Aversa A, et al. Ther Adv Urol. 2009;1: and Lue TF. N Engl J Med. 2000;342: Расслабление гладкой мускулатуры Сульфат Негеномные эффекты Гладкомышечная клетка Эндотелиальная клетка Регенерация эндотелиальных клеток- предшественников Тестостерон Геномные эффекты Кавернозный нерв Сексуальная стимуляция Неадренергич. Нехолинергич. Оксид азота L-аргинин Метиониновый цикл Фолатный цикл цАМФ- специфическая протеин-энолаза цГМФ- специфическая протеин-энолаза Взаимодействие миозин/актин ФДЭ5 Ингибиторы ФДЭ-5 Гуанилат- цикла за снижение

Почему важно диагностировать ЭД Скрининг ЭД может способствовать выявлению основного заболевания –Диабет –Гипертензия –Дислипидемия и ишемическая болезнь сердца –Депрессия ЭД может приводить к –Беспокойству –Снижению чувства собственного достоинства –Ухудшению качества жизни –Ухудшению взаимоотношений партнеров Goldstein I. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):41F-45F. Goldstein I. Int J Impot Res. 2000;12(suppl 4):S147-S151.

Billups K, Friedrich S. Presented at: AUA; May 2000; Atlanta, Ga. J Urol. 2000;163(4) Abstract 655. Braun M et al. Int J Impot Res. 2000;12: Burchardt M et al. J Urol. 2000;164: Levine L, Kloner R. Am J Cardiol. 2000;86: Pritzker MR. Circulation. 1999;100(suppl I):I-711. Abstract Seftel A. J Urol. 2004;171: % мужчин с гипертензией страдают ЭД У 60% мужчин с ЭД имеется дислипидемия У 56% мужчин с ЭД нагрузочные пробы положительные 40% мужчин с ЭД имеется клинически значимая окклюзия коронарных сосудов 20% мужчин с ЭД страдают сахарным диабетом 11% мужчин с ЭД страдают депрессией ЭД связана с другими серьезными поддающимися лечению заболеваниями

Всесторонний сбор анамнеза Сексуальный анамнез Недостаточность эрекции Нарушение полового влечения пациента или партнерши Эякуляция Оргазм Сексуальная функция партнерши Боли в половых органах при половом акте Медицинский анамнез Исключение сопутствующих заболеваний Факторы риска атеросклероза и поражение сосудов Перенесенные хирургические вмешательства или травма в области таза/промежности Симптомы депрессии Рекомендации 1st International Consultation on Erectile Dysfunction. В: Jardin A et al, eds. Erectile Dysfunction. Plymouth, UK: Health Publication, Ltd; 2000: The Process of Care Consensus Panel. Int J Impot Res. 1999;11:59-70.

Что связывает низкий тестостерон и ЭД? Traish AM, et al. J Androl. 2009;30: Akishita M, et al. Hypertens Res. 2007;30: В основе ЭД лежит эндотелиальная дисфункция. Гипогонадизм является независимой детерминантой эндотелиальной дисфункции, а эндогенный тестостерон может оказывать протективное влияние на эндотелий. 1,2

Гипогонадизм, эндотелиальная дисфункция и метаболические нарушения Wang C, et al. Diabetes Care. 2011;34: ИЛ-6 ФНОα Инсулина Лептина Дефицит Т Метаболический синдром Поражение сосудов Ангиотензиногена Адипонектина PAI-1 Висцеральное ожирение Клиническая значимость: Инсулинорезистентность/ Эндотелиальная дисфункция Сахарный диабет 2 типа Сердечно-сосудистые заболевания Инсульт Эректильная дисфункция Классический гипогонадизм Гипоталамус-гипофиз Уровней эстрадиола Активности ароматазы при ожирении Функции клеток Лейдига ГнРГ ЛГ

