ОИМ. Что может дать приемственность в терапии β- блокаторами

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин в возрасте года. EHJ, 1997;18:1231

Динамика сердечно-сосудистой смерти и нарушений мозгового кровообращения гг Сердечно- сосудистые смерти 625.5х х = - 3.7% Нарушения мозгового кровообращ ения 465.2х х х х10 3 = - 6.8% Е. И. Чазов, 2007

Критерии ОИМ Один из перечисленных ниже критериев достаточен для диагноза ОИМ: Типичное повышение и постепенное снижение (сердечные тропонины) или более быстрое повышение и снижение (МВ КФК) биохимических маркеров некроза миокарда в сочетании с одним из следующих признаков: а) клиническая картина ОКС; б) появление патологических зубцов Q на ЭКГ; в) изменения ЭКГ, указывающие на появление ишемии миокарда: возникновение подъема или депрессии сегмента ST, блокады ЛНПГ; г) появление признаков потери жизнеспособного миокарда или нарушений локальной сократимости при использовании методик, позволяющих визуализировать сердце. Признаки ОИМ, выявленные при патологоанатомическом исследовании

Периодика инфаркта миокарда развивающийся ИМ – от 0 до 6 часов; ОИМ – от 6 часов до 7 суток; заживающий (рубцующийся) ИМ – от 7 до 28 суток; заживший ИМ – начиная с 29 суток.

Оценка риска смерти в стационаре по критериям группы TIMI Фактор рискаЧисло баллов Возраст 75 лет3 Возраст года2 САД 100 уд/мин2 Класс по Killip II-IV2 Подъемы сегмента ST передней локализации или блокада ЛНПГ 1 СД, АГ или стенокардия в анамнезе1 Вес < 67 кг1 Время начала лечения > 4 часов от появления симптомов 1

Оценка риска смерти в стационаре по критериям группы TIMI Сумма балловРиск наступления летального исхода в ближайшие 30 суток* 0 0,8% 1 1,6% 2 2,2% 3 4,4% 4 7,3% 5 12,4% 6 16,1% 7 23,4% 8 26,8% >8>8 35,9% * - при условии проведения ТЛТ.

Подозрение на ОКС Осмотр, анализы крови, ЭКГ в 12 отведениях ОКС с элевацией сегмента ST ОКС без элевацией сегмента ST Неопределенный диагноз Тромболизис ЧКВ Гепарин (НФГ или НМГ), АСА, клопидогрель*, БАБ, нитраты АСА Высокий риск Низкий риск GP IIB/IIIA Коронароангиография Тропонин-тест ПоложительноДважды отриц. Стресс-тест, КАГ ЧКВ, АКШ или лек. терапия В зависимости от клинических и КАГ находок

Стартовая терапия Морфина гидрохлорид 1% - 1,0 Кислородотерапия 2-8 л/мин Нитраты – 0,4 мг п/я (таблетки или ингаляция каждые 5 минут) – Инфузия 10 мкг/мин с последующим увеличением на мкг/мин каждые 5-10 минут Аспирин мг

ОКС с элевацией сегмента ST Стратегия: Восстановить перфузию миокарда до возникновения необратимых изменений: Время = миокард механически Чрескожная коронарная интервенция (PCI) Чаще открывает артерии и спасает жизнь Недоступна широкому кругу больных Специально оснащенные центры Требует тренированных хирургов Промедления практически неизбежны В 4-5 раз дороже тромболизиса фармакологически Тромболизис Открывает артерии и спасает жизнь Широко распространен и доступен В любом месте Любой медицинский работник Может быть введен уже через несколько минут после первого контакта с пациентом

Ожидаемая выгода: количество спасенных жизней на 35 день на 1000 пациентов Время от возникновения боли (часы) Летальность зависит от задержки времени « Возникновение боли – начало тромболизиса » ERIC BOERSMAS META-ANALYSIS (22 испытания с 1983 по 1993 г. – больных) Lancet 1996 ; Время тромбол мин Только 11% больных получали тромболизис в 1- 3 час от начала боли! жизней спасено на 1000 больных Выгода через 1 месяц часа жизней спасено на 1000 больных

