Особенности клинических исследований в кардиологии Шляхто Е.В. Конради А.О. НИИ Кардиологии им. В.А.Алмазова

Основные направления клинических исследований в кардиологии (1) неотложная кардиология Острый коронарный синдром – более 80% Острый коронарный синдром – более 80% Тахиаритмии Тахиаритмии Синкопальные состояния Синкопальные состояния

Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии Набор пациентов Проблема 1 Набор пациентов существенно зависит от оборота больных с ОКС (неотложными состояниями) Набор пациентов существенно зависит от оборота больных с ОКС (неотложными состояниями) Пути решения – договора со скорой и неотложной помощью) Пути решения – договора со скорой и неотложной помощью) Проблема 2 Включение осуществляется круглосуточно – весь персонал ОРИТ должен быть заинтересован в проведении исследования и знаком с ним, а также иметь разрешение к допуску к документации и исследуемым препаратам Включение осуществляется круглосуточно – весь персонал ОРИТ должен быть заинтересован в проведении исследования и знаком с ним, а также иметь разрешение к допуску к документации и исследуемым препаратам

Информированное согласие Подписание согласия требуется производить в максимально короткие сроки (нередко на всю процедуру включения в исследование и введения исследуемого препарата отводится менее 2-х часов, что плохо согласуется с правилами GCP) Подписание согласия требуется производить в максимально короткие сроки (нередко на всю процедуру включения в исследование и введения исследуемого препарата отводится менее 2-х часов, что плохо согласуется с правилами GCP) Подписание согласия нередко необходимо производить у пациентов в состоянии сильного стресса и спутанного сознания, что опять же плохо согласуется с представлением о соблюдении прав пациентов Подписание согласия нередко необходимо производить у пациентов в состоянии сильного стресса и спутанного сознания, что опять же плохо согласуется с представлением о соблюдении прав пациентов Подписание согласие у родственников в случае недееспособности пациента также проблематично в условиях цейтнота и неотложности состояния Подписание согласие у родственников в случае недееспособности пациента также проблематично в условиях цейтнота и неотложности состояния Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (2)

Характер исследуемых препаратов Как правило парэнетеральное введение Как правило парэнетеральное введение Введение на фоне стандартной терапии, объем которой чрезвычайно большой и не всегда согласуется с мировыми стандартами Введение на фоне стандартной терапии, объем которой чрезвычайно большой и не всегда согласуется с мировыми стандартами Большое количество противопоказаний (критериев исключения) Большое количество противопоказаний (критериев исключения) Большое количество нежелательных явлений и трудность оценки их связи с исследуемыми препаратами Большое количество нежелательных явлений и трудность оценки их связи с исследуемыми препаратами Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (3)

Дизайн исследований Большая часть проводится в момент нахождения больного в стационаре (особенности первичной документации и архивирования данных) Большая часть проводится в момент нахождения больного в стационаре (особенности первичной документации и архивирования данных) В большинстве случаев плацебо- контроль В большинстве случаев плацебо- контроль Длительность исследований невелика (часы (дни) и 30 дней follow-up) Длительность исследований невелика (часы (дни) и 30 дней follow-up) Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (4)

Требования к исследовательском центру и особенности организации работы Наличие отделение интенсивной терапии и специального оборудования. Наличие отделение интенсивной терапии и специального оборудования. На современном этапе, нередко, – возможность проведения ангиографии, экстренной ангиопластики и шунтирования На современном этапе, нередко, – возможность проведения ангиографии, экстренной ангиопластики и шунтирования Возможность круглосуточной работы исследовательской команды (количество исследователей, допущенных к большинству процедур очень велико для обеспечения бесперебойной работы, один и тот же пациент ведется несколькими врачами, что требует соответствующей координации работы) Возможность круглосуточной работы исследовательской команды (количество исследователей, допущенных к большинству процедур очень велико для обеспечения бесперебойной работы, один и тот же пациент ведется несколькими врачами, что требует соответствующей координации работы) Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (5)

Особенности проведения исследований в области неотложной кардиологии (6) Прочее часто RDF часто RDF в последние годы, как правило, электронный CRF в последние годы, как правило, электронный CRF Отказ от наблюдения после перевода из БИТ Отказ от наблюдения после перевода из БИТ Отсроченные претензии пациентов Отсроченные претензии пациентов

Основные направления клинических исследований в кардиологии (2) Терапия хронических заболеваний Артериальная гипертензия – более 50% Артериальная гипертензия – более 50% Хроническая сердечная недостаточность Хроническая сердечная недостаточность Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия) Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия) Нарушения ритма (80% мерцательная аритмия) Нарушения ритма (80% мерцательная аритмия)

Основные типы исследований в области хронических заболеваний сердца и сосудов Симптоматическая терапия (снижение АД, антиангинальный эффект и т.д.) –Срок терапии небольшой (2 -24 недели) –Обычно II (IIIa) фаза –Для АГ плацебо-контролируемые исследования запрещены –Количество больных ограничено –Кратность визитов высокая –«нагруженность» протокола анализами и инструментальными обследованиями –Конкурентное включение

