СОСТОЯНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ, ОКСИДАНТНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМ ПРИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ У ДЕТЕЙ АФАНАСЬЕВА ОКСАНА АЛЕКСАНДРОВНА Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор ОДИНЕЦ ЮРИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

Цель исследования: уточнение механизмов развития метаболических нарушений у детей с ОЛ при кардиоваскулярных повреждениях на фоне цитостатической терапии, что будет способствовать совершенствованию методов предупреждения и лечения этих состояний. Цель исследования: уточнение механизмов развития метаболических нарушений у детей с ОЛ при кардиоваскулярных повреждениях на фоне цитостатической терапии, что будет способствовать совершенствованию методов предупреждения и лечения этих состояний. Задачи исследования: Задачи исследования: изучить роль процессов свободнорадикального окисления липидов и белков, антиоксидантной защиты и метаболизма оксида азота при кардиотоксических осложнениях у детей с ОЛ; изучить роль процессов свободнорадикального окисления липидов и белков, антиоксидантной защиты и метаболизма оксида азота при кардиотоксических осложнениях у детей с ОЛ; исследовать состояние кардиогемодинамики у детей с ОЛ с учетом проведения полихимиотерапии; исследовать состояние кардиогемодинамики у детей с ОЛ с учетом проведения полихимиотерапии; определить особенности взаимосвязи изменения клинико- гемодинамических параметров и показателей оксидантно- антиоксидантной системы, метаболизма оксида азота; определить особенности взаимосвязи изменения клинико- гемодинамических параметров и показателей оксидантно- антиоксидантной системы, метаболизма оксида азота; разработать алгоритм прогнозирования возможных кардиотоксических осложнений у детей с ОЛ. разработать алгоритм прогнозирования возможных кардиотоксических осложнений у детей с ОЛ.

Методики исследования Допплер-Эхокардиография с использованием датчика с частотой 3,5 МГц на аппаратеMedison Live Допплер-Эхокардиография с использованием датчика с частотой 3,5 МГц на аппаратеMedison Live Морфологическое исследование миокарда и сосудов, детей, больных острым лейкозом (использован секционный материал, полученный при вскрытии трупов пациентов с острым лейкозом, умерших за период гг. в областном гематологическом отделении 16-й городской детской клинической больницы г. Харькова). Морфологическое исследование миокарда и сосудов, детей, больных острым лейкозом (использован секционный материал, полученный при вскрытии трупов пациентов с острым лейкозом, умерших за период гг. в областном гематологическом отделении 16-й городской детской клинической больницы г. Харькова). Состояние свободнорадикальных процессов: диеновые коньюгаты (ДК ) определяли спектрофотометрическим методом по А.Б. Косухину, Б.С. Ахметову, 1987, малоновый диальдегид (МДА) – флуориметрическим методом в реакции с тиобарбитуровой кислотой по С. Чевари, Т. Андел, Я. Штренгер, 1991, карбонилированные белки (КБ) по Е.Е. Дубининой с соавт., Состояние свободнорадикальных процессов: диеновые коньюгаты (ДК ) определяли спектрофотометрическим методом по А.Б. Косухину, Б.С. Ахметову, 1987, малоновый диальдегид (МДА) – флуориметрическим методом в реакции с тиобарбитуровой кислотой по С. Чевари, Т. Андел, Я. Штренгер, 1991, карбонилированные белки (КБ) по Е.Е. Дубининой с соавт., Состояние антиоксидантной защиты: уровень в крови ферментов каталазы (Кат) определяли спектрофотометрическим методом по скорости утилизации Н2О2 из инкубационной среды в цветной реакции с молибдатом аммония по С. Чевари, Т. Андел, Я. Штренгер, 1991, супероксиддисмутазы (СОД ) – спектрофотометрическим методом по степени ингибирования восстановления нитросинего тетразолия по С. Чевари, Т. Андел, Я. Штренгер, 1991, глутатионпероксидазы (ГП ) – по убыли субстрата G-SH в цветной реакции на сульфгидрильные группы с реактивом Эллмана по В.М. Меин, Состояние антиоксидантной защиты: уровень в крови ферментов каталазы (Кат) определяли спектрофотометрическим методом по скорости утилизации Н2О2 из инкубационной среды в цветной реакции с молибдатом аммония по С. Чевари, Т. Андел, Я. Штренгер, 1991, супероксиддисмутазы (СОД ) – спектрофотометрическим методом по степени ингибирования восстановления нитросинего тетразолия по С. Чевари, Т. Андел, Я. Штренгер, 1991, глутатионпероксидазы (ГП ) – по убыли субстрата G-SH в цветной реакции на сульфгидрильные группы с реактивом Эллмана по В.М. Меин, Определение метаболитов оксида азота – нитратов и нитритов (NO2, NO3) в сыворотке крови флуориметрическим методом. Определение метаболитов оксида азота – нитратов и нитритов (NO2, NO3) в сыворотке крови флуориметрическим методом. Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с использованием параметрических (определение критерия достоверности t Стьюдента) и непараметрических (точный метод Фишера, метод Вилкоксона-Манна-Уитни) методов. Проводили корреляционный анализ по Спирмену, структурный анализ с помощью метода корреляционных структур [Зосимов А.Н., Голик В.П., 2000, 2005]. Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с использованием параметрических (определение критерия достоверности t Стьюдента) и непараметрических (точный метод Фишера, метод Вилкоксона-Манна-Уитни) методов. Проводили корреляционный анализ по Спирмену, структурный анализ с помощью метода корреляционных структур [Зосимов А.Н., Голик В.П., 2000, 2005]. Для разработанного прогноза развития кардиопатий у детей, больных ОЛ, на фоне полихимиотерапии использованы неоднородные последовательные процедуры Вальда- Генкина (Гублер Е.В., 1978). Для разработанного прогноза развития кардиопатий у детей, больных ОЛ, на фоне полихимиотерапии использованы неоднородные последовательные процедуры Вальда- Генкина (Гублер Е.В., 1978).

