В.А. Люсов ( )

Особенности активации нейрогуморальных систем у больных, перенесших инфаркт миокарда, и пути ее медикаментозной коррекции Кокорин В.А., к.м.н. Кафедра госпитальной терапии 1 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Ростов-на-Дону, 29 сентября, 2011

Инфаркт миокарда и его последствия Более 15 млн. новых случаев ИМ в мире ежегодно Более 15 млн. новых случаев ИМ в мире ежегодно В последующие 6 лет после ИМ: 18% мужчин и 35% женщин переносят повторный ИМ 18% мужчин и 35% женщин переносят повторный ИМ 7% мужчин и 6% женщин внезапно умирают 7% мужчин и 6% женщин внезапно умирают 22% мужчин и 46% женщин становятся инвалидами из-за развития тяжелой сердечной недостаточности 22% мужчин и 46% женщин становятся инвалидами из-за развития тяжелой сердечной недостаточности У 30%–40% развивается дисфункция левого желудочка (ЛЖ) У 30%–40% развивается дисфункция левого желудочка (ЛЖ)

Нейрогуморальная активация после ИМ Отдаленные последствия Adapted from Cohn J. N Engl J Med. 1996;335: Инфаркт миокарда Дисфункция ЛЖ Вне- сердечные факторы Ремодели- рование ФВ ЛЖ Аритмии Смерть насосной функции Симптомы: Одышка Отеки Слабость СН Нейрогуморальная активация Эндотелиальная дисфункция Вазоконстрикция Задержка натрия почками

Нейрогуморальная активация после перенесенного инфаркта миокарда «Классические» системы: «Классические» системы: симпатоадреналовая система симпатоадреналовая система ренин-ангиотензин- альдостероновая система ренин-ангиотензин- альдостероновая система вазопрессин (V1/V2) вазопрессин (V1/V2) натрийуретические пептиды ( ANP и BNP ) натрийуретические пептиды ( ANP и BNP ) «Новые» системы: «Новые» системы: эндотелины (EtA and EtB) эндотелины (EtA and EtB) цитокины (ФНОα) цитокины (ФНОα) простагландины простагландины адреномедуллин адреномедуллин Adapted from Dargie H., 2000

При поступлении McAlpine et al (1988) Нейрогуморальная активация после ИМ *** *** *** *** Ангиотензин II (пмоль/л) Норадреналин (нмоль/л) ЛЖ СН Без СН Без ИМ *p

Натрийуретические пептиды Натрийуретический пептид типа А (ANP, ПНУФ) продуцируется в предсердиях при их растяжении Натрийуретический пептид типа В (BNP) продуцируется миокардом желудочков при их перегрузке Натрийуретический пептид типа С (CNP) продуцируется эндотелием сосудов

Выживаемость после ИМ и уровень BNP Квартили BNP, пг/мл Q1 0.0–47.5 Q2 47.5–81.0 Q3 81.0–149.0 Q – Q1 Q2 Q3 Q Log rank= Дни после ИМ Выживаемость, %

СИСТЕМА ВАЗОПРЕССИНА Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) Study 980 пациентов с ОИМ (718 мужчин, средний возраст 66 лет), срок наблюдения 342 дня. Уровень копептина (определялся на 3-5 дни ОИМ) был повышен у пациентов, в последствие, умерших (n=101) или госпитализированных по поводу СН (n=49), по сравнению с остальными (P

АДРЕНОМЕДУЛЛИН Уровень адреномедуллина в плазме у больных ИМ является независимым предиктором отдаленной смерти и нарушения систолической функции ЛЖ Уровень адреномедуллина в плазме у больных ИМ является независимым предиктором отдаленной смерти и нарушения систолической функции ЛЖ Более точным прогностическим маркером по сравнению с адреномедуллином является средний фрагмент его прогормона (MR-proADM). Высокий уровень MR-proADM ассоциируется с повышенным риском летального исхода или развития ХСН. Более точным прогностическим маркером по сравнению с адреномедуллином является средний фрагмент его прогормона (MR-proADM). Высокий уровень MR-proADM ассоциируется с повышенным риском летального исхода или развития ХСН. Nagaya N. et al. Heart 1999 May; 81(5):483–48 Khan S.Q. et al. J Am Coll Cardiology 2007;49:

Прогностическая значимость повышения уровня отдельных нейрогормонов НорадреналинПНУФРенин Смертность Смертность (p