Прогностические исследования (с анализом т.н. конечных точек) Большая длительность (2-8 лет) Большая длительность (2-8 лет) –трудность удержания пациентов –Трудности соблюдения комплайнса –Смена исследователей и мониторов (и даже мониторинговых компаний) на протяжении исследования –Огромные количества исследуемых препаратов (вопросы хранения) –Большое количество серьезных НЯ (они, как правило, и являются конечными точками) –Внушительный размер CRF (несколько томов) Включение больных высокого риска НЯ (пожилой возраст, тяжелая патология, трудности в комплайнсе и соблюдении графика визитов) Включение больных высокого риска НЯ (пожилой возраст, тяжелая патология, трудности в комплайнсе и соблюдении графика визитов) Длительный период включения Длительный период включения Редкие визиты Редкие визиты Нередко локальная лаборатория Нередко локальная лаборатория Несоответствие российских стандартов терапии общемировым Несоответствие российских стандартов терапии общемировым Основные типы исследований в области хронических заболеваний сердца и сосудов

Инструментальная диагностика в исследованиях кардиологического профиля ЭКГ ЭКГ –Метрология –Проблема 2000 года –Выцветание бумаги –Факсовая передача Суточные мониторы различных сигналов (Холтер, АД) Суточные мониторы различных сигналов (Холтер, АД) –Требования по конкретным фирмам-производителям Ультразвуковые методы Ультразвуковые методы –Отсутствие метрологии –Interobserver correlation –Видеомагнитофон и оптический диск –Качество изображения

Жесткие и «суррогатные» конченые точки при АГ Жесткие Общая смертность Общая смертность СС смертность СС смертность ИМ, инсульты и др. СС осложнения ИМ, инсульты и др. СС осложнения Промежуточные (суррогатные) Гипертрофия левого желудочка Гипертрофия левого желудочка Поражение крупных сосудов (толщина комплекса интима- медиа, скорость распространения пульсовой волны) Поражение крупных сосудов (толщина комплекса интима- медиа, скорость распространения пульсовой волны) Поражение резистивных сосудов Поражение резистивных сосудов Инсулинорезистеность Инсулинорезистеность Микроальбуминурия и функциональное состояние почек Микроальбуминурия и функциональное состояние почек Дисфункция эндотелия Дисфункция эндотелия Поражение мозга Поражение мозга

«жесткие» против «суррогатных» точек в клинических исследованиях В исследования по анализу «жестких» конечных точек включаются больные с высоким сердечно-сосудистым риском В исследования по анализу «жестких» конечных точек включаются больные с высоким сердечно-сосудистым рискомПочему? Длительность большинства исследований невелика и не может проследить прогноз молодых пациентов. Частота наступления «жестких» точек у молодых больных настолько мала, что не позволяет отслеживать ее в клинических исследованиях Длительность большинства исследований невелика и не может проследить прогноз молодых пациентов. Частота наступления «жестких» точек у молодых больных настолько мала, что не позволяет отслеживать ее в клинических исследованияхСледствие: Результаты большинства клинических исследований не могут быть экстраполированы на общую популяцию больных с АГ Результаты большинства клинических исследований не могут быть экстраполированы на общую популяцию больных с АГ Кроме этого Не все идеологически «жесткие» точки являются «жесткими» для их регистрации (не всегда легко подвергаются объективной оценке) (деменция, дебют сахарного диабета) Не все идеологически «жесткие» точки являются «жесткими» для их регистрации (не всегда легко подвергаются объективной оценке) (деменция, дебют сахарного диабета) Различный субанализ первичных и вторичных конечных точек приводит к противоречивым выводам и нередко дает повод к спекуляции Различный субанализ первичных и вторичных конечных точек приводит к противоречивым выводам и нередко дает повод к спекуляции

«Суррогатной» конечной точкой в клиническом исследовании следует считать лабораторный показатель или параметр объективного исследования, который используется как замена клинически значимой конечной точки и оценивает конкретные ощущения и параметры жизнедеятельности больного. При этом есть основания предполагать, что изменения, вызываемы в «суррогатной» точке под влиянием терапии, отразятся на частоте истинных конечных точек. FDA,1995

Причины появления «суррогатных» точек

Требования к «суррогатной точке» Простота выявления Простота выявления Частота выше, чем у жестких Частота выше, чем у жестких Наличие биологического смысла использования (теоретической или эпидемиологической связи с патофизиологией заболевания) Наличие биологического смысла использования (теоретической или эпидемиологической связи с патофизиологией заболевания) Наличие связи с реальными конечными точками Наличие связи с реальными конечными точками Параллелизм в обратном развитии с истинными конечными точками Параллелизм в обратном развитии с истинными конечными точками

Уровень артериального давления – типичный пример «суррогатной» конечной точки Легко поддается мониторингу Легко поддается мониторингу Снижение АД бесспорно сопровождается снижением сердечно-сосудистого риска Снижение АД бесспорно сопровождается снижением сердечно-сосудистого риска Все группы антигипертензивных препаратов приводят к снижению уровня сердечно- сосудистого риска в сравнении с плацебо Все группы антигипертензивных препаратов приводят к снижению уровня сердечно- сосудистого риска в сравнении с плацебо Основная причина появления других конечных точек – поиск ответа на вопрос – имеет ли значение чем и как снижать артериальное давление?

«Суррогатные» против жестких конечных точек в лечении АГ Связь используемых точек с сердечно- сосудистыми осложнениями чрезвычайно высока Связь используемых точек с сердечно- сосудистыми осложнениями чрезвычайно высока Большинство из данных патологических состояний является общепризнанными независимыми факторами риска Большинство из данных патологических состояний является общепризнанными независимыми факторами рискаНО Продемонстрировать причинно-следственную связь между регрессом «суррогатных» точек и прогнозом значительно сложнее Продемонстрировать причинно-следственную связь между регрессом «суррогатных» точек и прогнозом значительно сложнее

«Суррогатные» против «жестких» конечных точек Жесткие Суррогатные «Сила аргументов – не в их числе, а в их весомости» (Латинское изречение)