Распределение детей с ОЛ по полу, возрасту и варианту лейкоза Группы детей Абсолютное число % ± m Возраст, лет ,3 ± 5, ,2 ± 5, ,5*± 3,5 Полд26 34,2 ± 5,4 м50 65,8*± 5,4 Вариант ОЛ ОЛЛ62 81,6 ± 4,4 ОМЛ14 18,4*± 4,4 Всего76100 Примечание. ОЛ – острый лейкоз, д – девочки, м – мальчик, * – р 0,001.

Клинические синдромы в дебюте заболевания Синдромы Частота встречаемости (%±m ) Интоксикация 90,8 ± 3,3 Геморрагический 69,7 ± 5,2 Лимфаденопатия 82,9 ± 4,3 Гепатомегалия 96,1 ± 2,2 Спленомегалия 84,2 ± 4,1 Кардиальный 26,3 ± 5,05 Почечный 14,5 ± 4,03 Легочной 13,2 ± 3,8 Анемия 85,5 ± 4,03 Тромбоцитопения 86,8 ± 3,8 Лейкоцитоз 52,6 ± 5,7 Лейкопения 23,7 ± 4,8

Характеристика преморбидного фона пациентов Группы больных Частота встречаемости (%±m ) Сопутствующие заболевания хронические очаги инфекции 17,1 ± 4,3 стигмы дизэмбриогенеза 86,8 ± 3,9 дисплазия соединит. ткани сердца 44,7 ± 5,7 группа часто болеющих детей 26,3 ± 5,05 Патология в перинатальном периоде патология беременности 44,7 ± 5,7 патология в родах 26,3 ± 5,05 масса тела при рождении 2,5кг 17,1 ± 4,3 масса тела при рождении 4кг 13,2 ± 3,8 Возраст родителей >35лет на момент рождения ребенка 9,2 ± 3,3 Снижение показателей физического развития 23,7 ± 4,9

Частота и структура систолической дисфункции у детей с ОЛ в процессе терапии

Показатели систолической функции в процессе химиотерапии

Характеристика типов гемодинамики у детей с ОЛ в процессе лечения в зависимости от наличия кардиопатии

Частота диастолической дисфункции у детей с ОЛ в процессе терапии

Патогенетические паттерны системы гемодинамики у больных ОЛ на этапах терапии ОПСС УИ ФВ Е/А ОПСС УИ ФВ Е/А УИ ФВ Е/А ФВ УИ ФВ Е/А ФВ ФВ Е/А ОПСС ОПСС ФВ Е/А ОПСС ОПСС Е/А ОПСС Е/А ОПСС до лечения 1-й протокол 2-й протокол после лечения до лечения 1-й протокол 2-й протокол после лечения прямая связь, обратная связь. прямая связь, обратная связь.