Исследование CAPTIM Дни с момента рандомизации Смертность Задержка менее 2 часов Circulation. 2003;108:

Исследование CAPTIM Дни с момента рандомизации Смертность Задержка более 2 часов Circulation. 2003;108:

НФГ болюс 60 МЕ/кг (max: МЕ) НФГ инфузия 12 МЕ/кг (max: МЕ / час) на протяжении часов Целевое АЧТВ = сек Профилактика ретромбоза

Клопидогрель Назначается максимально рано, параллельно с аспирином Нагрузочная доза – 300 мг При планируемом коронарном вмешательстве – 600 мг Поддерживающая доза – 75 мг/сутки Длительность терапии – ТЛТ или отсутствие реперфузионной терапии – 4 недели – Коронарное вмешательство – до 1 года

Сопутствующая терапия Продолжить – Аспирин мг в сутки – Нитраты – при болях Бета-блокаторы – всем с первых суток перорально при отсутствии противопоказаний. Возможно в/в введение в острой фазе иАПФ с первых суток особенно у пациентов с передним ИМ и сниженной ФВ Статины с первых суток

Сопутствующая терапия Введение «поляризующих смесей», содержащих в высокой концентрации глюкозу, калий и большие дозы инсулина, не оправдало себя так же, как и применение антиоксидантов

Сопутствующая терапия Применение солей магния у больных без снижения его содержания в крови и пароксизмов ЖТ типа «пируэт» не оправдано

Раннее назначение иАПФ CONSENSUS-IIISIS-4GISSI-3SMILE Кол-во пациентов в группе активного лечения Препарат, суточная доза Эналаприлат в/в 1 мг за 2 часа; затем эналаприл с повышением дозы до 20 мг 2 раза в день Каптоприл первая доза 6,25 мг с повышением дозы до 50 мг 2 раза в день Лизиноприл первая доза 2,5-5 мг с повышением дозы до 10 мг 1 раз в день Зофеноприл первая доза 7,5 мг, повтор через 12 часов, затем удвоение дозы до целевой 30 мг 2 раза в день Длительность исследования 41–180 дней28 дней42 дня ПациентыОИМОИМ( 8 часов)ОИМОИМ, передняя локализация Тромболизису 56% больныху 68% больныху 70% больных не проводился Возраст, годыв среднем 6672% ниже 7070 или ниже у 73%в среднем 64 Мужской пол73%74%78%73% Гипотония НЯ25% (в контроле 10%)21% (в контроле 10%) 17% (в контроле 9%) Изменения риска смерти 10% повышение риска смерти 9% снижение риска смерти (p=0.04) ПИМ+ХСН+Пов ИМ 12% снижение риска смерти через 6 недель (p=0.03) Преим при СД 29% снижение риска смерти (p=0.011)

Кап 6,25 мг Вал 20 мг Кап 12,5 мг Вал 20 мг Кап 25 мг Вал 40 мг Кап 50 мг (х 3) Вал 80 мг (х 2) КОМБИНАЦИЯ Кап 6,25 мг Кап 12,5 мг Кап 25 мг Кап 50 мг (х 3) КАПТОПРИЛ х 3 Вал 20 мг Вал 40 мг Вал 80 мг Вал 160 мг (х 2) ВАЛСАРТАН х 2 I ступень Цель к концу 3-го месяца IV ступеньIII ступеньII ступень Титрование дозы исследуемого препарата Pfeffer et al. Am Heart J 2000;140:

Каптоприл 0 0,05 0,10,1 0,15 0,20,2 0,25 0,30, Вероятность события Случаи смерти по любой причине Валсартан Месяцы Валсартан vs каптоприл: HR = 1,00; P = 0,982 Валсартан + каптоприл vs каптоприл: HR = 0,98; P = 0,726 Каптоприл Вал + Кап Валсартан Валсартан + каптоприл Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:

Снижение смертности: результаты исследований SAVE, TRACE, AIRE и VALIANT Hazard Ratio для смертности Преимущество активного препарата Преимущество плацебо 0,50,512 Комбинация TRACE SAVE AIRE VALIANT (плацебо-допущение) Валсартан обладает эффектив- ностью каптоприла на 99,6% Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:

Эплеренон Спиронолактон Антагонисты альдостерона O O O SCOCH 3 O COOCH 3

Эплеренон селективный антагонист рецепторов альдостерона Минимальная аффинность к прогестероновым и андрогенным рецепторам Предотвращают активацию минералокортикоидных рецепторов нормальным уровнем кортизола, действующего через нарушение межклеточных окислительно- восстановительных реакций,поражение тканей и генерацию активных радикалов кислорода 1 Метаболизируется преимущественно в печени до неактивных метаболитов t ½ = 3-5 h 67% выводится с мочой 1 - John W. Funder, RALES, EPHESUS and redox, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 93 (2005) 121–125

Дополнительный анализ в исследовании EPHESUS через 30 дней: Достоверное снижение общей смертности Pitt et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Снижение на 31 % p=0,004 Дни после рандомизации Объединенная частота (%) Плацебо + стандартная терапия (n=3313) Эплеренон + стандартная терапия (n=3319) ДОЗА эплеренона ПЕРВЫЕ 4 НЕДЕЛИ – 25 мг/сут

Противопоказания к применению бета-блокаторов Абсолютные: 1. Синдром слабости синусового узла 2. A-V блокада II-III степени 3. Кардиогенный шок 4. Killip IV 5. Выраженные обструктивные заболевания легких Относительные: 6. Брадикардия менее 60 ударов в минуту. 7. Систолическое АД менее 100 mmHg.

Фармакокинетика внутривенного метопролола* При инфузии в течение 10 мин максимальное действие отмечается на 20-й минуте Эквивалентные дозы при пероральном приеме и внутривенном введении составляют 2,5:1 Почечная недостаточность не требует коррекции дозы * - Инструкция по применению препарата

Действие вв метопролола на частоту сердечных сокращений при остром инфаркте миокарда Gardtman,Am Heart J 1999;137:821-9

Действие вв метопролола на систолическое артериальное давление при остром инфаркте миокарда Gardtman,Am Heart J 1999;137:821-9

Предпосылки для назначения ß-адреноблокаторов в остром периоде инфаркта миокарда Уменьшают потребность миокарда в кислороде Защищают миокард от избытка катехоламинов Перераспределяют кровоток от эпикардиальных к субэндокардиальным отделам

Снижают частоту развития желудочковых аритмий, возможно повышают порог фибрилляции Снижают частоту возникновения разрывов миокарда Снижают частоту развития повторной ишемии и распространение зоны некроза Предпосылки для назначения ß-адреноблокаторов в остром периоде инфаркта миокарда

Основные доказательства пользы применения внутривенного введения бета-адреноблокаторов

Преимущества ранней (

Исследование MIAMI ( Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) Рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование 5778 б-ных с подозрением на ИМ Исследовали: Действие метопролола на общую смертность в течение 15 дней после развития возможного ИМ ВВ метопролол против плацебо Таблетированный метопролол (100 mg х 2 рд) до 15 дня Критерии исключения – Левожелудочковая недостаточность – ЧСС 65 уд в мин – Сист АД 105 mm Hg – Текущая терапия бетаблокаторами или антагонистами кальция The MIAMI Trial Research Group. Eur Heart J. 1985;6:

Исследование MIAMI ( Metoprolol In Acute Myocardial Infarction) 13% снижение смертности, P=0.29 (NS) – 142 смерти в гр плацебо – 123 смерти в гр метопролола The MIAMI Trial Research Group. Am J Cardiol. 1985;56:15G-22G. Плацебо n=2901 Метопролол n= Days Cumulative Mortality Rate (%) P=0.29

