Антитромботическая и антиаритмическая терапия при фибрилляции предсердий Тарасов Алексей Владимирович кардиолог-аритмолог к.м.н. Ст.н.сотрудник лаборатории рентгенохирургических методов лечения аритмий сердца Москва 2014 ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России г. Москва

1,5-2,5 % в общей популяции Распространенность увеличивается с возрастом от 0,5% в возрасте лет и до 5-15% в возрасте 80 лет Заболеваемость фибрилляции предсердий за последние 20 лет на 13 % Фибрилляция предсердий - наиболее распространенное нарушение ритма сердца (70-80% от всех тахиаритмий) Диагностика и лечение ФП, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2013

Естественное течение аритмии на примере фибрилляции предсердий Вне зависимости от того, какая стратегия лечения фибрилляции предсердий будет выбрана (контроль ритма или частоты), ключевой позицией остается профилактика тромбоэмболических событий 1,5 Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012

5 основных целей лечения больных с ФП: 1. Профилактика тромбоэмболий 2. Медикаментозная и\или электрическая кардиоверсия 3. Оптимальное лечение сопутствующих сердечно- сосудистых заболеваний 4. Противорецидивная терапия (медикаментозная и\или немедикаментозная - РЧА) 5. Контроль частоты сердечных сокращений Эти цели не являются взаимоисключающими, поскольку начальная стратегия лечения может отличаться от отдаленной цели ведения пациента Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2013

1 см

Баллы по шкале CHADS 2 и риск инсульта у пациентов с ФП ESC Guidelines 2006 Факторы риска Баллы ХСН 1 Гипертония 1 Возраст 75 1 Сахарный диабет 1 Инсульт/ТИА 2 Сложите баллы Gage BF et al, CHADS 2 Частота инсульта (95 %CI)* (10.5–27.4) (8.2–17.5) 48.5 (6.3–11.1) 35.9 (4.6–7.3) 24.0 (3.1–5.1) 12.8 (2.0–3.8) 01.9 (1.2–3.0) *На 100 пациенто-лет без антитромботической терапии

Баллы по шкале CHA 2 DS 2 -VASc и риск инсульта у пациентов с ФП ESC Guidelines 2010 Факторы риска Баллы Инсульт или ТИА в анамнезе 2 Возраст 75 лет 2 ХСН*1 Гипертензия 1 Сахарный диабет 1 Возраст 65–74 лет 1 Женский пол 1 Сосудистые заболевания 1 CHA 2 DS 2 - VASc Риск инсульта в течение 1 года % % % % % % % % % % * Или фракция выброса левого желудочка 40%) Olesen JB et al. BMJ 2011;342:d124; Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429 Сложите баллы

Индекс риска кровотечений HAS-BLED Буква*Клиническая характеристика Число баллов HГипертония 1 AНарушение функции печени и почек (по 1 баллу) 1 или 2 SИнсульт 1 BКровотечение 1 LЛабильное МНО1 EВозраст > 65 лет 1 DЛекарства или алкоголь (по 1 баллу)1 или 2 Максимум 9 баллов Первые буквы английских слов: * - Гипертония - систолическое АД >160 мм рт.ст., нарушение функции почек - диализ, трансплантация почки или уровень креатинина в сыворотке 200 ммоль/л, нарушение функции печени - хроническое заболевание печени (например, цирроз) или биохимические признаки серьезного поражения печени (например, уровень билирубина по меньшей мере в 2 раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ/АЛТ/щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и т.д.), кровотечение - кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению, например, геморрагический диатез, анемия и т.д., лабильное МНО – нестабильное/высокое МНО или недостаточный срок сохранения МНО в целевом диапазоне (например,

Высокий риск инсульта = высокий риск кровотечения Фактор риска инсульта Фактор риск кровотечения при антикоагулянтной терапии Пожилой возраст 1 4 Артериальная гипертензия 1,3,4 ИМ в анамнезе или ИБС 1,3 Цереброваскулярные заболевания 1-4 Анемия 3,4 Кровотечения в анамнезе 3,4 Почечная недостаточность 4 Использование антиаггрегантов 3,4 1. Lip GY et al, 2010; 2. Hylek EM et al, 1994; 3. Hughes M et al, 2007; 4. Pisters R et al Взаимосвязь факторов риска инсульта и факторов риска кровотечения осложняет оценку соотношения риск-польза

Оральные антикоагулянты зарегистрированные в России на сентябрь 2014 г. 1. Антагонист витамина К – Варфарин. 2. Новый ОАК ингибитор тромбина – Дабигатран. 3. Новый ОАК ингибитор Xа фактора – Ривароксабан. 4. Новый ОАК ингибитор Xа фактора – Апиксабан.

