Персонализованная терапия дислипидемий Карева Е.Н. 2010

дислипидемии I ХМ - диета IIa ЛНП - статины, секвестранты желчных кислот, пробукол, никотиновая кислота. IIb ЛНП, ЛОНП - никотиновая кислота, гемфиброзил, фенофибрат III ЛПП - никотиновая кислота, гемфиброзил, фенофибрат IV ЛОНП - никотиновая кислота, гемфиброзил, фенофибрат. V ХМ, гиперпребеталипопротеинемия – статины, ниацин, фибраты

Эффект терапии на уровень липидов плазмы

Хотя эти препараты, как правило, хорошо переносятся, но, у некоторых пациентов могут быть отмечены серьезные ПЭ (повышение печеночных ферментов в крови, повышение КФКмиопатии, рабдомиолиз). Кроме того, у некоторых пациентов гиполипидемическая терапия не эффективна, не наблюдается регресса атеросклероза.

В 2001 г. компания «Genaissance» исследование STRENGTH «реакции на статин, исследуемые маркерами гаплотипов GeneTic», спланировано с целью получить информацию, необходимую для врачей, чтобы принимать решения относительно того, какие фармакологические средства снижения уровня холестерина в крови лучше всего подходят для конкретных пациентов с определенной генетической конституцией

симвастатин (Zocor, Merck Co Inc), аторвастатин (Lipitor, Pfizer Inc), ловастатин (Mevacor, Merck & Co Inc).и правастатин (Pravachol, Bristol-Myers Squibb Co)

Статины ингибирование ГМГ-КоА- редуктазынарушение синтеза ХС в печениснижение его содержанияактивизация синтеза рецепторов для ЛНПснижение ЛНП в крови (на 40%) показаны при IIa типе (в основном) менее выраженно и стабильно снижают содержание других атерогенных ЛП

высокая эффективность: гиполипидемическое действие с плейотропным эффектом (механизм неизвестен) – противовоспалительное действие – снижение повреждение эндотелия – снижение тромбообразования – активация NOS (NO-синтазы) – снижение пролиферации гладкомышечных клеток – стимуляция апоптоза – снижают активность макрофагов и высвобождение O 2 хорошо переносятся при систематическом назначении повышают ЛВП

метаболизм статины метаболизируются цитP-450 – ловастатин, симва, аторва (CYP-3A4), – другие – CYP-2C9 (флувастатин) сульфотрансфераза (правастатин) Нельзя сочетать: Ингибиторами цитР450 (эритромицин, циклоспорин, итроконазол (CYP-3A4)повышение концентрации статинов в кровирабдомиолиз статины+фибраты (как и с витамином PP) вызывают рабдомиолиз

Зависимость эффекта от дозы Современная стратегия - агрессивное лечение, высокие дозы статинов у пациентов с высоким риском КВЗ - исследования REVERSAL (розувастатин), ASTEROID (аторва- и розувастатин). Целевыми значениями LDL-холестерина для пациентов с ИБС становятся вместо 100 mg/dL плазмы 70 mg/dL и ниже (Singh V., 2009). Повышение доз статинов неминуемо влечет за собой увеличение риска развития ПЭ. В этом случае крайне необходим надежный прогноз возможности проявления ПЭ.

Доля пациентов с КВ-событиями Vascular Health and Risk Management 2009:5

solute carrier organic anion transporter family, member 1B1 P155T

Связь между частотой аллелей гена ОАТР1В1 и липидснижающего эффекта флувастатина 80

Риск развития миопатии симвастатин 80 мг/день

3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase

SNP 3-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛГЛУТАРИЛ- КОЭНЗИМ А РЕДУКТАЗА (SNP12 или SNP29) влияние генетических факторов (148 SNP 10 генов- кандидатов) на липидоснижающий эффект правастатина в дозе 40 мг/день 24 нед. Два полиморфизма в кодирующем участке гена ГМГ- КоА-редуктазы достоверно ассоциированы со снижением эффективности терапии. У лиц с одной копией минорного аллеля АТ или ТС (полиморфизм SNP12 или SNP29) снижение уровня оХС было на 22 % меньше по сравнению с гомозиготами по доминантному аллелю (АА или ТТ), а снижение уровня ХС ЛПНП – на 19 % [D.I.Chasman, 2004].

Правастатин 1536 человек ГХС

lipase, hepatic

ПЛ участвует в обратном транспорте ХС и является основным фактором, влияющим на уровень ЛПВП в плазме. ПЛ участвует также в образовании маленьких плотных ЛПНП. ПЛ вовлечена в клиренс постпрандиальных липидов. Активность ПЛ является основным фактором метаболизма ЛП, фактором риска развития ИБС и СД 2-го типа. На активность ПЛ влияют генетические факторы, пол и масса абдоминального жира.