Андрогель ® 1%: рандомизированное исследование 1. Wang C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8): Wang C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5): T-гель 50 мг/сут. 73 T-гель 100 мг/сут. 78 T-пластырь 5 мг/сут. 76 T-гель 50 мг/сут. 73 T-гель 100 мг/сут. 78 T-пластырь 5 мг/сут. 76 T-гель 50 мг/сут. 51 T-гель 100 мг/сут. 52 T-пластырь 5 мг/сут. 52 T-гель 50 мг/сут. 51 T-гель 100 мг/сут. 52 T-пластырь 5 мг/сут. 52 T-гель 50 мг/сут. 62 T-гель 75 мг/сут. 22 T-гель 100 мг/сут. 39 T-гель 50 мг/сут. 62 T-гель 75 мг/сут. 22 T-гель 100 мг/сут. 39 День 90 – День 180 Длительное дневное исследование 1 Повышение дозы T-геля, если общ. Т сыворотки < 34,7 нмоль/л (1000 нг/дл) <10,4 при дозе T-геля 50 мг/сут. Общий Т сыворотки в День 60 (нмоль/л) 10,4-34,7 T-гель 75 мг/сут. 40 День 0 – День 90 Общий Т сыворотки в День 60 (нмоль/л) >34.7 при дозе T-геля 100 мг/сут. Вплоть до Месяца 36

Wang C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: Влияние препарата Андрогель ® 1% на эрекцию Процент без эрекций Процент пациентов без эрекций Месяцы

Влияние препарата Андрогель ® 1% на удовлетворенность эрекцией Wang C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: Месяцы Удовлетворённость эрекцией Средняя оценка удовлетворённости эрекцией (0-7)

Тестостерон и ответ на ингибиторы ФДЭ-5 у мужчин с ЭД 1. Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: Park K, et al. BJU Int. 2005;95: Гипогонадизм является причиной неудачи терапии ингибиторами ФДЭ-5 –Около 30-35% пациентов не отвечают на терапию ингибиторами ФДЭ-5 1 –Уровень тестостерона < 3 нг/мл один из лучших критериев прогнозирования отсутствия ответа на силденафил 2

Андрогель ® и ингибиторы ФДЭ-5 при эректильной дисфункции: клинические исследования 1. Mulhall JP, et al. Urology. 2004;63: Greenstein A, et al. J Urol. 2005;173: Chiang HS, et al. Int J Impot Res. 2007;19: Chiang HS, et al. Urology. 2009;73: Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172: Rosenthal BD, et al. Urology. 2006;67: Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: Андрогель ® при эректильной дисфункции 1-4 Андрогель ® в комбинации с силденафилом 2 Терапия препаратом Андрогель ® после неэффективности силденафила 5,6 Терапия препаратом Андрогель ® после неэффективности тадалафила 7

Андрогель® у мужчин с гипогонадизмом и ЭД восстанавливает ответ на терапию силденафилом Дизайн исследования 75 пациентов с ЭД, средний возраст 58,5 лет Уровень Т < 4 ng/ml Низкий ответ на монотерапию Силденафилом 100 мг Трансдермальный гель тестостерона (Андрогель®, 5 гр) или плацебо в течение 12 недель + силденафил (перед сексуальным контактом) Опросник МИЭФ (15 вопросов) Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172:

Андрогель ® улучшает ответ на терапию Силденафилом p<0,03 Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172:

Андрогель ® улучшает ответ на терапию Силденафилом Shabsigh R, et al. J Urol. 2004;172:

Андрогель ® 1% в комбинации с силденафилом В одном из исследований было обнаружено, что 24 из 90 мужчин с ЭД, не отвечавших на терапию силденафилом, имели низкие уровни тестостерона. Эти мужчины получали по 5 г препарата Андрогель ® 1% в течение 16 недель: –4 недели в виде монотерапии –12 недель в комбинации с силденафилом в дозе 100 мг Rosenthal BD, et al. Urology. 2006;67:

Андрогель ® и силденафил при эректильной дисфункции у мужчин с гипогонадизмом Rosenthal BD, et al. Urology. 2006;67: Монотерапия силденафилом Комбинация с препаратом Андрогель Средняя оценка качества эрекции

Андрогель ® 1% в комбинации с тадалафилом: TADTEST Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: В многонациональном исследовании TADTEST изучалось применение препарата Андрогель ® 1% у 173 мужчин с гипогонадизмом и ЭД, которые не отвечали на терапию ингибиторами ФДЭ-5. Участвовали мужчины в возрасте лет с уровнями общего тестостерона 4 нг/мл, или биодоступного тестостерона 1 нг/мл.

Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: Для подтверждения отсутствия ответа на ингибиторы ФДЭ-5 использовался 4-недельный вводный период применения тадалафила в дозе 10 мг/сут. (n=269) После вводного периода пациенты, не ответившие на терапию (n=173), были рандомизированы для получения препарата Андрогель ® 1% в дозе 5 г или плацебо Все пациенты принимали тадалафил в дозе 10 мг в сутки Период лечения составил 12 недель Дизайн исследования TADTEST

TADTEST: Андрогель ® 1% в комбинации с тадалафилом Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: **р=0,027 в сравнении с группой плацебо Тадалафил + тестостерон Тадалафил + плацебо Кoнец Средние изменения базовых показателей по шкале МИЭФ

Buvat J, et al. J Sex Med. 2011;8: TADTEST: выводы авторов Андрогель ® 1% оказал положительное влияние у мужчин с уровнями тестостерона 3 нг/мл; Чем ниже уровень тестостерона, тем больше эффект от комбинированной терапии Результаты свидетельствовали от том, что эффективность ингибиторов ФДЭ-5 является андроген-зависимой

Роль комбинированной терапии Alhathal N, et al. Can Urol Assoc J. 2012;6(4): В недавнем систематическом обзоре (Alhathal N, et al., 2012) был сделан вывод, что добавление терапии тестостероном к ингибитору ФДЭ-5 может оказаться полезным для мужчин с ЭД и: –недостаточным ответом на монотерапию ингибиторами ФДЭ-5 –уровнями тестостерона < 300 нг/дл (10,4 нмоль/л)

Андрогель ® 1% у мужчин с гипогонадизмом и СНМП Kalinchenko S, et al. Aging Male. 2008;11: Медиана оценки в баллах МИЭФ-5 Исходно 16 недель 28 недель IPSSAMS

Влияние препарата Андрогель ® 1% на качество половой жизни Влияние препарата Андрогель ® 1% (5 г/сут.) на качество жизни у ослабленных пожилых мужчин оценивалось на основании опросника для оценки симптомов старения мужчин (AMS) –Рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование –274 мужчины в возрасте 65 лет –Мужчины были признаны умеренно ослабленными или ослабленными и имели низкие или пограничные уровни тестостерона –Показатели качества жизни оценивалось через 6 месяцев Srinivas-Shankar U, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:

Андрогель ® 1% и оценка по подшкале сексуальных симптомов AMS Srinivas-Shankar U, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: Изменения оценки по подшкалам AMS Психологические симптомы Сексуальные симптомы Соматические симптомы Тестостерон Плацебо ** статистически значимые изменения

Динамика улучшения сексуальной функции на фоне терапии тестостероном Saad F, et al. Eur J Endocrinol. 2011;165: Time of maximum effect Время достижения максимального эффекта Удовлетворенность половой жизнью Сексуальная активность/эякуляции Эректильная функция Утренние эрекции Количество эрекций/нед. недели

Перед началом терапиии и в ходе лечения необходимо 1. Оценить симптомы дефицита тестостерона с помощью опросников (AMS) (оставить доктору опросник АМS) 2. Провести осмотр пациента 3. Определить уровень ПСА (в норме ПСА 4 нг/мл), 4. Определить уровень общего тестостерона сыворотки крови. Перед началом терапиии и в ходе лечения необходимо 1. Оценить симптомы дефицита тестостерона с помощью опросников (AMS) (оставить доктору опросник АМS) 2. Провести осмотр пациента 3. Определить уровень ПСА (в норме ПСА 4 нг/мл), 4. Определить уровень общего тестостерона сыворотки крови.

Выводы У мужчин с гипогонадизмом Андрогель ® 1%: –Значительно повышает либидо и сексуальную активность –Увеличивает процент достижения эрекций и удовлетворённость эрекцией У мужчин с ЭД и гипогонадизмом комбинация препарата Андрогель ® 1% и ингибитора ФДЭ-5: –Может быть полезной у мужчин с неадекватным ответом на монотерапию Гипогонадизм и ЭД комплексно связаны с ССЗ и метаболическими состояниями –Терапия тестостероном может играть роль в лечении или профилактике этих состояний