Прогностическая значимость повышения уровня отдельных нейрогормонов в ранние сроки ИМ на развитие ХСН через 6 месяцев АРП – активность ренина плазмы, AT-I – ангиотензин I, Алд - альдостерон Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009 Больные с симптомами СН

Прогностическая значимость повышения уровня отдельных нейрогормонов спустя 2 недели после ИМ на развитие ХСН через 6 месяцев АРП – активность ренина плазмы, AT-I – ангиотензин I, Алд – альдостерон, НА – норадреналин, Адр - адреналин Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009 Больные с симптомами СН

Adapted from Opie L.H. (1999) Неужели никто не может их угомонить?!

Применение -блокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда CAPRICORN investigators, 2001

Применение блокаторов в различные сроки ИМ Анализ рандомизированных исследований Длительное применение блокаторов, у больных, перенесших ОИМ, было изучено более чем в 25 рандомизированных исследованиях (n>25,000) Длительное применение блокаторов, у больных, перенесших ОИМ, было изучено более чем в 25 рандомизированных исследованиях (n>25,000) Снижение общей смертности на 23% Снижение общей смертности на 23% Снижение внезапной смертности на 26% Снижение внезапной смертности на 26% Снижение количества повторных нефатальных ИМ на 41% Снижение количества повторных нефатальных ИМ на 41% Снижение количества случаев фибрилляции/трепетания предсердий на 59% Снижение количества случаев фибрилляции/трепетания предсердий на 59% Снижение количества ЖТ или ФЖ на 70%. Снижение количества ЖТ или ФЖ на 70%. Dargie H., 2001

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и возможные пути коррекции ее активности Ангиотензиноген Ренин Ангиотензин-I АПФ Ангиотензин-II АТ 2 - R АТ 1 - R Блокаторы АТ-рецепторов Ингибиторы АПФ Ингибиторы ренина Антагонисты альдостерона Антипролиферативный эффект, апоптоза, синтеза брадикинина Гипертрофия, фиброз, апоптоз, ремоделирование Гипертрофия, вазоконстрикция фильтрации, протеинурия, альдостерона Атеросклероз

Применение ингибиторов АПФ у больных, перенесших инфаркт миокарда ИсследованиеПрепарат Группы больных ИМ Срок, месяцы Смертность Тяжелая СН GISSI-3ЛизиноприлНеселективное1, % - ISIS-4КаптоприлНеселективное1,5 - 7 % - SMILEЗофеноприл Передний ИМ без ТЛТ 1, % - 46 %* FAMISФозиноприл Передний ИМ после ТЛТ % SAVEКаптоприл ФВ 40% %* - 22 % PREAMIПериндоприл ФВ 40% 12 0 %0 %0 %0 % - 27 % TRACEТрандолаприл ФВ 35% % - 25 %

НЕДОСТАТКИ ИНГИБИТОРОВ АПФ: ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ сухой кашель (1-48%) ангионевротический отек (0,1-1,2%) дисфункция почек гиперкалиемия НЕИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ НЕИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ влияют на все подтипы ангиотензиновых рецепторов НАЛИЧИЕ ЭФФЕКТА «УСКОЛЬЗАНИЯ» НАЛИЧИЕ ЭФФЕКТА «УСКОЛЬЗАНИЯ» связан с активацией альтернативных путей синтеза ангиотензина II

Исследование OPTIMAAL Конечные точки Группа лозартана (n=2744) Группа каптоприла (n=2744)р Общая смертность 499 (18%) 447 (16%) 0,07 Внезапная смерть 233 (9%) 203 (7%) 0,07 Повторные ИМ 384 (14%) 379 (14%) 0,72 Госпитализации 1806 (66%) 1774 (65%) 0,37 Прекращение приема 458 (17%) 624 (23%)

Исследование VALIANT N Eng J Med 2003 vol.349: Заключение: валсартан настолько же эффективен у больных ИМ высокого риска, как и каптоприл. Комбинированная терапия валсартаном и каптоприлом увеличивает частоту побочных эффектов без дополнительного влияния на смертность больных ОИМ с признаками сердечной недостаточности или дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ

Общая смертность RR 0.85 p=0.008 Общая смертность RR 0.85 p=0.008 Исследование EPHESUS С/с смертность или госпитализации RR 0.83 p=0.005 С/с смертность или госпитализации RR 0.83 p=0.005 Эплеренон Плацебо N Engl J Med 2003;348: Эплеренон Плацебо 6,632 больных ОИМ, осложненным СН и систолической дисфункцией ЛЖ

Применение ингибиторов нейрогуморальных систем у больных ИМ с подъемом сегмента ST -блокаторы должны быть назначены всем больным ИМ с подъемом сегмента ST при отсутствии противопоказаний (Класс I, уровень A). β-блокаторы должны быть назначены всем больным ИМ с подъемом сегмента ST при отсутствии противопоказаний (Класс I, уровень A). Ингибиторы АПФнеобходимо назначать больным с фракцией выброса ЛЖ

0%0% 10% 20% 30% 0 Общая смертность 40% 50% Все сердечно- сосудистыеосложнения Год 1 Год 2 Год 3 Год 4 Отдаленные последствия перенесенного ИМ высокого риска: опыт исследования VALIANT Частота возникновения Застойная СН Повторный ИМ Внезапная сердечная смерть N Eng J Med 2003 vol.349:

Влияние проводимой терапии на активность РААС у больных инфарктом миокарда Активность ренина, нг/мл/чАнгиотензин I, нг/мл Кокорин В.А., Люсов В.А. и соавт., 2009 Альдостерон, пг/мл

Блокада нейрогуморальных систем после ИМ Перспективы Прямые ингибиторы ренина (алискирен) Прямые ингибиторы ренина (алискирен) Ингибиторы вазопептидаз (омапатрилат, фазидотрил, сампатрилат) Ингибиторы вазопептидаз (омапатрилат, фазидотрил, сампатрилат) Антагонисты эндотелиновых рецепторов (Et AB босентан, тезосентан, Et A - дарусентан) Антагонисты эндотелиновых рецепторов (Et AB - босентан, тезосентан, Et A - дарусентан) Натрийуретические пептиды (несиритид, ПНУФ) Натрийуретические пептиды (несиритид, ПНУФ) Антагонисты рецепторов вазопрессина (селективные – толваптан, неселективные - кониваптан) Антагонисты рецепторов вазопрессина (селективные – толваптан, неселективные - кониваптан)

Ингибиторы ренина при ОКС Исследование ASPIRE 820 пациентов с ИМ и признаками дисфункции ЛЖ Период наблюдения 36 недель Группы алискирена и плацебо на фоне стандартной терапии Отсутствие изменений показателей функции левого желудочка (КДО, КСО, ФВ) по данным Эхо-КГ по сравнению с плацебо Сердечно-сосудистые исходы в группах также не различались У пациентов группы алискирена наблюдали больше побочных эффектов (гипотензия, дисфункция печени и гиперкалиемия) по сравнению с плацебо.

Ингибиторы ренина при ОКС Исследование AVANTE GARDE TIMI пациент с ОКС без признаков СН и дисфункции ЛЖ, но с повышенным уровнем BNP Период наблюдения 8 недель Группы валсартана, алискирена, их комбинация или плацебо на фоне стандартной терапии Отмечено достоверное снижение уровня BNP во всех группах наблюдения, без значимого различия в зависимости от проведенного лечения (на 42% в группе плацебо, 44% - алискирена, 39% - валсартана, и 36% - комбинированной терапии) У пациентов получавших активную терапию отмечалось большее количество побочных эффектов, в том числе потребовавших прекращения приема препаратов. Eur Heart J (2010) 31 (16):

Натрийуретические пептиды при ИМ Низкие дозы несиритида при переднем инфаркте миокарда подавляют секрецию альдостерона и предохраняют структуру и функцию ЛЖ H H Chen et al. Heart 2009;95: Инфузия натрийуретического пептида B-типа при остром инфаркте миокарда R J Hillock et al. Heart 2008;94: Человеческий предсердный натрийуретический пептид и никорандил как дополнение к реперфузионной терапии при остром инфаркте миокарда (J-WIND): два рандомизированных исследования M Kitakaze et al. Lancet 2007; 370: ASCEND-HF: несиритид не улучшает прогноз у пациентов с острой сердечной недостаточностью OConnor CM et al. N Engl J Med 2011 Jul 7; 365:32 Профилактика развития дисфункции ЛЖ после инфаркта миокарда несиритидом (Believe II) – продолжается…

Спасибо за внимание!