Исследование MIAMI Общая смертность в зависимости от риска Высокий риск (>2 фр) возраст > 60, изм ЭКГ, инфаркт в анамнезе, диабет, СН, АГ Низкий риск (0-2 фр) р=0,033 НД

Гётеборгское исследование метопролола 1395 пациента с подозрением на острый Инфаркт Миокарда – 697 пациентов – принимали плацебо – 698 пациентов – принимали метопролол быстрой инъекцией 5 мг интравенозно с 2-минутным интервалом (итого 15 мг) + через 15 мин 50 мг per os + 50 мг per os через каждые 6 часов в течение 48 часов + далее 100 мг per os каждые 12 часов 90 дней Двойное слепое исследование Hjalmarson Å et al. Circulation 1983;67 (Suppl 1):

Göteborg Metoprolol Trial 36% снижение смертности за 3 мес 62 смерти в группе плацебо 40 смертей в группе метопролола Hjalmarson A et al. Lancet. 1981;2: плацебо n=697 P=0.03 метопролол n= Дни после включения Накопление случаев смерти

Göteborg Metoprolol Trial: различия в выживаемости сохраняются 12 мес Hjalmarson Å et al. Circulation 1983;67 (Suppl 1): месяцы Суммарное количество смертельных исходов наблюдение плацебо Метопролол p=0.024 p=0.016 Метопролол

Применение бета-адреноблокаторов при ОИМ у больных после тромболизиса

Исследование TIMI-IIв (Thrombolysis In Myocardial Infarction) Рандомизированное двойное слепое с использованием плацебо исследование rt-PA n= 1390 Рандомизация в группу метопролола- 15 mg вв, затем пероральный метопролол против позднего назначения метопролола per os на 6-й день Исследовали: – Действие метопролола на ФВ ЛЖ – Смертность на 42 день – Рецидив ишемии и повторный инфаркт The TIMI Study Group. N Engl J Med.1989;320:

Roberts et al. Circulation 1991;83: Исследование TIMI IIB Внутривенная бета-блокада после тромболизиса Рецидив инфаркта (%)Рецидив ишемии (%) P = 0.02P = n=1390

Внутривенное применение метопролола уменьшает интенсивность боли при инфаркте миокарда Подтвержденный инфаркт миокарда Р=0,02 Gardtman,Am Heart J 1999;137:821-9

Мета-анализ исследований с ранним в/в введением бета-адреноблокаторов при ИМ (n=52 411) Lancet 2005; 366: % -22% -15% СмертьРецидив ИМ ФЖ и др причины остановки сердца

Исследование COMMIT: действие метопролола на госпитальную летальность * Дни после рандомизации Метопролол: 1774 смертей (7.7%) Плацебо: 1797 смертей (7.8%) 1% (SE 3) снижение риска (2P=0.7) % Смертей *COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Lancet, 2005; 366:

МетопрололПлацебоOdds ratio & 95% CI М. лучшеПлацебо лучше Причины (22,927)(22,922) Аритмия (1.7%)(2.2%) 22% SE 6 Шок (2.2%)(1.7%) -29% SE 8 Другие причины (3.9%)(4.0%) 3% SE 5 Все смерти (7.7%)(7.8%) 1% SE 3 (2P > 0.1; NS) Исследование COMMIT: действие метопролола на госпитальную летальность (по причинам) * *COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Lancet, 2005; 366:

Исследование COMMIT-CCS2: ограничение для вв бета- адреноблокаторов Внутривенные бетаблокаторы не должны назначаться –Больным, с классом СН по Killip большем 1 –Больным старше 70 лет –Систолическим АД менее 120 мм рт ст –ЧСС больше 110 в мин Больным с синусовой тахикардией и МА до назначения вв бетаблокаторов следует измерить функцию левого желудочка Circulation. 2008;117:

Метопролол при нестабильной стенокардии Исследование HINT * (Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial) 515 больных с нестабильной стенокардией Двойное слепое исследование метопролола, нифедипина и комбинации против плацебо Основной результат – развитие инфаркта миокарда и повторной ишемии в течение 48 часов *Heart 1986;56;