Разрешенные НОАК для профилактике системных эмболий или инсульта у пациентов с неклапанной ФП Дабигатран АпиксабанРивароксабан Действие Прямой ингибитор тромбина Ингибитор активированного фактора Xa (Фxa) Дозировка 150 мг 2 р/д 110 мг 2 р/д 5 мг 2 р/д 2,5 мг 2 р/д 20 1 р/д 15 1 р/д Клиническое исследование III фазы RE-LY 1 ARISTOTLE 2 AVERROES 3 ROCKET-AF Connolly et al, N Engl J Med 2009; 361: Ruff et al, Am Heart J 2010; 160: Granger et al, N Engl J Med 2011; 365: Patel et al, N Engl J Med 2011;365: Connolly et al, N Engl J Med 2011; 364: * Пока не разрешен EMA к применению

12 Основные точки воздействия ОАК

Абсорбция и метаболизм различных новых антикоагулянтов (рекомендации ESC 2013)

Рекомендации ESC, РКО и ВНОА 2013 по ФП: выбор ОАК для конкретного пациента Неклапанная ФП Клапанная ФП < 65 лет и только ФП, включая женщин St Оценка риска инсульта по CHA 2 DS 2 -VASc Оценка риска кровотечения (шкала HAS-BLED); учет предпочтений пациента Новые ОАК; ривароксабан, дабигатран апиксабан Антагонисты витамина К НЕТ антитромботической терапии Оральные антикоагулянты (ОАК) Yes Camm AJ et al. Eur Heart J 2012 Диагностика и лечение ФП, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2013

Лечение пароксизмальной формы ФП Нестабильная гемодинамика электрическая кардиоверсия. Стабильная гемодинамика ФП до 48 часов медикаментозная кардиоверсия или плановая эл. кардиоверсия. Если ФП более 48 ч. или неизвестной давности медикаментозная кардиоверсия или плановая эл. кардиоверсия после антикоагулянтной подготовки Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012

Кардиоверсия у пациентов с ФП Риск ТЭО после электрической кардиоверсии у пациентов с ТП – 2,2%, у больных с ФП – 5-7% при условии – более 48 часов [1] Объединенные данные из 32-х исследований по кардиоверсии при ФП показали, что 98% клинических ТЭО происходят в первые 10 дней [2]. При адекватной антикоагулянтной терапии до и после кардиоверсии, риск ТЭО снижается ˂ 1 % [3] 1. Arnold AZ, Mick MJ1992 Role of prophylactic anticoagulation for direct current cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. J Am Coll Cardiol 19(4):851– Berger M, Schweitzer P (1998) Timing of thromboembolic events after electrical cardioversion of atrial fibrillation or fluttera retrospective analysis. Am J Cardiol 82(12):1545–1547 A Gentile F, Elhendy A(2002) Safety of electrical cardioversion in patients with atrial fibrillation. Mayo Clin Proc 77(9):897–904.

Кардиоверсия у пациентов, получающих НОАК У пациентов с ФП длительностью >48 часов, или неизвестной давностью, в течение по меньшей мере 3-х недель до кардиоверсии следует назначать оральные антикоагулянты. В течение 4 недель после кардиоверсии необходим непрерывный приём пероральных антикоагулянтов. Данные клинических исследований не говорят о существенном дополнительном риске для пациентов, получающих НОАК по сравнению с АВК. 1 Если приверженность приему НОАК может быть надежно подтверждена, кардиоверсия должна быть безопасна. При сомнениях в отношении приверженности, рассмотрите возможность предварительного проведения ЧПЭхо-КГ Nagarakanti et al Circulation 2011;123:131-6; 2. Piccini et al Circulation 2012;126:A19281

Кардиоверсия у пациентов с ФП

Кардиоверсия у пациентов, получающих НОАК X-VERTИсследование стартовало и закончен набор пациентов в январе 2014 г.