Морфологические особенности миокарда умерших детей с ОЛ очаги некроза, массивного апоптоза, крупные кровоизлияния значительное снижение ФВ нарушение реполяризации, снижение вольтажа зубцов умеренное снижение ФВ, метаболические изменения на ЭКГ интерстициальный отек, деформация кардиомиоцитов, очаги бластной инфильтрации

Показатели свободнорадикального окисления у детей с ОЛ в процессе терапии

Комплексная оценка степени отклонений от контроля оксидантов и антиоксидантов у больных ОЛ в процессе терапии

Показатели свободнорадикального окисления у детей с ОЛ в динамике лечения в зависимости от наличия кардиопатии До лечения После лечения

Уровень ферментов антиоксидантной защиты у детей с ОЛ в динамике лечения в зависимости от наличия кардиопатии До лечения После лечения

Корреляционные связи показателей гемодинамики и оксидантно-антиоксидантной системы у больных ОЛ в динамике химиотерапии Сравниваемые показатели До лечения После 1 протокола После 3-4 протокола гемодинамикиОАСrрrрrр ФВМДА--0,370,05-0,590,01 ДК-0,280,05-0,360,05-0,700,001 КБн---0,480,02 КБо--0,390,05-0,550,01 СОД0,280,050,300,050,320,05 ГП-0,730,0010,740,001 % S МДА--0,410,02-0,450,02 ДК---0,360,05 КБн---0,380,05 ГП-0,570,010,410,02

Уровень метаболитов оксида азота у детей с ОЛ в процессе терапии

Дефицит NO Оксидативный стресс Повреждение эндотелиоцитов Дефицит L-аргинина Снижение продукции NO пероксинитрит Супероксиданион Дефицит антиоксидантов

Корреляционные связи показателей системы оксида азота и оксидантно-антиоксидантной системы Сравниваемые показатели До лечения После 1 протокола После 3-4 протокола Метаболиты оксида азота ОАСrрrрrр NO 2 МДА-0,370,05-0,370,05-0,590,01 ДК---0,590,01 КБн--0,290,05-0,360,05 КБо---0,320,05 Кат--0,310,05 ГП--0,460,02 NO 3 МДА---0,340,05 ДК--0,300,05-0,530,01 КБн---0,360,05 КБо-0,350,05-0,390,05-0,440,02 ГП--0,560,01

Уровень метаболитов оксида азота у детей с ОЛ в динамике лечения в зависимости от наличия кардиопатии После лечения До лечения

Корреляционные связи показателей гемодинамики и системы оксида азота Сравниваемые показатели До лечения После 1 протокола После 3-4 протокола метабо- литы NO гемодина- мики rрrрrр NO 2 ФВ-0,280,050,720,001 %S%S%S%S--0,380,05 УИ--0,340,05 СИ--0,320,05 ОПСС--0,360,05-0,460,02 Е0,290,05--0,360,05 Е/А---0,490,02 NO 3 ФВ-0,320,050,540,01 %S%S%S%S0,290,05-0,500,01 А-0,340,050,360,05 ОПСС---0,380,05

Доли участия первичных и вторичных механизмов в развитии кардиотоксических осложнений

Внутрисистемная интеграция показателей гемодинамики и оксидантно-антиоксидантной системы в процессе лечения у детей с ОЛ

Динамика степени внутри- и межсистемного взаимодействия показателей гемодинамики и оксидантно-антиоксидантной системы в процессе лечения у детей с ОЛ

Высоко информативные прогностические критерии формирования кардиотоксических осложнений: конечный диастолический объем ЛЖ, конечный диастолический объем ЛЖ, уровень нитратов (NO2) в сыворотке крови, уровень нитратов (NO2) в сыворотке крови, скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ, уровень супероксиддисмутазы, уровень супероксиддисмутазы, уровень тромбоцитов, уровень тромбоцитов, терапевтическая группа риска, терапевтическая группа риска, уровень малонового диальдегида, уровень малонового диальдегида, наличие лимфаденопатии, наличие лимфаденопатии, стигм дизэмбриогенеза, стигм дизэмбриогенеза, возраст пациента, возраст пациента, уровень глутатионпероксидазы. уровень глутатионпероксидазы.

Благодарю за внимание!