Исследование HINT * : Снижение риска развития инфаркта и повторной ишемии при лечении метопрололом Н/П М/П М/Н *Heart 1986;56;

Рекомендуемый режим введения метопролола при ОКС ДОЗИРОВКА: 5 мг в/в в течение 1-2 мин, затем с 5-минутными интервалами по 5 мг в/в до суммарной дозы 15 мг через 15 мин после последней инъекции - 50 мг каждые 6 часов per os, через 48 часов – перевод на метопролол СR|XL – мг в сутки В СЛУЧАЕ, КОГДА НЕОБХОДИМО БОЛЕЕ ОСТОРОЖНОЕ ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА, ВОЗМОЖНО СНИЖЕНИЕ НАСЫЩАЮЩЕЙ ДОЗЫ С 5 ДО 1-2 МГ

Если исходно принято решение не вводить бета-адреноблокаторы внутривенно: Ежедневно оценивать возможность назначения бета-адреноблокаторов При необходимости использовать меньшие дозы, постепенно их увеличивая Использовать вначале препараты с более коротким периодом полувыведения

Б ета-адреноблоктаоры при ИМпST Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ г. ВНОК Лечение бета-адреноблокаторами, начатое в первые сутки заболевания, при отсутствии противопоказаний должно продолжаться неопределенно долго

Стандарты выбора пациента для назначения БАБ: Класс 1. Вмешательство эффективно. «Пациенты, не имеющиеся противопоказаний к терапии БАБ, у кого терапия может быть начата в течение 12 часов от начала ОИМ, не зависимо от проведения ТЛТ или первичной ангиопластики». Класс 2Б. Вмешательство, эффективность которого не установлена. 4 Пациенты с умеренной ЛЖН (снижение ФВ, застойные хрипы в легких) 4 Другие состояния, требующие мониторинга при наличии противопоказаний. Класс III. Вмешательство в ряде случаев может принести вред. Пациенты с тяжелой ЛЖН.

Масса тела, (кг) Кит Слон Лошадь Лев Осел Жираф Тигр Собака Кошка Сурок Обезьяна Крыса Хомяк Количество сокращений сердца в течение жизни Человек Levine HJ. J Am Coll Cardiol. 1997;30: ЧСС и продолжительность жизни

Национальные и международные рекомендации по лечению стабильной стенокардии ACC/AHA guidelines Рекомендации ВНОК по лечению пациентов со стебильной стенокардией,2004 г

ЧСС > 70 уд\мин увеличивает риск инфаркта миокарда на 46 % * * госпитализации по поводу фатального и нефатального ИМ и реваскуляризации Fox K, et al. Lancet on line % госпитализаций по поводу фатального и нефатального ИМ в группе плацебо Годы ЧСС < 70 уд\мин ЧСС 70 уд\мин +46% P=0.0066

Мечтой оставалось добиться минимального колебания концентрации препарата, что было бы залогом стабильного уровня нейрогормонов

Беталок ZOK – метопролол сукцинат замедленного высвобождения

Гранулы лекарства МикрокапсулыТаблетка Sandberg A. et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2–S16 Уникальная лекарственная форма Беталок ЗОК с контролируемым высвобождением действующего вещества обеспечивает постоянные терапевтические концентрации метопролола в течение суток Беталок ЗОК (метопролола сукцинат) Селективный бета1 – блокатор без симпатомиметической активности в форме с контролируемым высвобождением

Динамика концентраций Беталока ЗОК и пролонгированного метопролола тартрата в сыворотке крови Пролонгированные непатентованные формы метопролола тартрата не биоэквивалентны Беталоку ЗОК Беталок ЗОК Пролонгированный метопролола тартрат Время, часы Белоусов Ю.Б. Фарматека,