X-VeRT: первичные конечные точки эффективности Ривароксабан (N=978) АВК (N=492) ОР (95% ДИ) %n*n*%n*n* Первичная конечная точка эффективности (0.15–1.73) Инсульт Геморрагический Ишемический ТИА00 СЭ вне ЦНС ИМ Сердечнососудистая смерть *Количество пациентов с событиями; у пациентов могло случиться более чем одно первичное событие мITT популяция Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: /eurheartj/ehu367

X-VeRT: первичные конечные точки безопасности Ривароксабан (N=988) АВК (N=499) ОР (95% ДИ) %n*n*%n*n* Массивные кровотечения (0.21–2.67) Смертельные В жизненно-важную область Внутричерепные Снижение Hb d 2 г/дл Переливание 2 ед эр.массы или цельной крови *Количество пациентов с событиями; ; у пациентов могло случиться более чем одно первичное событие Популяция безопасности Cappato R et al. Eur Heart J 2014: doi: /eurheartj/ehu367

Рекомендации по медикаментозному восстановлению синусового ритма при ФП Препарат Доза Амиодарон 5 мг/кг в/в в течение 1 часа Флекаинид 2 мг/кг в/в в течение 10 минут или мг per os Ибутилид 1 мг в/в в течение 10 минут Пропафенон мг per os или 2 мг/кг в/в в течение 10 минут Вернакалант 3 мг/кг в/в в течение 10 минут ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2012, ВНОА, 2013

Купирование пароксизма ФП Стратегия «Таблетка в кармане» «Пероральное применение пропафенона в амбулаторных условиях в дозе мг было безопасным (ТП отмечено в 1 из 569 случаев) и эффективным - восстановление синусового ритма составило 84% (477 из 569 эпизодов ) Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ФП 2011 Alboni P, Botto GL et al. N Engl J Med 2004; 351:

Классификация ААП Vaughan-Williams ( с изменениями ) Класс I. Препараты, блокирующие натриевые каналы IA класс. Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение ПД Хинидин Прокаинамид IВ класс. Минимальное замедление проведения, укорочение ПД Лидокаин Мексилетин IС класс. Выраженное замедление проведения, минимальное удлинение ПД Пропафенон Этацизин Аллапинин II класс.β-блокаторы III класс. Препараты, блокирующие калиевые каналы. Удлиняют ПД Амиодарон Соталол IV класс. Препараты, блокирующие кальциевые каналы Верапами Дилтиазем

Противорецедивная терапия 1. Пропафенон мг\сут 2. Этацизин мг\сут?! 3. Аллапинин мг\сут?! 4. Соталол мг\сут 5. Амиодарон мг\сут Сочетание ААП + 1.Β- адреноблокатор мг\сут 2. Верапамил мг\сут Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012 c изменениями

Рекомендации по выбору антиаритмического препарата для сохранения синусового ритма Препарат Класс рекомендаций Уровень доказательств АмиодаронI A ДронедоронII A ФлекаинидI A ПропафенонI A СоталолI A Амиодарон более эффективен в поддержании синусового ритма чем соталол, пропафенон, флекаинид или дронедарон, однако из-за токсичности амиодарона его следует применять, только если другие указанные средства оказались неэффективными или противопоказаны ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation,2012

Выбор ААТ или другой стратегии лечения должен быть основан на эффективности и безопасности данного метода HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation, 2012 Эффективность Побочные действия

Побочные эффекты антиаритмических препаратов 1. Экстракардиальные побочные эффекты 2. Проаритмические эффекты 3. Взаимодействия между препаратами Hein J.J. Wellens 2009

Экстракардиальные побочные эффекты аллапинина и пропафенона Неблагоприятная реакция % пациентов Нарушения аккомодации 47% Головокружение 42% Тошнота 14% Головная боль 13% Усталость 11% Тремор 8% Одышка 8% диарея 6% Сердцебиение 6% Астения 6% Сочетание ( 3 жалоб)36% Отсутствие 20% Неблагоприятная реакция % пациентов Желудочно-кишечные жалобы тошнота/рвота диспепсия запор 15% Неврологические расстройства головокружение 9% Металический вкус 4% усталость 1% Аллапинин Пропафенон