Замены -250G®A, -514C®T, -710T®C и -763A®G в промоторе гена ПЛ – LIPС полностью сцеплены G, -514C, -710T и -763A - аллель С ; акт. -250A, -514T, -710C и -763G – аллель Т. Акт. Частота обоих аллелей существенно варьирует в различных этнических группах. Европейцы - наиболее распространен аллель С, как среди афроамериканцев – аллель Т; у азиатов - промежуточное положение. Половые гормоны - активность ПЛ у женщин ниже. Повышение активности ПЛ - увеличением массы абдоминального жира, ИМТ, уровня инсулина и ТГ. При СД 2-го типа активность ПЛ повышена.

Статины 49 пациентов ГХС+ИБС Аторвастатин дозозависимо снижал активность ПЛ – на 11 % в дозе 10 мг и на 22 % – в дозе 80 мг У носителей аллеля Т снижение акт. ПЛ менее выражено У носителей генотипа СС - более значительное снижение активности ПЛ и более благоприятные изменения ЛПНП и ЛПВП2. Также отмечено более выраженное изменение ангиографических показателей – регресс ИБС отмечен у 96 % носителей генотипа СС по сравнению с 60 % при генотипе СТ, при генотипе ТТ регресс отсутствовал.

apolipoprotein A-I

Правастатин 397 ГХС У носителей аллеля А уровень ХС ЛПВП не увеличивался после терапии правастатином, в то время как у гомозигот по аллелю G этот показатель возрастал на 4,9 %

apolipoprotein E три общих изоформы ароЕ, различающиеся аминокислотными остатками в позиции 112 и 158: ароЕ2 (112Cys, 158 Cys), apoE3 (112Cys, 158Arg) и aрoE4 (112Arg, 158Arg)

Симвастатин 1381 У носителей редкого аллеля e2 липидоснижающая терапия статинами в большей степени была эффективна У носителей аллеля e4 риск летального исхода в течение 5,5 лет после ИМ был в 2 раза выше, тем не менее, лечение симвастатином у них было более эффективным по сравнению с носителями других аллелей.

cytochrome P450, family 7, subfamily A, polypeptide 1 (A-278-C ) 7альфа-Хс-гидроксилаза – первая (скорость лимитирующая) реакция катаболизма ХС в желчные кислоты

Аторвастатин 324 ГХС и 278 ИБС у гомозигот по аллелю -278C гена CYP7A1 наблюдают увеличение прогрессирования атеросклероза и возможен риск новых клинических случаев A-204C вариант в промоторной области гена CYP7A1 связан с недостаточным ответом на аторвастатин, и этот эффект аддитивно увеличивался в случае присутствия мутантных вариантов гена ApoE.

cholesteryl ester transfer protein, plasma (обмен Хс между ЛП) СЕТР – TaqIВ и А-629С

Правастатин 807 При В1В1 - более атерогенный липидный профиль, выше содержание СЕТР, более выраженное повышение уровня ХС ЛПВП, ТГ при лечении аторвастатином. При В2В2 влияния терапии на уровень ХС ЛПНП не наблюдали.

Аторвастатин (10 и 80 мг в день) 217 СД-2 и статины 1211 ИБС У пациентов-носителей аллеля -629A отмечено значительное снижение активности CETP и повышение уровня ХС ЛПВП. Клинический эффект терапии статинами был менее выражен у гомозигот СС.

microsomal triglyceride transfer protein переносит ТГ в ароB-содержащие ЛП для последующей секреции из печени, кишечника и сердца 493G/T в промоторном участке

493T связан с повышенным риском развития ИБС, несмотря на более низкий уровень ОХС По сравнению с генотипической группой с самым низким числом случаев (MTP- 493GG, правастатин) в группе плацебо с ИБС число событий составило: GG – 1,23; GT – 1,53; TT – 2,78. Повышенный риск ИБС при варианте -493T гена MTP устранялся правастатином.

kinesin family member 6 Trp719Arg

Кинезины – димерные моторные протеины включенные во внутриклеточный транспорт органелл, белковых комплексов и мРНК Trp719Arg замена Аа может нарушать связывание груза или регуляцию моторного домена Экспрессия KIF6 РНК выше у пациентов с кардиоваскулярной патологией (CARE)

При терапии одинаковыми дозами статинов их уровень в плазме у женщин выше, чем у мужчин. Эти различия являются незначительными и не нуждаются в корректировке дозы, тем не менее, риск развития ПЭ у женщин повышается. Уровень статинов в плазме у женщин пожилого возраста выше на 30 %, чем у мужчин. По результатам метаанализа, включавшего больных, принимавших статины, относительный риск тяжелых коронарных событий составлял 0,73 для мужчин и 0,77 для женщин.