Через 24 часа после приема препарата концентрация в плазме крови составляла 54% от максимальной у Беталока ЗОK, 23% от максимальной для бисопролола Deroubaix X Int J Clin Pharmacol and Therapeutics, 1996; 34: Часов Концентрация в плазме крови нг/мл Бисопролол 10 мг/сут 24 Беталок ЗОК 100 мг/сут

Адаптировано из Wieselgren I, J Clin Pharmacol 1990; 30: S28-S32 Метопролол CR/ZOK по сравнению с метопрололом тартратом Снижение ЧСС Метопролола тартрат 50мг Беталок ЗОК 50 мг Концентрация в плазме Метопролола тартрат 50мг Беталок ЗОК 50 мг ** p

Kronig B.Hertz Kreislauf 1990; 22: В результате 8 недельной терапии Беталоком ЗОК 100 мг/сут 97% пациентов достигли ДАД в покое 90 мм. рт. ст. через 24 часа после приема, в группе бисопролола только 57% АД, мм рт. ст САД ДАД САД ДАД После 4 недель лечения После 8 недель лечения p

Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) Сравнение эффективности метопролола и верапамила у пациентов со стенокардией наряжения Цель исследования: изучение прогноза пациентов со стенокардией напряжения (в зависимости от истории заболевания и клинической картины) и сравнение эффективности метопролола против верапамила в отношении конечных точек – атеросклероза и психологические показателей

Лечение в группах: - Метопролол CR в дозе 200 мг/сут или - Верапамил SR, в дозе 240 мг 2 раза в сутки. При развитии побочных эффектов дозировки уменьшались в 2 раза Конечные точки: смерть, нефатальные сердечно-сосудистые события, включая острый инфаркт миокарда, прогрессирующая или нестабильная стенокардия, цереброваскулярные события или поражение периферических событий. Психологичесеик показатели отражали качество жизни, например, психосоматические симптомы, нарушения сна и оценку общей удовлетворенности от жизни.

В течение периода наблюдения в группе метопролола умерло 22 пациента (5.4%), в группе верапамила - 25 (6.2%). Смертность от сердечно- сосудистых событий составила 4,7% в обеих группах. Общее число нефатальных сердечно-сосудистых событий составило 204. Не выявлено различий между группами метопролола и верапамила по сердечно-сосудистым и атеросклеротическим событиям (30.8% и 29.3% соответственно). У мужчин наблюдался худший прогноз, чем у женщин, по обоим событиям..

К. Egstrup и соавт. (1988): пациенты (n=104) со стабильной стенокардией в течение 3 недель получали метопролола сукцинат CR/XL в дозе 200 мг 1 раз в сутки либо метопролол в традиционной лекарственной форме в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Было показано, что, несмотря на сопоставимую частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине, при проведении теста с физической нагрузкой группа метопролола сукцината CR/XL значительно выиграла по времени до появления ишемических изменений сегмента ST (6,1 мин против 5,5 мин при использовании традиционной лекарственной формы метопролола; p

Лечение стабильной стенокардии Рекомендации Европейского общества кардиологов 2006 года Короткодействующий сублингвальный или буккальный нитрат Аспирин 75 – 100 мг Статин + титровать дозу до целевого уровня холестерина ИАПФ при доказанном ССЗ Бета-блокаторы после ИМ Бета-блокаторы без ИМ Добавить АК или нитраты Обсудить проведение реваскуляризации Клопидогрель 75 мг Заменить статин или эзетимиб с меньшей дозой статина или другим ЛСП АК или нитраты или ОКК или ингибитор If Либо заменить другой группой АК, либо длительными нитратами Комбинация нитратов и АК или ОКК Противопоказания Уровень доказанности Прогноз Симптомы А В А В/С А/В А В А А В/С Симптомы сохраняются после оптимизации доз Симптомы сохраняются на двух препаратах после оптимизации доз Симптомы сохраняются после оптимизации доз Непереносимость (напр. слабость ) или противопоказания Непереносимость Медикаментозное лечение Немедлен- ное устранение симптомов Лечение для улучшения прогноза Лечение для уменьшения симптомов Непереносимость или п/показания В