Экстракардиальные побочные эффекты ААП III кл. амиодарона Неблагоприятная реакция% пациентов Гипотироидизм 10% Гипертироидизм 0.9-5% Легочная токсичность 2-17% Гепатотоксичность (уровень энзимов)15-20% Гепатотоксичность (гепатит/цирроз)90% зрительная нейропатия/невриты 1-2% Серо-голубая окраска кожи 4-9% Фотосенситивность 25-75% Периферическая нейропатия 0.3% год Общ. количество побочных эффектов 25% года и 50% ˃ года Отмена препарата из-за побочных эффектов 23% амиодарон Ричард Н. Фогорос 2009

Побочные эффекты антиаритмических препаратов Проаритмические осложнения – появление новых и\или усугубление существующих нарушений ритма и проводимости сердца, вызванные антиаритмической терапией. Douglas P. Zipes 2008

Проаритмические эффекты ААП Нарушение автоматизма (брадиаритмии) Усугубление реципрокных аритмий. Сдвиг постдеполяризации (замедление реполяризации миокарда): - поздняя постдеполяризация (дигиталисная интоксикация) - ранняя постдеполяризация (удлинение интервала Q-T) Механизмы проаритмических осложнений Douglas P. Zipes 2008

Проаритмические эффекты ААП (1) Нарушение СА проведения на фоне приема Аллапинин 75 мг\сут.+ Соталол 80 мг\сут.

Проаритмические эффекты ААП (2) ААП способны изменять рефрактерные пути предсердий, АВ соединения или желудочков, тем самым придавая петле риентри характеристики для индукции реципрокных тахиаритмий. Усугубление реципрокных аритмий Douglas P. Zipes 2008

Проаритмические эффекты ААП (2) ААП IA кл. хинидин, новокаинамид ААП IC кл. аллапинин, этацизин, пропафенон Реже ААП III кл. амиодарон и соталол ААП способные индуцировать re entry тахикардии Ричард Н. Фогорос 2009

Проаритмические эффекты ААП (3) Замедление реполяризации миокарда (механизм ранней постдеполяризации) Hein J.J. Welens 2009 Патологическое удлинение интервала Q-T

Проаритмические эффекты ААП (3) 1. IA класс : хинидин, новокаинамид. 2. III класс : амиодарон, соталол, нибентан (частота 7-12%) Антиаритмические препараты удлиняющие Q-T Руководство по нарушениям ритма сердца Е.И. Чазов, С.П. Голицин 2010 Hein J.J. Welens 2009

Проаритмические эффекты ААП (3) Блокада калиевого канала служит основным механизмом удлинения интервала Q-T и как следствие развитие тахиаритмии «torsades de pointes». Руководство по нарушениям ритма сердца Е.И. Чазов, С.П. Голицин 2010

Выбор метода лечения ФП ? АНТИАРИТМИКИ АБЛАЦИЯ ЭКС ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТОИМОСТЬ ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОСЛОЖНЕНИЯ ОТ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО МЕТОДА ВОЗМОЖНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТЬ Стратегия

Антиаритмическая терапия Катетерная аблация устья легочных вен Основное показание к РЧА устья легочных вен – симптоматическая пароксизмальная форма фибрилляции предсердий резистентная как минимум к 1-му антиаритмическому препарату (1С или 3 класс) у больных без органической патологии сердца Класс рекомендаций I, уровень доказанности А Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ 2012 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation 2012 Лечение пароксизмальной формы фибрилляции предсердий- стратегия «ритм контроль»

Показания к РЧА при «эктопических» формах ФП Частая предсердная экстрасистолия Р на Т Не расширенное ЛП Непрерывно – рецидивирующие эпизоды ФП/ТП/ПТ Резистентность к одному АА препарату Отсутствие сопутствующей кардиальной патологии HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation, 2012

Частая (ранняя) левопредсердная экстрасистолия

«Запуск» фибрилляции предсердий на фоне ЭС

Частые залпы ФП на суточном мониторе ЭКГ

Проблема тромбоэмболических осложнений в пери- и послеоперационном периоде РЧА устья ЛВ Отмечается увеличение риска тромбоэмболических осложнений в ходе РЧА и в течение первого месяца после процедуры, их частота варьирует от 0% до 7% (HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation, 2012). Частота инсультов 0,6% (EUROоbservational Research Programme, 2011). ТИА 0,93% (Worldwide AF Survey, 2011). Частота «немых» ишемических инсультов по данным ряда исследований варьирует от 4% до 35 % (Herrera Siklody C., Deneke T., 2011).

Условия для тромбоэмболических осложнений в пери- и послеоперационном периоде РЧА устья ЛВ 1. Большая зона повреждения эндотелия предсердий; 2. Установка транссептального интродьюсера и катетеров-электродов; 3. Оглушение предсердий, сопровождающееся нарушением их сократимости. Риск ТЭО напрямую зависит от количества баллов по шкале CHA 2 DS 2 VASc !!! HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation, 2012

Причина тромбоэмболических осложнений в пери- и послеоперационном периоде РЧА устья ЛВ А. Образование мягкого тромба в месте транссептальной пункции В. Обугленные элементы на конце электрода M.Kowalsky, V.Parikh USA 2013

Стратегия антикоагулянтной терапии до РЧА устья ЛВ Для пациентов с ФП, применимы рекомендации по АКТ при кардиоверсии. Для пациентов с ФП 48 часов или неизвестной давности без АКТ обязательно – ЧП ЭХО. Для пациентов на синусовом ритме и/или с ФП ˂ 48 часов ЧП ЭХО не обязательно. РЧА противопоказана при тромбозе ушка ЛП. HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation, 2012

Стратегия антикоагулянтной терапии после РЧА устья ЛВ Прием варфарина рекомендуется начинать через 4-6 часов после РЧА и продолжать как минимум 2-3 месяца после процедуры. В качестве альтернативы варфарину после аблации допустим прием прямых ингибиторов тромбина или ингибитора X a фактора свертывания. Отмена антикоагулянтной терапии не рекомендована у пациентов с высоким риском инсульта, верифицированным в соответствии со шкалами CHADS 2 или CHA 2 DS 2 VASc. При наличие симптомных и/или асимптомных предсердных тахикардий рекомендовано продолжение антикоагулянтной терапии после 2-3 мес. после РЧА. HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation, 2012 Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2012

Что делать, если пациенту с высоким риском ТЭО нельзя назначить ОАК ?

Нефармакологические методы профилактики ТЭО у больных с ФП AMPLATZER Cardiac Plug pacifier principle 1 Watchman (Boston Scientific) half football principle 2 1. Park at CSI Current Status of Left Atrial Appendage Closure Devices – Amplatzer ACP Occluder, Frankfurt, June 23-25, Park at ENCORE Percutaneous Left Atrial Appendage Closure with Amplatzer Cardiac Plug - European Experience, Seoul, September, 22, 2011.

Благодарю за внимание!

ROCKET AF 1 РИВАРОКСАБАН RE-LY 2 ДАБИГАТРАН ARISTOTLE 3,4 АПИКСАБАН Число пациентов 14,26418,11318,201 Дизайн исследования Двойное слепое Открытое, с ослеплением доз Дабигатрана Двойное слепое Дозировка исследуемого препарата 20 мг/15 мг 1 р/д 110 мг 2 р/д 150 мг 2 р/д 5 мг/2,5 мг 2 р/д Пациентов >75, лет 44%-- Средний возраст Среднее значение CHADS 2 3,52,1 Эффективность (частота stroke) R 2,1%W 2,4%D 110 1,53% W 1,69% D 150 1,11% W 1,69% A 1,27%W 1,51% Большие кровотечения 3,6 (p=0,58) 2,71% (p=0,003) 3,11 (p=0,31)2,13 (p

Массивные кровотечения * ( ROCKET-AF) Событий на 100 пациенто-лет < 75 лет 75 лет Варфарин Ривароксабан Массивные кровотечения Геморрагический инсульт Массивные кровотечения р=0.336 Геморрагический Инсульт р=0.365 * Популяция по протоколу

БОЛЬШИЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ В RE-LY: ФАКТОР ВОЗРАСТА ПАЦИЕНТА 75 лет и старше – повышение риска больших кровотечений *P для эффектов взаимодействия D110 = дабигатран 110 мг 2 раза в сутки; D150 = дабигатран 150 мг 2 раза в сутки; ОР – относительный риск Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:2362–72 Частота (% в год)D110 vs warfarinD150 vs warfarin D110D150Warfarin RR (95% CI) P value* RR (95% CI) P value*

Выбор кардиологов США для своих новых пациентов ОАК на Сентябрь 2014 Source: IMS NPA Weekly; data through 9/13/13 Варфарин Апиксабан Дабигатран